爭議與共識課件

晚期NSCLC的內(nèi)科治療新動向

汪安蘭湖南省腫瘤醫(yī)院晚期NSCLC的內(nèi)科治療新動向汪安蘭流行病學NSCLC的一線治療NSCLC的二線治療NSCLC的維持治療

流行病學肺癌的流行病學每年全世界新診斷病例高達1，200，000例到2025年，亞洲NSCLC將占80%在世界范圍內(nèi)，肺癌是男性和女性首位的癌癥死因近30年我國肺癌發(fā)病率呈上升趨勢，大城市中男性肺癌死亡率占所有惡性腫瘤的38%，女性占16%均居首位。80%以上肺癌為NSCLC可手術(shù)切除的約15%肺癌的流行病學爭議與共識課件爭議與共識課件爭議與共識課件爭議與共識課件晚期ＮＳＣＬＣ一線治療晚期ＮＳＣＬＣ一線治療*并非特指NSCLC的適應癥一線二線三線未批準1970198019902000中位OS(月)12+~8-10~6~2-4最佳支持治療鉑類單藥雙藥貝伐珠單抗＋化療卡鉑*

1989厄洛替尼培美曲塞

2004多西他賽

1999紫杉醇

吉西他濱

1998長春瑞濱1994多西他賽2002貝伐珠單抗

2006吉非替尼

2003晚期NSCLC治療的發(fā)展史：FDA批準日期順鉑*

1978nab-p2010*并非特指NSCLC的適應癥一線19701980199020晚期NSCLC治療的新模式局部晚期/復發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLCEGFR突變陽性非鱗癌適合使用貝伐珠單抗厄洛替尼或吉非替尼EGFR突變陰性或未知含鉑雙藥±西妥昔單抗?厄洛替尼不適合使用貝伐珠單抗鱗癌培美曲塞貝伐珠單抗雙藥化療結(jié)束含鉑雙藥±貝伐珠單抗含鉑雙藥±西妥昔單抗?厄洛替尼培美曲塞西妥昔單抗？厄洛替尼西妥昔單抗？進展Gandara:clinicalLungCA2009一線維持二線Avastin成為一線治療新標準晚期NSCLC治療的新模式局部晚期/復發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLCEnab-P/C與P/C比較Ⅲ期試驗設(shè)計初次化療PS0-1Ⅲb/Ⅳ期NSCLCN=1,0501：1白蛋白結(jié)合型紫杉醇：

100mg/m2

，第1、8、15天卡鉑：AUC6，第1天無預處理N=525溶劑型紫杉醇：

200mg/m2

，第1天卡鉑：AUC6，第1天地塞米松+抗組胺藥預處理N=525分層因素：分期(Ⅲb或Ⅳ期)年齡(＜70或＞70)性別組織學(鱗狀細胞\非鱗狀細胞)區(qū)域每三周重復nab-P/C與P/C比較Ⅲ期試驗設(shè)計初次化療1：1白蛋白結(jié)研究終點主要終點：獨立放射學評價基于RECIST標準的客觀緩解率完全緩解+部分緩解(CR,PR)次要終點：無進展生存和總生存疾病控制率：CR+PR+疾病穩(wěn)定(SD)≥16周安全性(NCICTCAEV3)研究終點主要終點：患者入選條件主要入選標準：組織學/細胞學證實的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC成年患者ECOG功能狀態(tài)評分0或1應用RECIST評價方法，具有可測量的病灶血液、肝臟、腎臟功能適當先前未接受針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療(允許距該研究大于1年的輔助治療)主要排除標準：活動的腦轉(zhuǎn)移病變(允許收入轉(zhuǎn)移灶經(jīng)治療控制的患者)基線外周神經(jīng)性病變≥2級患者入選條件主要入選標準：患者入組情況計劃入組：2007年12月14日-2009年8月1日實際入組：2007年12月14日-2009年7月14日計劃隨訪：18個月入選患者：1052例有效性評估：1052例毒性評估：1038例加拿大4%(6個中心)美國12%(25個中心)俄羅斯45%(29個中心)烏克蘭24%(16個中心)日本14%(21個中心)澳大利亞1%(5個中心)患者入組情況計劃入組：2007年12月14日-2009年8月基線特征(1)Nab-P/C(n=521)P/C(n=531)所有患者(n=1052)年齡，中位(范圍)年齡60(28,81)60(24,84)60(24,84)＜70歲,n(%)448(86)449(85)897(85)≥70歲,n(%)73(14)82(15)155(15)女性,n(%)129(25)134(25)263(25)ECOG,n(%)

