醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第10章 生化遺傳病

Biochemicalgenetics第一節(jié)血紅蛋白病第二節(jié)先天性代謝病第三節(jié)血友病第四節(jié)膠原蛋白病第十章生化遺傳學(xué)生化遺傳學(xué)

(biochemicalgenetics)：是用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝聯(lián)系，從而闡明基因的基本功能及其表達(dá)過程的一個遺傳學(xué)分支學(xué)科。2023/9/212由于基因突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常引發(fā)的疾病稱生化遺傳病。生化遺傳病2023/9/213根據(jù)蛋白質(zhì)的功能，傳統(tǒng)上分兩類。1.先天性代謝差錯：inbornerrorofmetabolism2.分子?。?/p>

moleculardisease生化遺傳病的類型基因突變導(dǎo)致酶蛋白分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常引發(fā)的代謝異常性疾病--酶蛋白病基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)（非酶）分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常的疾病2023/9/214血紅蛋白病血漿蛋白病受體蛋白病膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病分子病先天性代謝差錯氨基酸代謝病糖代謝病脂類代謝病核酸代謝病2023/9/215第一節(jié)血紅蛋白病一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因二、異常血紅蛋白三、地中海貧血四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機(jī)制一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因血紅蛋白(hemoglobin，Hb)：一種由四個亞單位構(gòu)成的四聚體，每個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成。血紅素(heme，haem)珠蛋白肽鏈(globin)（一）血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)7種珠蛋白:αβδGγ

Aγεζ2023/9/217（二）珠蛋白基因結(jié)構(gòu)7種珠蛋白Hb—四聚體：兩類肽鏈組成兩個不同的基因簇編碼類α鏈：αζ類β鏈：βδγεα基因簇β基因簇2023/9/2184個

基因,2個

基因1313299100141(1)α基因簇：包含3個功能基因，合成類α珠蛋白肽鏈(141個氨基酸殘基)。16p13.3

2

1

1

2

1θ5‘

3’Pseudogenesunknown

2023/9/219(2)β基因簇含5個功能基因，合成類β珠蛋白肽鏈(146個氨基酸殘基)。β

globingenecluster11p15.5

ε

G

A

ψ

δβ5’3’13031104105146136-丙氨酸136-甘氨酸2023/9/2110ChangeofQuantitativeofhemoglobinchainsinontogenesis血紅蛋白的規(guī)律性更替→珠蛋白肽鏈合成的嚴(yán)格消長過程2023/9/2111正常人體發(fā)育過程中的血紅蛋白分子類型2023/9/2112（三）血紅蛋白的發(fā)育演變98%2%胚胎→成人,

7種血紅蛋白.2023/9/2113

鐮狀細(xì)胞血紅蛋白（HbS）血紅蛋白M血紅蛋白H不穩(wěn)定血紅蛋白1.Abnormalhemoglobin：指由于基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)變異的血紅蛋白。有功能改變→致病性二、異常血紅蛋白2023/9/2114(1)鐮形紅細(xì)胞貧血癥(Hb

sickle，HbS)：由于珠蛋白β鏈第6位谷氨酸→纈氨酸，造成血紅蛋白溶解度下降，氧分壓低時形成結(jié)晶—紅細(xì)胞鐮變，稱HbS。1．鐮形紅細(xì)胞貧血癥2023/9/2115結(jié)晶化的血紅蛋白硬度大，造成紅細(xì)胞膜損傷→膜破裂→溶血性貧血。鐮化的紅細(xì)胞造成血管阻塞→各種阻塞性反應(yīng)癥狀。2023/9/2116(2)臨床癥狀：純合子(

A

A

s

s

)：嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大,血管阻塞引起的局部疼痛(如骨痛)，感染，長期可影響腦、心、肺、腎等。雜合子(

