GMP附錄無菌藥品

附錄1：無菌藥物第一章范圍第一條無菌藥物是指法定藥物原則中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條本附錄合用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。第二章原則第三條無菌藥物的生產須滿足其質量和預定用途的規(guī)定，應當最大程度減少微生物、多種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是到達上述目的的關鍵原因，無菌藥物的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的措施及規(guī)程進行，產品的無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢查（包括無菌檢查）。第五條無菌藥物生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械持續(xù)傳播物料的，應當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。第六條物料準備、產品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內分區(qū)域（室）進行。第三章潔凈度級別及監(jiān)測第八條潔凈區(qū)的設計必須符合對應的潔凈度規(guī)定，包括到達“靜態(tài)”和“動態(tài)”的原則。第九條無菌藥物生產所需的潔凈區(qū)可分為如下4個級別：A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并通過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。以上各級別空氣懸浮粒子的原則規(guī)定如下表：潔凈度級別懸浮粒子最大容許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級(1)352020352020B級3520292900C級290029000D級29000不作規(guī)定不作規(guī)定注：對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試措施可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，防止≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明到達動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗規(guī)定在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。第十條應當按如下規(guī)定對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的成果及風險評估，確定取樣點的位置并進行平常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）也許損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產品自身產生粒子或液滴，容許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合原則的狀況。（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試成果的影響。（五）平常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不一樣。（六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，持續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少許≥5.0μm的懸浮粒子時，應當進行調查。（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控規(guī)定以及警戒程度和糾偏程度可根據(jù)操作的性質確定，但自凈時間應當?shù)竭_規(guī)定規(guī)定。（九）應當根據(jù)產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度導致不良影響。第十一條應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)測措施有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當防止對潔凈區(qū)導致不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的成果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完畢后進行。在正常的生產操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完畢后增長微生物監(jiān)測。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)原則(1)如下：潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多種沉降碟持續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。第十二條應當制定合適的懸浮粒子和微生物監(jiān)測警戒程度和糾偏程度。操作規(guī)程中應當詳細闡明成果超標時需采用的糾偏措施。潔凈度級別最終滅菌產品生產操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）C級1.產品灌裝（或灌封）；2.高污染風險(2)產品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥物的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準備；3.產品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥物的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風險是指產品輕易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產品輕易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產品的無菌生產操作示例B級背景下的A級1.處在未完全密封(1)狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制；3.直接接觸藥物的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處在未完全密封狀態(tài)下的轉運和寄存；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處在未完全密封(1)狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運；2直接接觸藥物的包裝材料、器具滅菌后處在密閉容器內的轉運和寄存。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制；2.產品的過濾。D級直接接觸藥物的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：（1）軋蓋前產品視為處在未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等原因，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)規(guī)定。第四章隔離操作技術第十四條高污染風險的操作宜在隔離操作器中完畢。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應當可以保證對應區(qū)域空氣的質量到達設定原則。傳播裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應當尤其注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設計及應用，無菌生產的隔離操作器所處的環(huán)境至少應為D級潔凈區(qū)。第十五條隔離操作器只有通過合適確實認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵原因，如隔離系統(tǒng)內部和外部所處環(huán)境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應當進行常規(guī)監(jiān)測，包括常常進行必要的檢漏試驗。第五章吹灌封技術第十七條用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應當?shù)竭_原則，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應當?shù)竭_原則。用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條因吹灌封技術的特殊性，應當尤其注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及成果的重現(xiàn)性、設備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區(qū)域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。第六章人員第十九條潔凈區(qū)內的人數(shù)應當嚴加控制，檢查和監(jiān)督應當盡量在無菌生產的潔凈區(qū)外進行。第二十條凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設備維修工）應當定期培訓，使無菌藥物的操作符合規(guī)定。