0133(26)113(21)246(23)

1385(74)416(78)801(76)組織學主要診斷,n(%)*腺癌254(49)264(50)518(49)鱗狀細胞癌228(44)221(42)449(43)大細胞癌9(2)13(2)22(2)其他29(6)33(6)62(6)當前診斷分期,n(%)*

Ⅲ期99(19)107(20)206(20)

Ⅳ期421(81)424(80)845(80)*此項1例患者數(shù)據(jù)丟失基線特征(1)Nab-P/CP/C所有患者年齡，中位(范圍)基線特征(2)Nab-P/C(n=521)P/C(n=531)所有患者(n=1052)先前接受過化療,n(%)12(2)8(2)20(2)吸煙狀況,n(%)5135211034從不吸煙138(27)144(28)282(27)已戒煙165(32)146(28)311(30)一直吸煙210(41)231(44)441(43)基線特征(2)Nab-P/CP/C所有患者先前接受過化療,n主要終點ORRRR=1.31(1.082-1.593)P=0.00533%25%緩解比例獨立放射學評價Nab-P/C(n=521)P/C(n=531)37%30%研究者評估RR=1.26(1.060-1.496)P=0.008主要終點ORRRR=1.3133%25%緩解比例獨立放射主要終點ORR--組織學分層41%24%緩解比例Nab-P/CP/C26%37%37%29%25%30%獨立放射學評價研究者評估獨立放射學評價研究者評估n=228n=221n=292n=310P＜0.001P=0.060P=0.808P=0.069鱗癌非鱗癌主要終點ORR--組織學分層41%24%緩解比例Nab-P/結(jié)論在此Ⅲ期隨機臨床試驗中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的客觀緩解率顯著高于溶劑型紫杉醇(33%vs.25%,P<0.001)白蛋白結(jié)合型紫杉醇和溶劑型紫杉醇在鱗狀細胞癌亞組患者中的緩解率分別為41%和24%(P<0.001)白蛋白結(jié)合型紫杉醇耐受性好；與溶劑型紫杉醇相比，較少發(fā)生感覺神經(jīng)病變、肌痛和中性粒細胞減少與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療貧血和血小板減少發(fā)生較多2010年底將進行無進展生存分析結(jié)論在此Ⅲ期隨機臨床試驗中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的客觀緩解率顯晚期ＮＳＣＬＣ的二線治療晚期ＮＳＣＬＣ的二線治療二線治療療效考量生存期延長治療毒性反應輕生活質(zhì)量改善1YSOSDCR癥狀改善TTP延長Treatment評價二線治療標準：生存期長，毒性低，生活質(zhì)量好二線治療療效考量生存期延長治療毒性反應輕生活質(zhì)量改善1YSO爭議與共識課件二線選擇與安慰劑對照與化療對照多西他賽TAX.

317TAX.320JMEI培美曲塞JMEI吉非替尼ISELINTERESTV15-32ISTANA厄羅替尼BR.21Hellenic

已經(jīng)公布研究結(jié)果的全球二線III期臨床研究二線選擇與安慰劑對照與化療對照多西他賽TAX.317TAXTAX317研究：療效JClinOncol2000多西他賽75mg/m2因此成為NSCLC二線治療的標準TAX317研究：療效JClinOncol2000多TAX317研究：血液毒性JClinOncol2000TAX317研究：血液毒性JClinOncol200培美曲噻用于NSCLC二線化療：

療效（JMEI）JClinOncol2004培美曲噻用于NSCLC二線化療：

療效（JMEI）JCl培美曲噻用于NSCLC二線化療：

血液毒性（JMEI）JClinOncol2004培美曲噻用于NSCLC二線化療：

血液毒性（JMEI）J晚期NSCLC二線化療的小結(jié)FIGURES&FACTS5.7-8.3總生存期(月)2.1-2.9疾病進展時間(月)42.7%-55.2%疾病穩(wěn)定率???長期的生存4.2%(P);4.3%(D)3/4度貧血晚期NSCLC二線化療的小結(jié)FIGURES&FACTS5

