新肝癌的規(guī)范化治療

肝癌的規(guī)范化治療仙居縣人民醫(yī)院普外科共同點？？原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范背景1外科治療2多學科綜合治療3外科手術是肝癌最重要的根治手段國際上一致認為：手術是肝癌最重要的治療手段外科手術開啟了肝癌局部治療的先河1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術1891年，Lucke成功地從肝左葉切除一例帶蒂的惡性腫瘤1899年，William報告3例成功的肝切除術病例1911年，Wendel報告切除肝右葉腫瘤CarlLangenbuch(1846-1901)我國肝癌外科治療發(fā)展的三個階段20世紀50年代初期20世紀70年代20世紀90年代分清了肝臟內部的管道系統(tǒng)AFP的發(fā)現提高了肝癌的早診率。闡明臨床型肝癌和亞臨床型肝癌,提出“早診斷、早治療”的觀念,小肝癌的手術治療取得了輝煌成就微創(chuàng)外科技術,豐富了外科的內涵，適應證把握和安全性得到了進一步保障通過三個階段的發(fā)展，我國肝癌的治療水平已居于世界前列21世紀是肝臟外科的“世紀”肝癌外科治療的地位外科治療是早期肝癌患者首選的治療方法外科治療方式（包括手術切除、肝移植）是唯一能使患者獲得長期治愈的手段外科技術和診斷的發(fā)展使越來越多的早期肝癌患者得到及時治療

肝癌外科治療至關重要肝癌外科治療現狀然而，我們的現狀是：肝切除適應證不統(tǒng)一肝移植標準不統(tǒng)一肝移植還是肝切除的選擇也沒有統(tǒng)一的認識……原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范背景1外科治療2多學科綜合治療3肝癌的外科治療基本原則方法分類適應證改進手術技術防止術后轉移復發(fā)手術禁忌證選擇標準術后復發(fā)的預防肝移植和肝切除的選擇肝切除術肝移植術肝臟切除術技術主要的進步：以段為本，具備以下優(yōu)點：減少術中出血避免術后殘肝缺血及壞死；減少術后肝功能衰竭發(fā)生減少術后復發(fā)風險以肝段為本的肝切除是切除肝癌的最好方法腹腔鏡下肝臟切除術適應癥：病灶直徑<5cm，且位于2-6段優(yōu)點：腹壁切口小，損傷小有利于早期活動可盡早進食，縮短住院時間再次手術時腹腔粘連少；免疫功能影響小腹水發(fā)生率明顯減少手術治療的基本原則中晚期肝癌的手術指征何謂中晚期HCC？直徑＞10cm的單發(fā)腫瘤、多發(fā)腫瘤、伴門靜脈或肝靜脈癌栓或伴膽管癌栓。只有小部分中晚期HCC適于手術滿足下列條件的中晚期HCC可考慮手術Child-Pugh*

A級HVPG**＜12mmHgICG15*＜20%余肝體積須占標準肝體積的40%以上*

Child-Pugh評分和吲哚氰綠15分鐘潴留率（ICG15）是常用的肝儲備功能評估方法**BCLC學組提倡使用肝靜脈壓力梯度（HVPG）評估門靜脈高壓程度完整切除肉眼所見腫瘤,切緣無殘癌Ⅰ級標準Ⅱ級標準(在Ⅰ級標準基礎上增加4項條件)腫瘤數目≤2個無門脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓無肝門淋巴結轉移無肝外轉移Ⅲ級標準在Ⅱ級標準基礎上,增加術后隨訪結果的陰性條件姑息性切除肝切除術根治性切除（根據手術完善程度）肝切除的手術適應癥患者的基本條件

主要是全身狀況可以耐受手術；肝臟病灶可以切除；預留肝臟功能可以充分代償。具體包括：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變Child-PughA級，或B級經短期護肝治療后恢復到A級

肝儲備功能(如ICGR15)基本在正常范圍以內，一般認為ICG15＜14%，可作為安全進行肝大塊切除術而肝功衰竭發(fā)生機率低的界限無不可切除的肝外轉移性腫瘤肝切除的手術適應癥根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織<30%，或受腫瘤破壞的肝組織>30%但無瘤側肝臟明顯代償性增大達到標準肝體積的50%以上