A

A

A

s

)：無臨床癥狀(AR遺傳)，但在氧分壓低時可引起部分紅細(xì)胞鐮變.阻塞導(dǎo)致腿、腳潰瘍X線顯示阻塞性導(dǎo)致的手水腫2023/9/2117阻塞導(dǎo)致腿、腳潰瘍X線顯示阻塞性導(dǎo)致的手水腫2023/9/2118

血紅蛋白M?。河址Q遺傳性高鐵血紅蛋白癥(AD)，是由于取代的氨基酸占據(jù)了血紅素Fe原子的配基位置，使Fe2+變成穩(wěn)定的Fe3+狀態(tài)，喪失了血紅素與氧結(jié)合的能力，導(dǎo)致組織缺氧。呈現(xiàn)紫紺癥狀。2．血紅蛋白M病2023/9/2119由于基因突變或缺失導(dǎo)致相應(yīng)珠蛋白肽鏈完全不能合成或合成量不足造成的疾病。類α鏈類β鏈不平衡與異常血紅蛋白病的區(qū)別？三、地中海貧血地中海貧血（地貧）2023/9/2120地中海貧血分類α地中海貧血:α鏈缺少β地中海貧血:β鏈缺少γ地中海貧血:γ鏈缺少δ地中海貧血:δ鏈缺少1、按照合成速率降低的珠蛋白類型2023/9/21212、按照珠蛋白合成速率降低的程度α地貧：α鏈缺少β地貧：β鏈缺少完全缺失型(α0或β0)：α或β鏈完全缺如

部分缺失型(α+或β+):α或β鏈減少2023/9/2122根據(jù)16號染色體α基因缺失數(shù)目分為：

(一)α地中海貧血

2023/9/2123根據(jù)一對同源染色體α基因缺失總數(shù)和臨床特征，分4類：1.

HbBart胎兒水腫綜合征2.

HbH病3.標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血4.

靜止型α地中海貧血α地貧的臨床類型2023/9/2124

發(fā)生機(jī)理:α0

地貧?；颊?個α基因均喪失(－－/－－)→無α鏈合成?；颊吒改妇鶠棣岭s合子(－－/＋＋)。HbBart胎兒水腫綜合征2023/9/2125

患者血紅蛋白的構(gòu)成：胚胎早期：→

HbGower1(

2

2)、HbPortland(

2

2)胎兒期：→正常HbF：

2

2同源四聚體

4

＞80%正常

4首先發(fā)現(xiàn)于StBartholomew醫(yī)院因此稱為HbBart2023/9/2126

HbBart特點(diǎn)：氧親合力高→不釋放氧→組織缺氧→嚴(yán)重胎兒水腫→自發(fā)流產(chǎn)或出生死亡。2023/9/2127HbH?。褐卸圈林榈鞍咨烧系K性貧血?；颊邌适?個α基因(－－/＋－),

α鏈嚴(yán)重短缺.(G

4

、A

4)＞20％—高氧親和力或H(

4)：4～30％—高氧親和力

包涵體使細(xì)胞膜破裂—溶血性貧血,黃疸,肝脾腫大。2．HbH病形成游離的珠蛋白沉淀--包涵體2023/9/2128患者2個a基因喪失功能，輕度溶血性貧血或無癥狀。基因型：3.標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血

a1雜合子(－－／＋＋)(東方人)

a2純合子(＋－／＋－)(黑人)2023/9/2129受累者喪失1個a基因(＋＋／＋－)，正常，無臨床癥狀。僅在出生時有1%~2%的

4(HbBart)4.靜止型α地中海貧血2023/9/2130

基因缺失正?；驑?biāo)準(zhǔn)型攜帶者α0α0α0α+α+α+α+2023/9/2131a+地貧a0地貧HbH病標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血靜止型α地中海貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征α地貧遺傳方式？AD雜合子有癥狀2023/9/2132