厄羅替尼

BR21（與安慰劑對照）Shepherdetal,2005厄羅替尼6.7M,安慰劑4.7M厄羅替尼BR21（與安慰劑對照）Shepherde

厄羅替尼

BR21Shepherdetal,2005厄羅替尼BR21Shepherdetal,200PemetrexedVs.ErlotinibL.Vamvakasetal,2010PemetrexedVs.ErlotinibL.VaPemetrexedVs.ErlotinibL.Vamvakasetal,2010PemetrexedVs.ErlotinibL.VaISEL研究設(shè)計入組組織學/細胞學確診非小細胞肺癌既往接受過1-2個化療方案局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌大多數(shù)患者不能耐受化療或最后一次化療后<90天腫瘤復發(fā)或進展隨機分組2:1吉非替尼250mg/天＋最佳支持治療安慰劑+最佳支持治療主要終點總體生存腺癌組生存次要終點至治療失敗時間客觀緩解率生活質(zhì)量藥物安全性ISEL:隨機、雙盲、平行、III期、多中心臨床研究（28個國家，210個中心）ISEL:入組數(shù)=1692，亞洲入組數(shù)=342，ISEL亞組分析預先設(shè)定MST:5.6vs.5.1月,p=0.11；腺癌患者的MST:6.3vs.5.4月,p=0.07Thatcheretal2005ISEL研究設(shè)計入組隨吉非替尼250mg/天安慰劑主要終ISEL預先設(shè)定亞裔亞組超過300例且基線均衡易瑞沙(n=235)安慰劑(n=107)男性(%)59.659.8不吸煙(%)41.341.1ECOGPS(%)0-1/2/≥372.3/21.7/6.072.0/20.6/7.5腺癌*/鱗癌(%)64.3/23.463.5/23.4對既往化療最好的療效(%)CR/PR/SD/PD21.3/34.5/34.920.6/31.8/39.3ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.*包括了BACISEL預先設(shè)定亞裔亞組超過300例且基線均衡易瑞沙(n=2易瑞沙顯著延長亞裔患者生存期ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.5.59.5生存概率

(%)0.01.00.80.60.40.20246810121416生存時間(月)N=342HR=0.6695%CI:0.48-0.91p=0.01023%41%易瑞沙安慰劑研究結(jié)論：易瑞沙能顯著改善亞裔既往接受過治療的難治性晚期NSCLC的總生存期易瑞沙顯著延長亞裔患者生存期ChangA,etal.二線EGFR-TKI對照化療的亞裔證據(jù)二線EGFR-TKI對照化療的亞裔證據(jù)易瑞沙對照多西他賽治療復治的

晚期NSCLC患者：來自四項臨床研究的

薈萃分析ComparisonofGefitinibandDocetaxelinpatientswithpretreatedadvancedNSCLC:Meta-AnalysisfromfourclinicaltrialsShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.TAX317及BR21的主要研究者易瑞沙對照多西他賽治療復治的

晚期NSCLC患者：來自四項臨薈萃分析的主要結(jié)果：

易瑞沙與多西他賽總生存期相似生存概率自隨機時間(月)N=2224HR(95%CI)=1.03（0.93-1.13）易瑞沙多西他賽自隨機時間(月)生存概率0.040363228242016128400.20.40.60.81.0

N=963HR(95%CI)=1.04(0.88-1.22)p=0.6506易瑞沙多西他賽亞裔亞組全組人群P=0.5773薈萃分析的主要結(jié)果：

易瑞沙與多西他賽總生存期相似生存概率自易瑞沙無進展生存期顯著優(yōu)于多西他賽

(亞裔患者)無進展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839HR(95%CI)0.81(0.69-0.94);

p=0.0059自隨機時間(月)吉非替尼多西他賽無進展生存期主要采用經(jīng)過調(diào)整的分析；HR<1提示吉非替尼的進展風險更低ShepherdFA,etal.2009wclc.易瑞沙無進展生存期顯著優(yōu)于多西他賽

