藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)1.1術(shù)語(yǔ)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)(longtermstabilitytesting)在控制的環(huán)境條件下(接近實(shí)際條件)留樣，并定期進(jìn)行檢驗(yàn)。其目的為了確認(rèn)適當(dāng)?shù)馁A存條件及制定產(chǎn)品有效期或復(fù)驗(yàn)期提供依據(jù)。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(Acceleratedstabilitytesting)通過(guò)使用超常的貯存條件來(lái)加速產(chǎn)品化學(xué)降解或物理變化。評(píng)估在運(yùn)輸期間短期的貯存條件與標(biāo)簽上規(guī)定的條件不符時(shí)，可能會(huì)造成對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；是對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的補(bǔ)充。1.1.3影響因素試驗(yàn)1.1.4是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。1.2穩(wěn)定性年度計(jì)劃1.2.1QC經(jīng)理根據(jù)生產(chǎn)品和QA的要求，種制訂年度穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，包括：品名、規(guī)格、批次、批號(hào)、試驗(yàn)方式、穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目及方法、責(zé)任人等。1.2.2穩(wěn)定性計(jì)劃經(jīng)QC經(jīng)理審核，交質(zhì)量部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)方可生效。1.3原料藥影響因素試驗(yàn)1.3.1原料藥進(jìn)行該試驗(yàn)。用一批代表性的原料藥進(jìn)行，將樣品除去包裝后，平放在稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿中攤成K5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成＜10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。1.3.2高溫試驗(yàn)溫度分別選擇40。仁60^兩個(gè)溫度水平。將樣品在60°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若樣品無(wú)明顯變化，則不進(jìn)行40C條件下的試驗(yàn)；若樣品有明顯變化（如含量下降5%，鑒別不明顯，夕卜觀色澤變化大等），則須在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。1.3.3高濕試驗(yàn)選擇相對(duì)濕度為75%±5%、90%±5%兩個(gè)濕度水平（T=25C）。將樣品置于相對(duì)濕度90%±5%條件下（裝KNO3飽和溶液的干燥器中，用封口膠密封）放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱(chēng)量試驗(yàn)前后樣品的重量，若樣品無(wú)明顯變化，則不進(jìn)行75%±5%條件下的試驗(yàn)；若樣品有明顯變化（如含量下降5%，鑒別不明顯，夕卜觀色澤變化大、吸濕增重5%以上等），則須在相對(duì)濕度75%±5%條件下（裝有NaCl飽和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法進(jìn)行試驗(yàn)。1.3.4強(qiáng)光照射試驗(yàn)將樣品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意樣品的外觀變化。1.3.5取樣數(shù)量以上試驗(yàn)取樣量為全檢用量的10倍。1.4原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)1.4.1樣品批數(shù)規(guī)定長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)1） 正常生產(chǎn)的產(chǎn)品每年至少留1批；2） 新產(chǎn)品或注冊(cè)產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)；3） 生產(chǎn)工藝有重大改變、返工等明顯影響質(zhì)量的情況，至少留1批進(jìn)行試驗(yàn)。4） 工藝驗(yàn)證至少留3個(gè)連續(xù)批號(hào)。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)新產(chǎn)品或注冊(cè)產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)。1.4.2穩(wěn)定性留樣數(shù)量除有特殊規(guī)定，穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣量為檢驗(yàn)次數(shù)x2倍全檢用量，每次至少保證有2倍的化驗(yàn)量。如按照常規(guī)試驗(yàn)頻次，進(jìn)行36個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)需要14倍的全檢用量，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)需要8倍的全檢用量。0月數(shù)據(jù)采用產(chǎn)品初次檢驗(yàn)或放行檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)。