診療規(guī)范指南苯丙酮尿癥PKU診療規(guī)范新生兒疾病篩查科三甲資料

類別新生兒疾病篩查科—診療規(guī)范編號XSESC-3-02名稱苯丙酮尿癥（PKU）診療規(guī)范生效日期今年-06-02制定單位新生兒疾病篩查科修訂日期今年-06-02版本第3版1、定義：苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU）是由于苯丙氨酸羥化酶（phenyalaninehydroxylase,PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥的主要類型。2、病因：PAH基因變異導致PAH活性降低或缺乏是PKU的主要病因。苯丙氨酸是人體必需氨基酸，其代謝所需的苯丙氨酸羥化酶（PAH）活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代謝產(chǎn)物合成減少，血液中Phe含量增加，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。同時次要代謝途徑增強，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH缺乏癥發(fā)病率約為1/10000。根據(jù)血Phe濃度將PAH缺乏癥分為：輕度HPA(120~360μmol/L)、中度PKU(360~1200μmol/L)、經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。3、臨床表現(xiàn)：（1）PKU患兒在新生兒期多無臨床癥狀，出生3～4個月后逐漸出現(xiàn)典型癥狀，1歲時癥狀明顯。（2）出生數(shù)月后因黑色素合成不足，其毛發(fā)和虹膜色澤逐漸變淺，為黃色或棕黃色，皮膚白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。（3）隨著年齡增長，逐漸表現(xiàn)出智能發(fā)育遲緩，以認知發(fā)育障礙為主、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現(xiàn)行為、性格等異常，如多動、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。嬰兒期還常出現(xiàn)嘔吐、濕疹等。4、輔助檢查：（1）血苯丙氨酸測定：1）熒光定量法：檢測干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L（2mg/dl），血Phe濃度>120μmol/L提示高苯丙氨酸血癥。2）串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測干血濾紙片中Phe及酪氨酸（tyrosine，Tyr）濃度,并可自動計算Phe與Tyr比值（Phe/Tyr）。血Phe濃度>120μmol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。（2）尿蝶呤譜分析：是目前國內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測定新蝶呤(neopterin，N)、生物蝶呤(biopterin，B)濃度，并計算生物蝶呤比例B％[B/(B+N)×100％]。各種酶缺乏患兒呈現(xiàn)不同的尿蝶呤譜，（3）紅細胞DHPR活性測定：是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計測定干濾紙血片中紅細胞DHPR活性。（4）BH4負荷試驗：為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標本后進行。試驗前及試驗過程中正常飲食。（5）基因診斷：是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進行PAH基因突變檢測。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。（6）頭顱MRI檢查：頭顱影像學檢查有助于評價患兒腦損傷的程度。MRI對腦白質(zhì)病變程度評估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。（7）腦電圖檢查：未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對合并癲癇患者應進行腦電圖檢查。5、確診標準：（1）臨床表現(xiàn)：頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運動發(fā)育落后。新生兒篩查診斷的患兒可無臨床表現(xiàn)。（2）血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0。（3）尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常。（4）BH4負荷試驗，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負荷試驗血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負荷試驗血Phe可減低30%以上，為BH4反應型的PAH缺乏癥。（5）檢測到PAH基因變異。若PAH基因只檢測到一個，但符合上面1，2，3，4項者可診斷。6、鑒別診斷：（1）早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導致暫時性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營養(yǎng)或輸血等也可導致的血Phe濃度增高，進行鑒別診斷。（2）排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。（3）所有診斷HPA者，應及時檢測尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測定，或聯(lián)合BH4負荷試驗來進行鑒別診斷。