(二)β地中海貧血臨床類型遺傳類型重型β地中海貧血β0(－/－)輕型β地中海貧血β＋(－/＋)中間型β地中海貧血β表達(dá)量介于重型和輕型之間

2023/9/2133重型β珠蛋白生成障礙性貧血,Cooley貧血發(fā)生原因：β珠蛋白基因突變或缺失?；蛐停?/p>

0純合子(－/－)1．重型

地中海貧血2023/9/2134患者β珠蛋白肽鏈缺乏，

肽鏈過剩沉降到紅細(xì)胞膜上→細(xì)胞膜變脆→嚴(yán)重溶血反應(yīng)；細(xì)胞體積變小。

Hb水平＜5g/dl，RBC著色變淺—低色素性小細(xì)胞性溶血性貧血。細(xì)胞學(xué)特征2023/9/2135

患者出生時正常，6個月后發(fā)生嚴(yán)重小細(xì)胞性溶血性貧血。臨床特征自發(fā)流產(chǎn)或出生死胎比較

02023/9/2136

有地中海貧血貧血面容：組織缺氧刺激骨髓外增生，骨質(zhì)受損疏松—大頭、顴骨突出，塌鼻梁、眼距寬。肝脾腫大和浮腫。2023/9/2137患者必須定期輸血以維持生存。50％于35歲前死于傳統(tǒng)輸血導(dǎo)致鐵過量急性中毒。應(yīng)用鐵螯合劑(去鐵胺等)治療鐵中毒延長生命。治療2023/9/2138β+地中海貧血(β珠蛋白生成障礙性貧血)

基因型為雜合子(－/＋)，僅有輕度貧血，無明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕~中度脾腫大。2．輕型

地中海貧血2023/9/2139

異常血紅蛋白病和地中海貧血產(chǎn)生的原因：基因突變→氨基酸組成(結(jié)構(gòu))改變(或者基因表達(dá)量的改變)→血紅蛋白功能改變?；蛲蛔冾愋停簡蝹€堿基置換密碼子缺失或插入移碼突變基因缺失和融合基因四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機(jī)制2023/9/2140(1)單個堿基置換堿基置換（點(diǎn)突變）：單個堿基替換。結(jié)果：

①肽鏈中單個氨基酸被另一氨基酸取代。②正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子---無義突變③終止密碼(UAA、UAG或UGA)與可讀密碼間轉(zhuǎn)變，肽鏈延長或縮短。2023/9/2141例：①HbS(β6谷→纈)；

…ACTCCTGTGGAG……Hb

S…ACTCCTAAGGAG……HbC纈DNA…ACT

CCT

GAG

GAG……HbA4567蘇脯谷谷賴DNADNA2023/9/2142(2)密碼子缺失或插入密碼子缺失或插入：指基因中缺失或插入3或3的倍數(shù)個堿基，致氨基酸(短肽)丟失或增加。如HbLyon：β鏈第17~18位兩個密碼子缺失，丟失了賴氨酸和纈氨酸。HbGrady：α基因插入9個堿基，116~118

位增加了谷-苯丙-蘇三個氨基酸殘基。2023/9/2143(3)移碼突變

(frame-shift)移碼突變：指基因缺失或插入1或2個堿基時，導(dǎo)致突變部位以后的密碼子框架變化，重新組合成新的三聯(lián)密碼而發(fā)生移碼。如Hb

tak：β鏈第146～147位密碼子(CAC～UAA)之間插入了AC，使UAA(終止密碼)變成ACU(蘇氨酸)，肽鏈延長到157個氨基酸。2023/9/2144(4)融合基因融合基因(fusiongene)：由兩種獨(dú)立的基因片段雜交(拼接)而成的基因。產(chǎn)生原因：錯位配對、易位、倒位等。2023/9/2145第二節(jié)先天性代謝病一、先天性代謝缺陷的規(guī)律二、糖代謝缺陷三、氨基酸代謝缺陷四、核酸代謝缺陷20世紀(jì)初英國醫(yī)生