培訓的內容應當包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產期間需進入潔凈區(qū)時，應當對他們進行尤其詳細的指導和監(jiān)督。第二十一條從事動物組織加工處理的人員或者從事與目前生產無關的微生物培養(yǎng)的工作人員一般不得進入無菌藥物生產區(qū)，不可防止時，應當嚴格執(zhí)行有關的人員凈化操作規(guī)程。第二十二條從事無菌藥物生產的員工應當隨時匯報任何也許導致污染的異常狀況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況也許導致微生物污染風險增大時，應當由指定的人員采用合適的措施。第二十三條應當按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡量減少對潔凈區(qū)的污染或將污染物帶入潔凈區(qū)。第二十四條工作服及其質量應當與生產操作的規(guī)定及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當可以滿足保護產品和人員的規(guī)定。各潔凈區(qū)的著裝規(guī)定規(guī)定如下：D級潔凈區(qū)：應當將頭發(fā)、胡須等有關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采用合適措施，以防止帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級潔凈區(qū)：應當將頭發(fā)、胡須等有關部位遮蓋，應當戴口罩。應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿合適的鞋子或鞋套。工作服應當不脫落纖維或微粒。A/B級潔凈區(qū)：應當用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等有關部位所有遮蓋，頭罩應當塞進衣領內，應當戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應當戴經滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖口應當塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監(jiān)測成果證明這種措施的可行性。操作期間應當常常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。第二十六條潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應當可以保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應當按照有關操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最佳單獨設置。第七章廠房第二十七條潔凈廠房的設計，應當盡量防止管理或監(jiān)控人員不必要的進入。B級潔凈區(qū)的設計應當可以使管理或監(jiān)控人員從外部觀測到內部的操作。第二十八條為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔。第二十九條無菌生產的A/B級潔凈區(qū)內嚴禁設置水池和地漏。在其他潔凈區(qū)內，水池或地漏應當有合適的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應當可以防止微生物的侵入。第三十條應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不一樣階段分開，盡量防止工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其對應潔凈區(qū)的級別相似。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置。一般狀況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。第三十一條氣鎖間兩側的門不得同步打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側的門同步打開。第三十二條在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過合適的送風應當可以保證對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應當尤其保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區(qū)域。當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風和壓差應當合適調整，防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區(qū)域的排風應當作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。第三十三條應當可以證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十四條應設送風機組故障的報警系統(tǒng)。應當在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應當定期記錄或者歸入有關文擋中。第三十五條軋蓋會產生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區(qū)域并設置合適的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區(qū)域的，應當可以證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。第八章設備第三十六條除傳送帶自身能持續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。第三十七條生產設備及輔助裝置的設計和安裝，應當盡量便于在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設備應當盡量在完全裝配后進行滅菌。第三十八條無菌藥物生產的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應當保持持續(xù)運行，維持對應的潔凈度級別。因故停機再次啟動空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試以確認仍能到達規(guī)定的潔凈度級別規(guī)定。第三十九條在潔凈區(qū)內進行設備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應當對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產操作。第四十條關鍵設備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應當通過確認，并進行計劃性維護，經同意方可使用。第四十一條過濾器應當盡量不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量導致不利影響。第四十二條進入無菌生產區(qū)的生產用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應通過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。第九章消毒第四十三條應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般狀況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染狀況。第四十四條應當監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應當寄存在清潔容器內，寄存期不得超過規(guī)定期限。A/B級潔凈區(qū)應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。第四十五條必要時，可采用熏蒸的措施減少潔凈區(qū)內衛(wèi)生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。第十章生產管理第四十六條生產的每個階段（包括滅菌前的各階段）應當采用措施減少污染。第四十七條無菌生產工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。應當根據(jù)產品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的合用性選擇培養(yǎng)基。應當盡量模擬常規(guī)的無菌生產工藝，包括所有對無菌成果有影響的關鍵操作，及生產中也許出現(xiàn)的多種干預和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的初次驗證，每班次應當持續(xù)進行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設備、生產工藝及人員重大變更后，應當反復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗一般應當按照生產工藝每班次六個月進行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目的是零污染，應當遵照如下規(guī)定：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時：1.有1支污染，需調查，可考慮反復試驗；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：1.有1支污染，需調查；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調查。第四十八條應當采用措施保證驗證不能對生產導致不良影響。第四十九條無菌原料藥精制、無菌藥物配制、直接接觸藥物的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量原則。