1.4.3貯存條件原料藥的應(yīng)當(dāng)在貯存條件下進(jìn)行，評(píng)價(jià)其熱穩(wěn)定性和對(duì)濕度的敏感性。貯存條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)度應(yīng)足以包括貯存、運(yùn)輸和以后的使用。貯存條件根據(jù)原料藥穩(wěn)定性、日常貯存條件選擇。—般條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長(zhǎng)期試驗(yàn)25°C±2°C/60%±5%RH12個(gè)月中間試驗(yàn)30C±2C/65%±5%RH6個(gè)月加速試驗(yàn)40OC±2OC/75%±5%RH6個(gè)月？對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4?8C）保存，此種藥物的長(zhǎng)期、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的貯存條件：試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長(zhǎng)期試驗(yàn)5°C±3°C12個(gè)月加速試驗(yàn)25°C±2°C/60%±5%RH6個(gè)月擬定在冰柜保存的原料藥試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長(zhǎng)期試驗(yàn)-20C±5C12個(gè)月？樣品模擬市場(chǎng)包裝，分別放入長(zhǎng)期和加速條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中?；蜻m宜的冰箱或冰柜中。？試驗(yàn)所持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短和方攵置條件應(yīng)充分考慮今后的貯存、運(yùn)輸和隨后使用的整個(gè)過(guò)程。？穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫度和相對(duì)濕度均采用自動(dòng)記錄的方式，至少每10分鐘記錄一次。冰箱或冰柜的溫度每天至少記錄2次。每天有專(zhuān)人巡回檢查試驗(yàn)箱是否正常，檢查溫度與相對(duì)濕度是否在規(guī)定的范圍之內(nèi)，并填寫(xiě)設(shè)備使用記錄。1.4.4穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？制定的基本原則：穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)符合產(chǎn)品的放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)選擇藥典標(biāo)準(zhǔn)或注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。分析方法在穩(wěn)定性試驗(yàn)的過(guò)程中，為保持檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性及數(shù)據(jù)的可比性，分析方法中途不得改變。要采用藥典的或已驗(yàn)證的，具有穩(wěn)定性指示性的分析方法進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。藥典或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)，應(yīng)安排新的批號(hào)，按照現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。檢驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則路交叉時(shí)，應(yīng)采用金屬隔板進(jìn)行隔開(kāi)處理；同一線(xiàn)槽內(nèi)強(qiáng)電回路須同時(shí)切斷習(xí)題電源，線(xiàn)纜敷設(shè)技術(shù)問(wèn)題，作為調(diào)試人員，需要在事前掌握?qǐng)D紙資料、設(shè)備制造廠(chǎng)家出具高中資料試卷試驗(yàn)報(bào)告中資料試卷電氣系統(tǒng)接線(xiàn)等情況，然后根據(jù)規(guī)范與規(guī)程規(guī)定，制定設(shè)備調(diào)試高中資料試卷方案。試卷調(diào)試技術(shù)是指發(fā)電機(jī)一變壓器組在發(fā)生內(nèi)部故障時(shí)，需要進(jìn)行外部電源高中資料試卷切除從而1） 貯存時(shí)易變化，可能影響質(zhì)量、安全和有效性的項(xiàng)目，包括物理、化學(xué)和微生物試驗(yàn)的項(xiàng)目。2） 至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目和品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)選定的項(xiàng)目，如選擇外觀、熔點(diǎn)、溶液外觀、pH、干燥失重或水分、含量、有關(guān)物質(zhì)等；3） 貯存期間不會(huì)發(fā)生變化的項(xiàng)目：如重金屬、殘?jiān)?、硫酸鹽等項(xiàng)目，在首次和末次測(cè)定。4） 鑒別項(xiàng)目和殘留溶劑首次檢查。5） 首次0月數(shù)據(jù)可依據(jù)放行時(shí)該批的全檢數(shù)據(jù)。1.4.5檢驗(yàn)頻次長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)按第一年每3個(gè)月，第二年每6個(gè)月，以后每年1次的檢驗(yàn)頻次，即0，3,6,9，12，18,24,36個(gè)月等，檢驗(yàn)至復(fù)驗(yàn)期或有效期后—年。