藥代動(dòng)力學(xué)總論

Basicpharmacokinetics高曉霞中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心2021.10主要內(nèi)容藥代動(dòng)力學(xué)總論房室模型計(jì)算生物樣品測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證相關(guān)軟件介紹專題血清藥物化學(xué)生物利用度與生物等效性藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)相關(guān)性研究藥物代謝與代謝組學(xué)結(jié)合研究作業(yè)考試文獻(xiàn)講讀英文二區(qū)以上，如CDM、DMD〔降3區(qū)〕等藥物代謝等相關(guān)內(nèi)容文章頂級(jí)雜志不相關(guān)也可，如Nature、Science、Cell等Whatispharmacokinetics?PharmacokineticsisthemathematicsofthetimecourseofAbsorption,Distribution,Metabolism,andExcretion(ADME)ofdrugsinthebody.藥物代謝動(dòng)力學(xué)是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律的一門學(xué)科Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸1．吸收(Absorption)胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07Fick擴(kuò)散律〔Fick’sLawofDiffusion〕流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積

通透系數(shù)厚度首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)

代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物〔2〕肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過(guò)濾吸收快而全〔3〕呼吸道吸入給藥(Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物〔全麻藥〕直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速。因?yàn)椋悍闻萃獗矸e100-200m2血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2)〔4〕經(jīng)皮給藥(Transdermal)脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。改善吸收的方法？劑型與給藥途徑口服→注射：蛋白等生物藥口服→舌下含片：硝酸甘油減小毒副反響普通片劑→腸溶片：阿司匹林、雙氯芬酸鈉藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位2．分布(Distribution)Freedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFree

boundTissueFree

boundExcretionBlood脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“l(fā)ongerhalf-life〞DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物通過(guò)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。胎盤屏障〔Placentalbarrier〕分布的指導(dǎo)區(qū)分疾病部位給藥抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、腦膜炎、一般傷口、胃腸道疾病肝腎毒性評(píng)估代謝、排泄的主要途徑靶向制劑增強(qiáng)藥物在靶部位的藥效、減小藥物毒性3.代謝〔生物轉(zhuǎn)化)Metabolism,Biotransformation代謝部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎PhaseI藥物結(jié)合藥物無(wú)活性

活性

或

藥物親脂

親水排泄氧化、復(fù)原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反響代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥物氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

細(xì)胞色素P450單氧化酶系藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等

自身耐受性(引起耐藥)

交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。 藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無(wú)誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度〔μg/g組織〕時(shí)間〔小時(shí)〕大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日

4日代謝的指導(dǎo)新藥的發(fā)現(xiàn)代謝物活性與毒性測(cè)定非那西丁、對(duì)乙酰氨基酚〔撲熱息痛〕減少代謝、減小肝腎組織負(fù)擔(dān)藥物合用種族差異、家族差異代謝酶活性差異指導(dǎo)用藥排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等4.排泄〔Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄排泄的指導(dǎo)藥物開發(fā)氨芐西林與丙磺舒合用，競(jìng)爭(zhēng)腎小管重吸收體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章第三節(jié)一、單次給藥0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs二、屢次給藥Constantrepeatedadministrationofdrugs

穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)屢次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程87.5%94%97%藥物消除動(dòng)力學(xué)EliminationKinetics第二章第四節(jié)

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)血漿藥物濃度時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)

混合速率動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五節(jié)

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一、消除半衰期〔Half-life,T1/2〕零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5

C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間〔h〕時(shí)間〔h〕血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變半衰期〔Half-Life〕血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時(shí)間，反映藥物消除過(guò)程。T1/2＝0.693/kT1/2 停藥后體內(nèi)殘留量1 50%3 12.55 3.125TIMETERMS(UNIT:TIME)tTt‘t0t?tmaxtdurttimesinceadministrationofdosedurationofzero-orderinputtimesincecessationofzero-orderinputlagtimeeliminationhalf-life(“biologicalhalf-life〞)timewhenmaximumamountorconcentrationoccursdurationofeffectivepharmacologicalresponsedosinginterval(greektheta)單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體去除藥物的速率。單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被去除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計(jì)算公式：CL=D/AUC二、消除率〔Clearance，CL〕體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／C三、表觀分布容積〔Volumeofdistribution〕設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度的比例常數(shù)DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42L推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉〔包括心肌，其濃度為血濃30倍〕和脂肪組織計(jì)算用藥劑量：Vd=D/CVd的臨床應(yīng)用意義VOLUMETERMS(UNIT:VOLUME)VdapparentvolumeofunchangeddrugdistributionincompartmentVmapparentvolumeofmetabolitedistributionincompartmentVwphysiologicalvolumeofplasmawater