還應進行基因檢測，包括苯丙氨酸羥化酶及四氫生物蝶呤代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因。以便最終確診是PKU患者還是BH4缺乏癥患者。7、治療：(1)、治療指征：正常蛋白質(zhì)攝入情況下，對于12歲及以下患者，血Phe濃度≥360μmoL/L，以及12歲以上血Phe濃度≥600μmol/L的患者均需給予低Phe飲食治療。輕的PKU患者均應在完成鑒別診斷試驗后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療；輕度HPA可暫不治療，但需定期檢測血Phe濃度，如血Phe濃度持續(xù)2次≥360μmoL/L，應給予治療。(2)、飲食治療：1）低苯丙氨酸飲食治療仍是目前PKU的主要治療方法。PKU患者PAH酶活性不同，導致對Phe耐受量的個體差異，需個體化治療。根據(jù)相應年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。Phe、Tyr和蛋白質(zhì)的推薦攝入量見表2）PKU各年齡階段的營養(yǎng)管理重點和注意事項：0~12個月經(jīng)典型PKU患兒在盡快治療，先全部確診后需給予無Phe特殊醫(yī)學用途配方粉以快速降低血Phe濃度，可暫停母乳或普通配方奶粉。治療3~5天后隨著血Phe濃度降至接近正常后重新添加母乳或普通配方奶粉。例如人工喂養(yǎng)的經(jīng)典型PKU嬰兒可按6:1~4:1比例配制特殊醫(yī)學用途配方粉與普通奶粉，在調(diào)整奶粉喂養(yǎng)比例的過程中，需要定期監(jiān)測血Phe的濃度。建議滿6月齡開始添加低Phe輔食，如強化鐵的低蛋白嬰兒米粉及低Phe的蔬菜和水果。添加輔食的同時，繼續(xù)保證特殊醫(yī)學用途配方粉的攝入量。輔食過渡與調(diào)味品的喂養(yǎng)等原則與正常嬰兒相同。1~4歲的兒童對各種營養(yǎng)素需要量仍較高，食物種類和膳食結(jié)構(gòu)接近成人，低蛋白米面等主食量增加，搭配低Phe的水果、蔬菜類，和極少量含優(yōu)質(zhì)天然蛋白質(zhì)類食物。經(jīng)典型PKU的膳食中50%~85%蛋白質(zhì)來源于無Phe特殊醫(yī)學用途食品，15%~50%來自天然食物。注意更換適宜年齡段類型的特殊醫(yī)學用途配方食品4~18歲推薦每日蛋白質(zhì)的攝入量是同年齡段推薦攝入量的120%~140%。由于天然蛋白食物的限制，可能出現(xiàn)維生素B12、B6和微量元素缺乏以及骨密度降低，注意監(jiān)測并及時補充相應的營養(yǎng)素。學齡兒童應積極學習營養(yǎng)知識和自我飲食管理，逐漸認識高、中、低Phe含量的食物，同時避免高熱量含糖飲料和過多脂肪的攝入。成人PKU患者飲食結(jié)構(gòu)參考正常成人，應終生堅持低Phe飲食治療。PKU女性的妊娠期飲食治療建議PKU的女性在妊娠前半年至整個妊娠期嚴格執(zhí)行低Phe飲食，目前研究認為血Phe濃度應保持在120~360μmol/L。孕期血Phe值控制不佳可導致胎兒腦發(fā)育不良，并增加先天畸形的危險。建議孕期PKU女性每日補充孕期復合維生素和DHA200~300mg，產(chǎn)后繼續(xù)低Phe飲食，并鼓勵母乳喂養(yǎng)。3）BH4治療：對BH4反應型PKU患兒，尤其是飲食治療依從性差者，口服BH45～20mg/(kg·d)，分2次，或聯(lián)合低Phe飲食，可提高患兒對Phe的耐受量，適當增加天然蛋白質(zhì)攝入，改善生活質(zhì)量及營養(yǎng)狀況。(3)、心理指導：由于精神癥狀發(fā)生率升高，尤其是焦慮、抑郁，注意力缺陷，多動癥狀等，因此對于新診斷的PKU患兒家長需進行PKU基礎知識的宣教(包括遺傳方式、診治及隨訪原則等)，提高治療依從性，達到良好的療效。入學后需要告知學校老師，配合飲食及教育指導，做好患兒的心理輔導工作。8、HPA隨訪及監(jiān)測：（1）.血Phe濃度：建議在喂奶2～3h(嬰兒期)或空腹(嬰兒期后)后采血測定Phe濃度。PKU患兒特殊奶粉治療開始后每3天測定血Phe濃度，根據(jù)血Phe濃度水平及時調(diào)整飲食，添加天然食物；代謝控制穩(wěn)定后，Phe測定時間可適當調(diào)整：<1歲每周1次，1～12歲每2周～每月1次，12歲以上每1～3個月測定1次。如有感染等應急情況下血Phe濃度升高，或血Phe波動，或每次添加、更換食譜后3d，需密切監(jiān)測血Phe濃度。各年齡段血Phe濃度控制的理想范圍：1歲以下120～240μmol/L，1～12歲120～360μmol/L，12歲以上患兒控制在120～600μmol/L為宜。（2）其他生化檢查：監(jiān)測前白蛋白、白蛋白、全血細胞計數(shù)、鐵蛋白和25羥維生素D3。若臨床評估發(fā)現(xiàn)特殊醫(yī)學用途配方食品或膳食攝入量不足，或者出現(xiàn)臨床指征時，在常規(guī)體檢的基礎上，增加監(jiān)測Tyr、維生素B12、B6、葉酸、維生素A、微量元素（鋅、銅）等。由于患者飲食中天然含鈣的乳制品攝入量低，所以建議定期監(jiān)測骨密度。（3）預防Phe缺乏癥：Phe是一種必需氨基酸，治療過度或未定期檢測血Phe濃度，易導致Phe缺乏癥，表現(xiàn)嚴重皮膚損害、嗜睡、厭食、營養(yǎng)不良、腹瀉、貧血、低蛋白血癥等，甚至死亡。因此，需嚴格監(jiān)測血Phe濃度，Phe濃度過低時應及時添加天然食物。（4）營養(yǎng)、體格發(fā)育、智能發(fā)育評估：治療后每3~6個月測量身高、體重及營養(yǎng)評價等，預防發(fā)育遲緩及營養(yǎng)不良。1歲、2歲、3歲、6歲時進行智能發(fā)育評估，學齡兒童參照學習成績等。9、遺傳咨詢：苯丙酮尿癥是常染色體隱性遺傳方式?；颊叩母改笖y帶一個致病變異，無臨床癥狀。每個患者的同胞有25%的機率患病，50%機率是無癥狀的攜帶者，25%機率為正常個體?；颊吲c正常人婚配其后代是攜帶一個致病性變異的攜帶者。在先證者及其