(亞裔患者)無進展概易瑞沙治療緩解的概率顯著優(yōu)于多西他賽

(亞裔患者)OR(吉非替尼vs.多西他賽)與95%CI13患者例數(shù)研究INTERESTV-15-32ISTANA薈萃分析292EFR387EFR161ITT839OR(95%CI)2.67(1.29-5.53)2.14(1.21-3.78)4.74(1.81-12.41)0123456789101112吉非替尼更有利多西他賽更有利2.64(1.77-3.93)

p<0.0001ShepherdFA,etal.2009wclc.易瑞沙治療緩解的概率顯著優(yōu)于多西他賽

(亞裔患者)OR亞裔患者亞組分析：男/女患者女性風險比/比值比95%CIP值OS(n=384)1.0840.821-1.4300.5709PFS(n=334)0.5940.462-0.765<0.0001ORR(n=334)4.5912.512-8.388<0.0001內(nèi)部資料吉非替尼比多西他賽男性風險比/比值比95%CIP值OS(n=579)1.0430.854-1.2750.6780PFS(n=505)0.9910.813-1.2080.9295ORR(n=505)1.5740.904-2.7430.1092亞裔患者亞組分析：男/女患者女性風險比/比值比95%CIP亞裔患者亞組分析：吸煙與非吸煙患者非吸煙風險比/比值比95%CIP值OS(n=382)0.9410.710-1.2480.6733PFS(n=337)0.6230.485-0.8020.0002ORR(n=337)3.6272.054-6.405<0.0001內(nèi)部資料吉非替尼比多西他賽吸煙風險比/比值比95%CIP值OS(n=581)1.0680.876-1.3030.5166PFS(n=502)0.9660.792-1.1780.7302ORR(n=502)1.8681.050-3.3240.0334亞裔患者亞組分析：吸煙與非吸煙患者非吸煙風險比/比值比95%亞裔患者亞組分析：不同病理類型腺癌風險比/比值比95%CIP值OS(n=712)1.1040.908-1.3430.3211PFS(n=617)0.7840.653-0.9410.0088ORR(n=617)2.3961.557-3.688<0.0001內(nèi)部資料吉非替尼比多西他賽非腺癌風險比/比值比95%CIP值OS(n=251)0.9550.716-1.2730.7532PFS(n=222)0.9070.670-1.2280.5286ORR(n=222)4.5401.401-14.7120.0117亞裔患者亞組分析：不同病理類型腺癌風險比/比值比95%CI生活質(zhì)量評估FACT-L改善

(%)生活質(zhì)量：FACT-L總評分改善P=0.63P=0.023P=0.93P<0.0001CuferT,etal.Anti-CancerDrugs2006;17:401-409.MaruyamaR,etal.JClinOncol2008;26:4244-4252.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.LeeDH,etal.presentedatASCO2008.生活質(zhì)量評估FACT-L改善(%)生活質(zhì)量：FACT-L總血液系統(tǒng)不良反應3/4度血液系統(tǒng)不良反應：中性粒細胞減少發(fā)生率

(%)CuferT,etal.Anti-CancerDrugs2006;17:401-409.MaruyamaR,etal.JClinOncol2008;26:4244-4252.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.ISTANA研究中未提及血液系統(tǒng)不良反應3/4度血液系統(tǒng)不良反應：中性粒細胞減少發(fā)生薈萃分析亞裔亞組分析結(jié)果顯示兩者總生存期相似無進展生存期：HR=0.81，易瑞沙比多西他賽降低19%的進展風險，P=0.0059客觀緩解率：易瑞沙緩解的概率顯著高于多西他賽達2.64倍，

P<0.0001易瑞沙安全性更好，生活質(zhì)量更高薈萃分析亞裔亞組分析結(jié)果顯示兩者總生存期相似TKI與標準化療直接對照研究證據(jù)治療階段循證等級易瑞沙厄洛替尼與化療頭對頭對照的III期臨床研究二線II級INTERESTHellenicII級V-15-32II級ISTANA一線II級IPASS尚無II級NEJGSG002II級WJTOG3405維持II級EORTC08021與化療頭對頭對照的薈萃分析二線I級2009ASCO尚無I級2009WCLCTKI與標準化療直接對照研究證據(jù)治療階段循證等級易瑞沙厄洛替易瑞沙與厄洛替尼頭對頭研究