多發(fā)性腫瘤，結節(jié)＜3個，且局限在肝臟的一段或一葉內肝臟切除的手術適應癥腹腔鏡肝切除術的適應證孤立性癌灶，<5cm，位于2～6肝段

腹腔鏡肝切除術的優(yōu)點：創(chuàng)傷小、失血量和手術死亡率低。對于位置較好的肝癌，尤其是早期肝癌，腹腔鏡肝切除術表現較好肝臟切除的手術適應癥姑息性肝切除的局部病變，必須符合下列條件：3～5個多發(fā)腫瘤，超越半肝范圍者，多處局限性切除腫瘤局限于相鄰2～3個肝段或半肝內，無瘤肝組織明顯代償性增大達到標準肝體積的50%以上肝中央區(qū)(中葉或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌，無瘤肝組織明顯代償性增大達到標準肝體積的50%以上肝門部有淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后治療周圍臟器受侵犯者一并切除肝臟切除的手術適應癥姑息性肝切除還涉及以下幾種情況：肝癌合并門靜脈癌栓和(或)腔靜脈癌栓、肝癌合并膽管癌栓、肝癌合并肝硬化門脈高壓、難切性肝癌的切除。每種情況均有其對應手術治療適應證下面將各自的適應證一一呈現姑息性肝臟切除合并門靜脈癌栓和（或）腔靜脈癌栓門靜脈主干切開取癌栓術，同時作姑息性肝切除按原發(fā)性肝癌肝切除手術適應證的標準判斷，腫瘤可切除癌栓充滿門靜脈主支或/和主干，進一步發(fā)展將危及患者生命癌栓形成的時間較短，尚未發(fā)生機化如作半肝切除，可開放門靜脈殘端取癌栓癌栓位于肝段以上小的門靜脈分支內，可在切除肝腫瘤的同時連同該段門靜脈分支一并切除姑息性肝臟切除合并門靜脈癌栓和（或）腔靜脈癌栓術中發(fā)現腫瘤不可切除，可在門靜脈主干切開取癌栓術后，術中作選擇性肝動脈插管栓塞化療或門靜脈插管化療、冷凍或射頻治療等合并腔靜脈癌栓，可在全肝血流阻斷下，切開腔靜脈取癌栓，同時切除肝腫瘤姑息性肝臟切除——合并膽管癌栓患者一般情況：基本要求同肝切除術這種患者有阻塞性黃疸，不能僅看Child-Pugh分級，應強調全身情況、A/G比值和凝血酶原時間等姑息性肝臟切除——合并膽管癌栓局部病變情況：膽總管切開取癌栓術，同時作姑息性肝切除按原發(fā)性肝癌肝切除手術適應證的標準判斷，腫瘤可切除癌栓位于左肝管或右肝管、肝總管、膽總管癌栓未侵及健側二級以上膽管分支癌栓形成的時間較短，尚未發(fā)生機化癌栓位于肝段以上小肝管分支內，可在切除腫瘤的同時將該段肝管分支一并切除術中發(fā)現腫瘤不可切除，可在切開膽總管取癌栓術后，術中作選擇性肝動脈插管栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等姑息性肝臟切除——合并肝硬化門靜脈高壓癥可切除的肝癌:有明顯脾腫大、脾功能亢進表現者，可同時作脾切除術有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底曲張靜脈破裂大出血者，可考慮同時作賁門周圍血管離斷術有嚴重胃黏膜病變者，可考慮作脾腎分流術或其他類型的選擇性門腔分流術姑息性肝臟切除——合并肝硬化門靜脈高壓癥不可切除的肝癌:有明顯脾腫大、脾功能亢進表現，無明顯食道胃底靜脈曲張者，作脾切除的同時，在術中作選擇性肝動脈栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底靜脈破裂大出血，無嚴重胃黏膜病變，可作脾切除，或脾動脈結扎加冠狀靜脈縫扎術；是否作斷流術，根據患者術中所見決定。肝癌可術中作射頻或冷凍治療，不宜作肝動脈插管栓塞化療肝臟姑息性切除小結肝癌伴門靜脈癌栓是中晚期HCC的常見表現。