Garrod最早研究了尿黑酸尿癥、白化癥、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥—先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)。至今已發(fā)現(xiàn)數(shù)千種由于遺傳性酶缺乏所引起的先天性代謝病，大多是AR遺傳病，少數(shù)是XR遺傳病。2023/9/2147一、先天性代謝缺陷的規(guī)律酶基因突變酶結(jié)構(gòu)改變酶數(shù)量異常正常酶活性降低1.酶缺陷與酶活性:

50%酶活性維持正常代謝2023/9/21482.底物堆積和產(chǎn)物缺乏—病理損害原因3.病理損害范圍—取決于底物分子大小和性質(zhì)（局部或全身征）。4.臨床表型與酶缺陷的關(guān)系—基因多效性和遺傳異質(zhì)性EAB2023/9/2149二、糖代謝缺陷—半乳糖血癥—糖原累積癥半乳糖血癥(Galactosemia)：半乳糖代謝酶遺傳性缺乏，導(dǎo)致乳糖無法正常代謝的疾病，均為AR遺傳。(一)半乳糖血癥2023/9/2151半乳糖血癥AR,9p13ⅡⅢⅠ在腦、肝、腎等處累積2023/9/2152癥狀：①消化系統(tǒng)：出生后幾天即出現(xiàn)嘔吐、拒食、倦怠、腹瀉、失重，1周后出現(xiàn)肝損害癥狀和黃疸、肝腫大、腹水。嚴(yán)重肝損害使凝血酶原缺乏而出血。診斷指征2023/9/2153②腎：蛋白尿和氨基酸尿，血、尿。血半乳糖↑，血糖↓，低蛋白性全身水腫。③眼：白內(nèi)障(1~2個月內(nèi))。半乳糖↑→半乳糖醇→晶體滲透壓↑，吸水過量→晶體變性。④智力：攝入乳汁幾個月后出現(xiàn)智力和生長發(fā)育障礙。⑤預(yù)后：不治療75%死亡，最終死于肝功能衰竭或感染。2023/9/2154(二)粘多糖累積癥糖原累積癥(GSD):

是一類較罕見的遺傳性代謝病。由于遺傳性酶缺陷，使糖原在肝及肌肉中代謝異常。根據(jù)所缺的酶不同，分為11種不同類型，每類型酶影響不同組織，多為AR遺傳。以糖原累積癥Ⅰ型（GSDI型）為常見。(二)糖原累積癥2023/9/2155糖原累積癥Ⅰ型糖原累積癥Ⅰ型,

肝腎型糖原貯積癥。1929年VonGierke

首先報道。AR遺傳。

病因：肝、腎、腸完全缺乏葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate,G6P)酶。G6P酶由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，作用是催化G6P分解出葡萄糖。2023/9/2156G6P酶是一個多重復(fù)合體，根據(jù)復(fù)合體缺陷的成分不同，GSDI型分為2個亞型：Ⅰa亞型和Ⅰb亞型。Ⅰa亞型是遺傳性缺乏G6P酶Ⅰb亞型是肝細(xì)胞膜的G6P酶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷。兩亞型的臨床癥狀基本相同2023/9/2157糖原、G6P積累；低血糖；糖酵解活躍，乳酸過多和乳酸性酸中毒，高脂血癥。2023/9/2158臨床癥狀：低血糖癥：肝糖輸出減少，反復(fù)發(fā)作低血糖：慢性饑荒、疲勞、煩躁不安。常伴驚厥及昏迷。智力減退，生長遲緩，多在兩歲前夭折。肝腎腫大：肝糖原累積導(dǎo)致。2023/9/2159高脂血癥：形成高三酸甘油血癥及高膽固醇血癥，皮膚易發(fā)生黃瘤。高尿酸血癥及痛風(fēng)：糖酵解和戊糖途徑增強(qiáng)，尿酸生成過多與乳酸及酮酸競爭性排泄困難所致。痛風(fēng)手痛風(fēng)足黃瘤分子遺傳學(xué)特點(diǎn)：酶基因定位于17q21，因點(diǎn)突變、移碼突變和缺失→酶活性喪失2023/9/2160三、氨基酸代謝病氨基酸代謝?。河捎诎被岱纸庀嚓P(guān)的酶先天性缺乏，致氨基酸代謝障礙引發(fā)的疾病。