無進展生存結(jié)果無進展概率(月)0.0-6.43.1月厄洛替尼1.5-8.34.9月易瑞沙(95%CI)中位PFSP=0.083中位隨訪持續(xù)時間：11.5月(范圍：6.7-20.8月)UhmJE,etal.2009WCLC.易瑞沙與厄洛替尼頭對頭研究

無進展生存結(jié)果無進展概率(月)易瑞沙與厄洛替尼頭對頭研究

皮疹與發(fā)生率的比較所有皮疹發(fā)生率(%)(1-2-3度)P=0.003UhmJE,etal.2009WCLC.乏力，所有級別(1-2度)P=0.027易瑞沙與厄洛替尼頭對頭研究

皮疹與發(fā)生率的比較所有皮疹發(fā)生率月治療費用：易瑞沙Vs.厄羅替尼月治療費用(元)20%按照國家批準的法定說明書的推薦劑量下根據(jù)國家規(guī)定的2008年全國參考零售價而比較月治療費用：易瑞沙Vs.厄羅替尼月治療費用(元)20%按總結(jié)多西他賽是最早確立的標準二線化療,培美曲塞可達到與多西他賽相同的生存療效;但化療藥物的不良反應仍然成為影響患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素易瑞沙用于未經(jīng)選擇的二線治療患者的療效與多西他塞相似;在亞裔患者當中，易瑞沙的無進展生存及客觀緩解率顯著優(yōu)于標準二線化療;并具有安全性、方便性和生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢易瑞沙與厄洛替尼療效相似，但不良反應發(fā)生率顯著低于厄洛替尼，尤其皮疹與乏力，并具有療效價格比優(yōu)勢總結(jié)多西他賽是最早確立的標準二線化療,培美曲塞可達到與多西他維持治療維持治療維持治療研究背景一:

以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療療效瓶頸ResponseRate*MST:7.4-10.3Months1YS:26%-43%DatafromprospectiverandomizedphaseIIItrialswith~4000patientsparticipated維持治療研究背景一:

以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療療效瓶頸Re維持治療研究背景二:

以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療+TKITrialChemoRegimenRR

(%)TTP

(months)OS(months)INTACT1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50047.251.250.365.85.510.99.99.9INTACT2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.43055.34.69.99.88.7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.321.54.95.110.610.8GandaraDRetal,ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.維持治療研究背景二:

以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療+TKI維持治療研究背景三:

厄羅替尼維持治療顯示獲益Gatzemeier,Uetal.JClinOncol2007;25:1545–1552.0 10 20 30 40 50 60(周)1.00.80.60.40.20生存概率(%)化療階段Log-rankp=0.0453厄羅替尼+化療安慰劑+化療維持治療研究背景三:

厄羅替尼維持治療顯示獲益Gatzeme維持治療的目的一線化療未PD的患者繼續(xù)維持治療的目的：延緩疾病進展延緩癥狀惡化延緩死亡時間增加后續(xù)治療機會？診斷PD二線治療直到PD死亡一線治療

含鉑兩藥化療(4–6周期)CR/PR/SD維持治療維持治療的目的一線化療未PD的患者繼續(xù)維持治療的目的：診斷P化療序貫靶向治療化療序貫靶向治療爭議與共識課件爭議與共識課件爭議與共識課件爭議與共識課件爭議與共識課件在晚期NSCLC的治療中，化療序貫靶向治療能提高腺癌患者的臨床受益包括PFS和OS在晚期NSCLC的治療中，化療序貫靶向治療SATURN研究設(shè)計TITANoroffstudy(n=889)既往未化療的IIIB/IVNSCLCn=1,949CR,PR,SD1:14周期一線含鉑兩藥標準化療*PD安慰劑PDOffstudy厄羅替尼150mg/dPDOffstudy腫瘤樣本(強制性)根據(jù)EGFR免疫組化蛋白表達分層F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)*含鉑方案可以為以下任何之一：紫杉醇，吉西他賓，多西他賽+順鉑或卡鉑；長春瑞賓+順鉑主要終點:PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC+SATURN研究設(shè)計TITANor(n=889)既往未化療SATURN研究的意義和近況探討EGFR生物標記物與EGFR-TKI維持治療療效相關(guān)性的前瞻、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究近況：完成入組并在2009年ASCO上作了口頭報道29個