此類患者若腫瘤局限于半肝，且預期術中癌栓可取凈，可考慮手術切除腫瘤并經門靜脈取栓，術后再結合介入栓塞及門靜脈化療肝癌合并膽管癌栓也較常見，由于癌栓形成的梗阻性黃疸手術切除腫瘤并取凈癌栓，可很快解除黃疸不適宜姑息性切除的肝癌，應考慮姑息性非切除外科治療，如術中肝動脈結扎和(或)肝動脈、門靜脈插管化療等肝臟姑息性切除小結部分微小病灶經影像學檢查或術中探查都不能發(fā)現，致使肝切除后的復發(fā)率升高。如懷疑切除不徹底，術后采用TACE除治療作用外，還有檢查殘留癌灶的作用此外，術后病例應作肝炎病毒載量(HBVDNA和/或HCVRNA)檢查；積極進行抗病毒治療提高腫瘤切除的技術改進提高肝腫瘤可切除性的手段有：術前經肝動脈化療栓塞經門靜脈栓塞主瘤所在肝葉，使余肝代償性增大后再切除巨大腫瘤，可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法，直接離斷肝實質及肝內管道，最后再游離韌帶并移除腫瘤多發(fā)性腫瘤，可采用手術切除結合術中消融（如術中射頻等）方式治療提高腫瘤切除的技術改進提高肝腫瘤可切除性的方法有：對于門靜脈或肝靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術時須阻斷健側門靜脈血流對于肝靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓對于伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時，若腫瘤已部分侵犯膽管壁，則應同時切除受累膽管并重建膽道預防術后復發(fā)轉移中晚期肝癌手術切除后復發(fā)轉移率很高，與術前已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關一旦復發(fā)，往往難有再切除機會，可采取局部非手術治療和系統(tǒng)治療等控制腫瘤發(fā)展，延長患者生存對高危復發(fā)者，臨床研究證實術后預防性介入栓塞治療有一定的效果，能發(fā)現并控制術后肝內微小殘癌有臨床隨機研究提示，α干擾素可預防復發(fā)，但其對遠期復發(fā)率及不同類型肝炎患者的影響仍有爭議，目前還不是公認的預防復發(fā)的標準治療方法手術禁忌癥下列情況不應進行肝切除治療:心肺功能差或合并其他重要器官系統(tǒng)嚴重疾病，不能耐受手術者肝硬化嚴重，肝功能差Child-PughC級已經存在肝外轉移肝癌的外科治療基本原則方法分類適應證改進手術技術防止術后轉移復發(fā)手術禁忌證選擇標準術后復發(fā)的預防肝移植和肝切除的選擇肝切除術肝移植術米蘭標準最早由Bismuth提出，1996年經意大利Milan的Mazzaferro總結并得到公認。具體標準為：單個腫瘤直徑≤5cm多發(fā)腫瘤數目≤3個、最大直徑≤3cm不伴有血管及淋巴結的侵犯1998年，美國器官分配網(UNOS)開始采用Milan標準(加MELD／PELD評分,又稱UNOS標準)作為篩選肝癌肝移植受體的主要依據，Milan標準逐漸成為世界上應用最廣泛的肝癌肝移植篩選標準米蘭標準米蘭標準的優(yōu)點：療效肯定,5年生存率在75%以上,復發(fā)率小于10%僅需考慮腫瘤的大小和數量，便于臨床操作米蘭標準的缺點：Milan標準過于嚴格，候肝期間腫瘤生長超出標準而被剔除符合Milan標準的小肝癌行肝移植與肝切除相比，總體生存率無明顯差異，只是前者的無瘤生存率明顯高于后者Milan標準很難適用于活體供肝肝移植以及中、晚期肝癌降期后進行肝移植受體的篩選UCSF標準加州大學舊金山分校(UCSF)標準，2001年由美國Yao等提出，在米蘭標準的基礎上進行了一定程度的擴大，包括：單個腫瘤直徑≤6.5cm腫瘤數目≤3個、最大直徑≤4.5cm、總的腫瘤直徑≤8cm不伴有血管及淋巴結的侵犯UCSF標準同樣擴大了Milan標準，但又不明顯降低術后生存率;近年來，支持應用UCSF標準的文獻逐漸增多Pittsburgh標準