苯丙酮尿癥尿黑酸尿癥眼皮膚白化病2023/9/2161①①苯丙氨酸羥化酶-苯丙酮尿癥；②尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿癥；③酪氨酸酶-白化病1.苯丙氨酸正常代謝途徑：蛋白質(zhì)

↓↑苯丙氨酸

↓苯丙酮酸↙↘苯乙酸苯乳酸(在PKU患者尿中)蛋白質(zhì)

↓↑酪氨酸

↓尿黑酸乙酰乙酸CO2+H2O↓②③多巴黑色素兒茶酚胺甲狀腺素2023/9/2162苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)由于基因突變致苯丙氨酸羥化酶缺乏→苯丙氨酸(phenylalanine)在體內(nèi)累積造成的疾病。我國的群體發(fā)病率約1/16500，占智力低下兒童的0.5~1.0%。(一)苯丙酮尿癥2023/9/2163經(jīng)典型：苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸累積，血清濃度由正常的1~3mg/100ml升至50~l00mg→激活旁路→產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物。酪氨酸蛋白質(zhì)苯丙氨酸苯丙酮酸苯丙氨酸羥化酶苯乳酸苯乙酸旁路代謝2.代謝障礙：2023/9/21643.臨床癥狀：

體味：旁路代謝產(chǎn)物由尿液和汗液排出，使患兒有特殊體味—鼠尿味

膚色：過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶活性，減少黑色素合成，患兒出生后3～4個月皮膚、毛發(fā)和眼睛顏色逐漸變淺。2023/9/2165

智力：智能落后苯丙氨酸競爭性地抑制色氨酸羥化作用；旁路代謝產(chǎn)物苯乳酸抑制5-羥色胺脫羧酶活性，5-羥色胺↓；苯乙酸抑制L-谷氨酸脫羧酶活性，γ-氨基丁酸↓，導(dǎo)致腦發(fā)育障礙。未予治療85％至白癡。2023/9/2166

神經(jīng)系統(tǒng)：50%有錐體外系損害癥狀,多動,肌張力高,共濟(jì)失調(diào),震顫。25％有驚厥、癲癇。

其他：有嚴(yán)重嘔吐→易誤診為幽門狹窄,濕疹,多汗。4.遺傳基礎(chǔ)：苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因定位于12q24.1,大多錯義突變，少數(shù)是缺失、插入、移碼突變，導(dǎo)致酶活性喪失。AR遺傳。2023/9/2167WhattoeatVegetarianFruitsBreadPastaCerealsWhatnottoeat5.治療：為少數(shù)可治性遺傳代謝病之一。

低苯丙氨酸飲食療法→智力發(fā)育正常。飲食控制應(yīng)維持終生，以2周歲前為重要。MilkDairyproductMeatFishChickenEggsbeans2023/9/21681.Alcaptonuria：尿黑酸氧化酶遺傳性缺乏—尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸—大量尿黑酸從尿中排出。2.