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)按0,1,2,3,6個(gè)月的頻次進(jìn)行檢驗(yàn)，不穩(wěn)定產(chǎn)品增加檢驗(yàn)的頻次。1.4.6檢驗(yàn)周期檢驗(yàn)周期內(nèi)的時(shí)間規(guī)定，以首次檢驗(yàn)的日期為準(zhǔn)，長(zhǎng)期試驗(yàn)1年內(nèi)最多延后5天檢測(cè)，1年后最多延后10天檢測(cè)；加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)最多延后3天，不得提前檢驗(yàn)。1.5原輔料根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和使用經(jīng)驗(yàn)，制定符合實(shí)際貯存條件、合理的、短期容易接受的復(fù)驗(yàn)期。除非特殊品種需要，不必通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)確定復(fù)驗(yàn)期。1.6粗品、中間體可在實(shí)際貯存的條件下，制定合理的復(fù)驗(yàn)期。在規(guī)定的復(fù)驗(yàn)期內(nèi)，對(duì)外觀、含量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中具有穩(wěn)定性指示性的項(xiàng)目進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.7在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)未知的新產(chǎn)品、不穩(wěn)定品種，除增加按照以上要求進(jìn)行重點(diǎn)考察項(xiàng)目的試驗(yàn)外，定期從批批留樣中抽查1-2批樣品，考察外觀和含量等項(xiàng)目有無(wú)明顯變化。1.8穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)1.8.1穩(wěn)定性合格的標(biāo)準(zhǔn)是：產(chǎn)品在貯存期間符合穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1.8.2在加速條件下的6個(gè)月的試驗(yàn)里出現(xiàn)〃明顯改變”時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗(yàn)。中間儲(chǔ)存條件下的試驗(yàn)應(yīng)包括所有測(cè)試項(xiàng)目。1.8.3“明顯變化”情況如下：超過(guò)起始含量或效價(jià)測(cè)試值的5%;任何降解超過(guò)可接受的范圍；夕卜觀和物理特性不滿(mǎn)足可接受的標(biāo)準(zhǔn)(如顏色等)；pH值超出可接受標(biāo)準(zhǔn)。1.8.4檢測(cè)周期結(jié)束后，對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)等可量化項(xiàng)目，尤其質(zhì)量有較大變化的產(chǎn)品要做趨勢(shì)分析。采用趨勢(shì)分析和統(tǒng)計(jì)的方法，確定產(chǎn)品的有效期或復(fù)驗(yàn)期。有時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解和變異非常小，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需提供正當(dāng)?shù)睦碛伞?.8.5有效期或復(fù)驗(yàn)期的統(tǒng)計(jì)分析按長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值，以標(biāo)示量(%)對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線(xiàn)回歸，得回歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值(y),然后計(jì)算標(biāo)示量(y)95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間，y士z!--+=-2202N)XXi()XX(N1StZ式中：N—數(shù)組tN-2—為概率0.05,自由度N-2的t單側(cè)分布值S=2NQ-Q=Lyy-bxLxy;b為直線(xiàn)斜率；Lyy為y的離差平方和；Lxy為xy離差乘積之和。Lyy小2-[(Iy)2]/NLxy=?y-[(?)Qy)]/NX0—給定自變量；X一自變量x的平均值取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量彳氐限與置信區(qū)間下界線(xiàn)相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間，即為原料藥的有效期或復(fù)驗(yàn)期。如果3批分析結(jié)果差別較小，則取平均值為有效期或復(fù)驗(yàn)期；如果差別比較大，則取最短的為有效期或復(fù)驗(yàn)期。1.9檢驗(yàn)記錄、臺(tái)帳的要求檢驗(yàn)臺(tái)帳包括：檢驗(yàn)項(xiàng)目、指標(biāo)、檢驗(yàn)頻次、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等，數(shù)據(jù)來(lái)源于原始記錄，臺(tái)帳的內(nèi)容真實(shí)無(wú)涂改。無(wú)內(nèi)容的項(xiàng)目填寫(xiě)“N/A”。1.10檢驗(yàn)偏差要求1.10.1化驗(yàn)員按照周期檢驗(yàn)后，檢測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)與前面的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，是否有明顯變化，數(shù)據(jù)有明顯偏離時(shí)應(yīng)查找原因，無(wú)問(wèn)題則將準(zhǔn)確數(shù)據(jù)