激素：不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用

激素：

不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，對(duì)各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強(qiáng)的消腫止痛作用；對(duì)于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用；激素可以減輕許多臨床病癥，常有“快速起效”的功效。激素是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一，幾乎沒有哪一個(gè)臨床醫(yī)生不熟悉激素的用法。然而，激素又是一個(gè)富有爭(zhēng)議性的藥物。其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對(duì)激素“又愛又恨”。有人稱之為藥品中的“鴉片”。臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象非常泛濫，不僅給病人身體造成了損害，也給社會(huì)帶來了負(fù)擔(dān)。這里從激素的副反應(yīng)、如何選擇激素種類和如何給藥等幾個(gè)方面，來討論合理使用激素的問題。激素的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對(duì)兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常臨床上造成腎上腺皮質(zhì)功能損害的原因有兩個(gè)：長期大量用藥和使用不恰當(dāng)?shù)姆N類和劑型，不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞?。藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防的方法是合理地逐漸撤藥或給予一定量的ACTH。激素應(yīng)用中有許多似是而非的問題，例如：一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5mg/kg的病人，有3種用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？潑尼松10mgq.d（8Am）與地塞米松1.5mgq.d（8Am）一樣嗎？一位需要靜脈注射激素的病人，是用地塞米松8mg，還是用甲基潑尼松龍40mg？每月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對(duì)嗎？

在激素臨床應(yīng)用中，有許許多多的、似是而非的問題。雖然每個(gè)醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中有許多的醫(yī)生有沒有在錯(cuò)誤地或不合理地使用激素?當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程計(jì)劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服激素，或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜，或者可能會(huì)需要反復(fù)使用激素者。對(duì)于這些長療程的激素使用者，或可能反復(fù)使用激素者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難。而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。選用哪一種激素？激素類藥物按其作用時(shí)間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治長效激素：抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時(shí)性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。中效激素：治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。短效激素：雖然（可的松、氫化可的松等）對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時(shí)間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。如何科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用呢？首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜0~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會(huì)產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。因此，夜間睡前口服一劑中效激素是錯(cuò)誤的。對(duì)于風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會(huì)損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。如果計(jì)劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服激素。如果計(jì)劃較長時(shí)間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服激素，而應(yīng)該每日一次，在上午8時(shí)左右，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服中效激素。將兩日的劑量潑合在一起，隔日上午8時(shí)一次頓服，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對(duì)較差。因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。

因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素，不應(yīng)該選用長效激素，更不應(yīng)該使用“超長效”激素！

臨床上常常遇見一些自身免疫性疾病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松；在一些學(xué)術(shù)會(huì)議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松治療自身免疫性疾病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會(huì)上交流。我們認(rèn)為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象?？祵幙送ˋ、得寶松和利美達(dá)松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個(gè)月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對(duì)許多醫(yī)生具有吸引力，但這是錯(cuò)誤的治療。因?yàn)?，在其藥效維持1個(gè)月的同時(shí)，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個(gè)月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。但對(duì)于寡關(guān)節(jié)受累的頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1～2次得寶松或利美達(dá)松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張反復(fù)使用。激素的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對(duì)兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常骨質(zhì)疏松是激素治療，尤其是長療程激素治療的主要副作用之一。但常常被臨床醫(yī)生忽視，不少病人發(fā)生了骨折才被重視，但已為時(shí)過晚。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療原則準(zhǔn)備接受糖皮質(zhì)激素治療

（相當(dāng)于強(qiáng)的松大于5mg/d）超過3個(gè)月者改變生活方式，減少危險(xiǎn)因素：戒煙、減少飲酒、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）長期接受糖皮質(zhì)激素治療(相當(dāng)于強(qiáng)的松大于5mg/天)改變生活方式，減少危險(xiǎn)因素：戒煙、減少飲酒、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑使用性激素替代治療（如果缺乏或有臨床表現(xiàn)）檢測(cè)腰椎和/或臀部骨密度（BMD）如果BMD不正常（T-評(píng)分小于-1）使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）如果患者禁忌使用或無法耐受雙磷酸鹽治療，降鈣素可作為二線治療如果BMD正常，每年或半年重復(fù)隨訪BMD “活性維生素D＋補(bǔ)充鈣劑”

作為接受糖皮質(zhì)激素的患者，防治骨質(zhì)疏松的首選治療。應(yīng)用最廣泛的活性維生素D制劑維生素D制劑(Cacitrio)

化學(xué)成分：

1,25(OH)2D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)

商品名：羅蓋全

(0.25ug/粒,瑞士,羅氏)阿法骨化醇（Alphacalcidol）

化學(xué)成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)

商品名：阿法D3

(0.25ug/粒,昆明貝克諾頓）

萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式會(huì)社）

霜葉紅(0.5ug/粒,上海黃山制藥廠）

阿法維生素D制劑片(0.25、0.5ug/粒,重慶制藥六廠）維生素D制劑來源：內(nèi)源性-皮膚（主要）肝臟靶器官：骨、內(nèi)分泌腺、神經(jīng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腸道、皮膚、肌肉、腫瘤等等。作用環(huán)節(jié)：維生素D制劑受體（VDR）維生素D制劑的生理作用對(duì)腸道的作用：鈣結(jié)合蛋白(CaBP)：維生素D制劑誘導(dǎo)合成，結(jié)合2個(gè)鈣離子Ca-ATP酶-ALP：鈣泵作用

——促進(jìn)小腸鈣、磷吸收維生素D制劑的生理作用對(duì)腎臟的作用：促進(jìn)鈣、磷重吸收、促進(jìn)成骨。近來的研究認(rèn)為：維生素D制劑直接增加腎小管對(duì)鈣的重吸收，但并不直接增加腎小管對(duì)磷的重吸收，對(duì)磷的重吸收是通過PTH被抑制的間接作用而達(dá)到。維生素D制劑的生理作用對(duì)骨骼的作用： 維生素D制劑對(duì)骨代謝的影響是雙向性的，既可促進(jìn)骨吸收、骨溶解,又能加速骨形成、骨礦化,同時(shí)又能調(diào)節(jié)骨膠原的合成對(duì)內(nèi)分泌腺的作用甲狀旁腺（PTH):維生素D制劑可通過增加腸鈣吸收及提高鈣的敏感性而間接抑制PTH水平，也可直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖,抑制PTH的合成與釋放垂體胰腺對(duì)蛋白聚糖合成的作用通過對(duì)動(dòng)物生長骺板的軟骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：一定濃度的維生素D制劑可促進(jìn)軟骨細(xì)胞內(nèi)蛋白聚糖的合成對(duì)免疫及細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)維生素D制劑有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：巨噬細(xì)胞和激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞上均有VDR維生素D制劑能誘導(dǎo)細(xì)胞的分化，抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長（惡性黑色素、乳腺癌細(xì)胞、成骨肉瘤細(xì)胞等），并有治療白血病的可能性對(duì)肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)基因方式：肌母細(xì)胞的VDR非基因方式：在肌細(xì)胞膜水平調(diào)控誘導(dǎo)合成神經(jīng)生長因子

——提高肌力，緩解疼痛，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，防止跌倒。

鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松

鈣：人體最重要的元素骨骼的生長、發(fā)育神經(jīng)介質(zhì)傳遞肌肉活動(dòng)細(xì)胞分泌凝血功能鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松鈣元素的吸收減少是人體骨骼系統(tǒng)退變的一個(gè)因素。但就大多數(shù)骨骼代謝性疾病而言，如骨質(zhì)疏松，其根本的發(fā)病原因是由于體內(nèi)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝異常，這種代