遺傳：AR,發(fā)病率1/25萬，基因定位3q21~q23。1908年ArchibaldGarrod(英)通過研究黑尿酸尿癥、白化病、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥,提出先天性代謝病的概念及“一個基因一種酶”假說。(二)尿黑酸尿癥2023/9/21693.癥狀：新生兒~兒童期：主要尿黑酸尿。出生后不久尿布中有紫褐色斑點(diǎn)，日久漸呈黑褐色。2023/9/2170成人期(20歲以后)：尿黑酸沉積在結(jié)締組織—褐黃病。皮膚、耳廓、面頰、鞏膜等處可見彌漫性色素沉著。沉積在關(guān)節(jié)—進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎。2023/9/2171褐黃病性關(guān)節(jié)炎2023/9/21721.眼皮膚白化癥I型：酪氨酸酶遺傳性缺乏，無黑色素生成，11q14-21，AR,發(fā)病率l/15000～1/35000。(三)白化?、诙喟秃谏貎翰璺影芳谞钕偎乩野彼岱譃檠燮つw白化病I型、Ⅱ型、Ⅲ型和眼白化病4種亞型：2023/9/21731.眼皮膚白化癥Ⅱ型：又稱酪氨酸酶陽性眼皮膚白化病，為常見型，AR。P(OCA2)基因突變導(dǎo)致的。P基因編碼蛋白位于黑色素細(xì)胞膜上，為跨膜19次的膜蛋白，負(fù)責(zé)黑色素小體的轉(zhuǎn)運(yùn)，并可保持黑素小體的pH。其突變導(dǎo)致黑色素小體無法正常運(yùn)輸。

I型和Ⅱ型在臨床上難于區(qū)分，色素痣是Ⅱ型酪氨酸酶陽性眼皮膚白化癥的唯一線索。2023/9/21743.癥狀：皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色;虹膜淺藍(lán)(粉紅)色、羞明、視物模糊、眼球震顫;皮膚易日曬灼傷，易感皮膚癌。2023/9/2175四、核酸代謝缺陷在嘌呤代謝過程中不同的酶缺乏可導(dǎo)致多種疾病。如次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏導(dǎo)致HGPRT缺陷癥(Lesch—Nyhan綜合征)。2023/9/2176HGPRT綜合征,自殘綜合征?；颊哌z傳性缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)而導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。HGPRT綜合征2023/9/21771.機(jī)理：①HGPRT

催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，形成鳥苷酸和次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)---腦組織的鳥甘酸肌苷酸的主要來源。這二種核苷酸和腺苷酸可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。2023/9/2178②HGPRT缺乏導(dǎo)致鳥苷酸和肌苷酸合成減少—影響神經(jīng)系統(tǒng)。反饋抑制減弱，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。③患者紅細(xì)胞和白細(xì)胞中此酶含量可減少到正常人的2％～10％。2.遺傳基礎(chǔ)：XR。2023/9/21793.癥狀：出生后幾個月開始出現(xiàn)高尿酸血和尿酸尿(尿布上有桔黃色尿酸結(jié)晶)；出生3~8個月出現(xiàn)運(yùn)動障礙，肌不隨意運(yùn)動增加(舞蹈樣動作)；尿酸積累導(dǎo)致痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎；2023/9/21802~3歲時出現(xiàn)有強(qiáng)迫性自殘(咬嘴唇和手指)及攻擊他人行為；大腦癱瘓，智力遲鈍?？苫钪?0歲左右，多死于感染和腎功能衰竭。Mutilationofthelips,tongueandnose2023/9/2181血友病：指基因突變致血漿中凝血因子缺乏造成的遺傳性出血疾病。類型：因缺乏的凝血因子不同，有二種類型。第三節(jié)血友病血友病A血友病B2023/9/21821.血友病A

(hemophiliaA)：Ⅷ凝血因子(抗血友病球蛋白，AHG)遺傳性缺乏疾病。"Royaldisease"遺傳方式：XR。HemophiliahasplayedanimportantroleinEurope'shistory,foritsuddenlycroppedupinthechildrenofGreatBritain'sQueenVictoria.Itbecameknownasthe"Royaldisease"becauseitspreadtotheroyalfamiliesofEuropethroughVictoria'sdescendants.一、血友病A2023/9/21832.臨床癥狀：體表及體內(nèi)如皮膚、粘膜、肌肉及器官內(nèi)反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止，關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血變形。2023/9/21843.Ⅷ因子的主要成分是Ⅷc(Ⅷ因子凝血成分