第五十條必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內毒素，保留監(jiān)測成果及所采用糾偏措施的有關記錄。第五十一條當無菌生產正在進行時，應當尤其注意減少潔凈區(qū)內的多種活動。應當減少人員走動，防止劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。第五十二條應當盡量減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量原則中應當包括微生物程度、細菌內毒素或熱原檢查項目。第五十三條潔凈區(qū)內應當防止使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條應當采用多種措施減少最終產品的微粒污染。第五十五條最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當防止被再次污染。第五十六條應當盡量縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制原則。第五十七條應當盡量縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據(jù)產品的特性及貯存條件建立對應的間隔時間控制原則。第五十八條應當根據(jù)所用滅菌措施的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監(jiān)控原則，并定期監(jiān)控。必要時，還應當監(jiān)控熱原或細菌內毒素。第五十九條無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其他物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區(qū)，或以其他方式進入無菌生產區(qū)，但應當防止引入污染。第六十條除另有規(guī)定外，無菌藥物批次劃分的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不一樣的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一持續(xù)生產周期內生產的均質產品為一批；（三）凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同畢生產周期內生產的均質產品為一批；（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。第十一章滅菌工藝第六十一條無菌藥物應當盡量采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌措施進行最終滅菌的，一般原則滅菌時間F0值應當不小于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代措施。第六十二條可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式均有其特定的合用范圍，滅菌工藝必須與注冊同意的規(guī)定相一致，且應當通過驗證。第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的合用性及所有部位到達了滅菌效果。第六十四條應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保留再驗證記錄。第六十五條所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的規(guī)定處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌規(guī)定。第六十六條應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。第六十七條應當按照供應商的規(guī)定保留和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質量。 使用生物指示劑時，應當采用嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條應當有明確辨別已滅菌產品和待滅菌產品的措施。每一車（盤或其他裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明與否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以辨別。第六十九條每一次滅菌操作應當有滅菌記錄，并作為產品放行的根據(jù)之一。第十二章滅菌措施第七十條熱力滅菌一般有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合如下規(guī)定：（一）在驗證和生產過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應當通過驗證，保證符合關鍵工藝的規(guī)定。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應當可以記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應當定期將獨立的溫度顯示屏的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。（二）可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。（三）應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品到達設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。（四）應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當通過滅菌或除菌處理。第七十一條濕熱滅菌應當符合如下規(guī)定：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應當包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。（二）除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料合適包扎，所用材料及包扎方式應當有助于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充足接觸。第七十二條干熱滅菌符合如下規(guī)定：（一）干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環(huán)并保持正壓，制止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當通過高效過濾器過濾，高效過濾器應當通過完整性測試。（二）干熱滅菌用于清除熱原時，驗證應當包括細菌內毒素挑戰(zhàn)試驗。（三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差應當有記錄。第七十三條輻射滅菌應當符合如下規(guī)定：（一）經證明對產品質量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊同意的有關規(guī)定。（二）輻射滅菌工藝應當通過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。（三）輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。（五）應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。（六）應當在規(guī)定的時間內到達總輻射劑量原則。（七）輻射滅菌應當有記錄。第七十四條環(huán)氧乙烷滅菌應當符合如下規(guī)定：（一）環(huán)氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊同意的有關規(guī)定。（二）滅菌工藝驗證應當可以證明環(huán)氧乙烷對產品不會導致破壞性影響，且針對不一樣產品或物料所設定的排氣條件和時間，可以保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格程度。（三）應當采用措施防止微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數(shù)量對滅菌效果的影響。（四）被滅菌物品到達滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。（五）每次滅菌時，應當將合適的、一定數(shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不一樣部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測成果應當納入對應的批記錄。（六）每次滅菌記錄的內容應當包括完畢整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入對應的批記錄。（七）滅菌后的物品應當寄存在受控的通風環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規(guī)定的程度內。第七十五條非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合如下規(guī)定：（一）可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。假如藥物不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相似過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體所有濾除，可采用熱處理措施來彌補除菌過濾的局限性。（二）應當采用措施減少過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