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度2.吸收速度：比較Tmax

絕對(duì)生物利用度：F=

100%AUC血管外AUC靜注不同制劑AUC比較F=(AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度〔Bioavailability〕1.吸收相對(duì)量

相對(duì)生物利用度：同一受試人群口服0.5mg地高辛〔digoxin〕A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品1.10PharmacokineticSymbolismAMOUNTTERMS(UNIT:MASS)Ddose(ormaintenancedose)CONCENTRATIONTERMS(UNITSMASS/VOLUME)CbconcentrationofdruginbloodatanytimeCpconcentrationofdruginplasmaatanytimeCmConcentrationofmetaboliteinplasma(orblood)atanytime(Cp)ss“average〞steady-stateconcentrationofdruginplasmaduringadosinginterval(Cp)maxmaximumconcentrationofdruginplasma(Cp)minminimumconcentrationofdruginplasmaMECminimumeffectiveconcentrationofdrugormetaboliteMTCminimumtoxicconcentrationofdrugormetabolite多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)Css,max=F

D/

Vd(1-e-

τ)

Css,min=F

D

e-

τ/

Vd(1-e-

τ)

Css,avg(Cp)=AUCss/τ=(F

D/CL)/τDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=

τAUC(Css,av之上〕AUC(Css,av之下〕濃度給藥間隔時(shí)間〔h)AUCssAUC(單劑量)AUC(1,t)小時(shí)濃度Css,maxCss,minRATECONSTANTTERMS(UNIT:RECIPROCAL〔倒數(shù)〕TIME(*),MASS/TIME(**)KkeKd,Ki

apparentfirst-orderrateconstantforelimination,Summationofallthewaysthedrugiseliminated(*)ka

apparentfirst-orderrateconstantforabsorption(*)ku,kr

apparentfirst-orderrateconstantforurinary(renal)excretionofunchangeddrug(*)km

apparentfirst-orderrateconstantformetabolismofunchangeddrug(*)k0

zero-orderinputrateconstant(**)CLEARANCETERMS(UNITS:VOLUME/TIME)Cltotalbodyclearance(TBC)Clrrenalclearance(RC)Clmmetabolicclearance(MC)ClcrcreatinineclearanceClHhepaticclearance(HC)單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被去除正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)

總?cè)コ省睠L,Totalbodyc1earance〕OTHERTERMSAUC

areaundertheplasmaconcentration-timecurve(units:time*mass/volume)AUMC

areaunderthefirstmomentoftheplasmaconcentration-timecurve(units:time2×mass¤volume)MRT

MeanResidenceTime(units:time)MAT

MeanAbsorptionTime(units:time)E

intensityofpharmacologicaleffectEmax

maximumintensityofpharmacologicaleffectFfractionofadministereddoseultimatelyabsorbedAUC0

指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量

藥-時(shí)曲線下面積〔AUC〕計(jì)算方法方法一：根據(jù)A、B、、各值計(jì)算方法二：梯形面積法〔trapezoidalrule〕TimeBloodDrugConcentration(mg/L)Area1Area2AUC0

：以最小二乘法先求

，再按下式算出AUC0

=AUC0

n+Cn/

總面積＝各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和AUC0

n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)CHAPTER2MathematicsReviewBASICMATHEMATICALSKILLSOBJECTIVES1.Givenadatasetcontainingapairofvariables,thestudentwillproperlyconstruct(III)variousgraphsofthedata.2.Givenvariousgraphicalrepresentationsofdata,thestudentwillcalculate(III)theslopeandinterceptbyhandaswellasusinglinearregression.3.Thestudentshallbeabletointerpret(V)themeaningoftheslopeandinterceptforthevarioustypesofdatasets.4.Thestudentshalldemonstrate(III)theproperproceduresofmathematicalandalgebraicmanipulations.5.Thestudentshalldemonstrate(III)thepropercalculusproceduresofintegrationanddifferentiation.6.Thestudentshalldemonstrate(III)theproperuseofcomputersingraphicalsimulationsandproblemsolving.7.Giveninformationregardingthedrugandthepharmacokineticassumptionsforthemodel,thestudentwillconstruct(III)modelsanddevelop(V)equationsoftheADMEprocessesusingLaPlaceTransforms.8.Thestudentwillinterpret(IV)agivenmodelmathematically.9.Thestudentwillpredict(IV)changesinthefinalresultbasedonchangesinvariablesthroughoutthemodel.10.Thestudentwillcorrelate(V)thegraphsofthedatawiththeequationsandmodelssogenerated.A×10nWhereAisavaluebetween1and10,andnisapositiveornegativeintegerAEn2.28E4=2.28×10