匹茲堡(Pittsburgh)改良TNM標準，2000年美國Marsh等提出，只將有大血管侵犯、淋巴結受累或遠處轉移這三者中出現任一項作為肝移植禁忌證，顯著擴大了肝癌肝移植的適用范圍

匹茲堡標準的缺陷：術前很難對微血管或肝段分支血管侵犯情況做出準確評估，許多有肝炎背景的肝癌患者，其肝門等處的淋巴結腫大可能是炎性的，需要行術中冰凍切片才能明確診斷雖擴大了的肝癌肝移植指征可使一些中晚期肝癌患者可能由此受益，但其總體生存率卻顯著降低，減少了良性肝病患者獲得供肝的機會國內標準現在我國尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位和學者提出了不同的標準，包括上海復旦標準、杭州標準、華西標準和三亞共識等國內標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求比較一致，但是對于腫瘤的大小和數目的要求不盡相同國內標準擴大了肝癌肝移植的適應證范圍，并未明顯降低術后累積生存率和無瘤生存率，可能更為符合我國國情和患者的實際情況但是各自為政，有待于規(guī)范的多中心協作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學證據，達到公認和統(tǒng)一肝移植復旦標準單個腫瘤直徑小于等于9厘米；或者多發(fā)腫瘤小于等于3個，并且其中最大腫瘤直徑小于等于5厘米；肝內全部腫瘤直徑在9厘米以下（含9厘米）；無大血管侵犯；無淋巴結轉移和肝外轉移。肝移植術后復發(fā)預防腫瘤的生物學行為是決定患者預后最主要的因素目前認為，肝移植術后可以進行適當的藥物治療（包括抗病毒治療以及化療等），有可能會減少和推遲肝癌復發(fā)、改善生存，但是需要進一步研究以獲得充分的循證醫(yī)學證據肝移植及肝切除的選擇外科治療手段如何選擇，目前尚無統(tǒng)一的標準。下面圖示為符合條件患者首選的治療方式肝移植及肝切除的選擇歐洲專家支持首選肝移植本指南對于肝臟功能較好，能夠耐受肝切除手術的患者暫不列入肝移植適應證中就某一患者而言，根據具體情況制訂手術方案HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉移Child-PughA/B無有腫瘤數目·TACE·手術切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療1個2~3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術切除·+局部消融肝移植·手術切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m可選擇手術切除的情況HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉移Child-PughA/B無有腫瘤數目·支持治療·肝移植

1個2~3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·手術切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m可選擇肝移植的情況·TACE·手術切除·+局部消融·肝移植原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范背景1外科治療2多學科綜合治療3肝癌的診斷病理診斷臨床診斷AFP放射免疫測定>=400μg/L持續(xù)4周,排除妊娠、活動性肝病、生殖系腫瘤、轉移性肝癌影像檢查有明確占位，排除血管瘤和轉移性肝癌肝穿刺病理檢查對于不符合臨床診斷標準，仍疑為HCC的肝占位需行病理檢查多數HCC發(fā)現時已失去手術機會，因此開放式手術活檢并非首診良好選擇。肝穿刺活檢包括FNA和組織學范疇的空芯針活檢無血管侵犯的肝癌單個腫瘤直徑<5cm或腫瘤數目2-3個、腫瘤最大直徑≤3cm首先建議手術切除治療；對于其中腫瘤最大直徑≤3cm的患者,也可考慮消融治療拒絕手術的病人，或伴發(fā)心臟、肺等重要臟器疾病或麻醉禁忌癥等不適合手術的病人也可考慮進行放射治療不能耐受或不適宜其它抗癌治療措施的患者，若符合UCSF標準，則可考慮進行肝移植無血管侵犯的肝癌2～3個腫瘤，腫瘤最大直徑>3cm或單個腫瘤>5cm手術切除的生存率高于TACE因肝功能儲備問題或包膜不完整而不能手術切除的患者，建議可以采用TACE不能耐受或不適宜其它抗癌治療措施的患者，若符合UCSF標準，也可以可考慮肝移植無血管侵犯的肝癌≥4個腫瘤瘤數目4個以上的患者，建議TACE控制肝臟腫瘤，一般不宜首先考慮手術切除治療。上述治療也可與消融治療聯合應用有血管侵犯的肝癌合并門脈主要分支癌栓如無法完整切除腫瘤及肉眼癌栓，建議進行放療和/或門脈支架植入和TACE當腫瘤和癌栓可被整塊切除時，建議“肝癌手術切除、門靜脈取栓…”等以外科為主的綜合治療有血管侵犯的肝癌Child-PughC級患者由于終末期肝病致肝功能失代償的患者，如果符合肝癌肝移植適應證標準，建議進行肝移植經專家組充分討論，推薦采用UCSF標準，即單個腫瘤直徑≤6.5cm，或多發(fā)腫瘤數目≤3個且每個腫瘤直徑均≤4.5cm、所有腫瘤直徑總和≤8cm外科治療進展隨著肝臟手術技術的不斷提高以及對圍手術期處理的改進，肝切除和肝移植的獲益都取得顯著提高姑息手術聯合索拉非尼的綜合治療模式為晚期HCC患者帶來生存獲益正在進行的國際多中心臨床研究將進一步驗證聯合治療的價值微創(chuàng)外科——腹腔鏡下肝切除1992年第一例腹腔鏡肝切除術報道1992年至2008年，全世界行腹腔鏡肝切除2,804例，手術數量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔鏡肝切除術的一半以上AnnSurg.2009;250(5):831-41姑息性手術在晚期肝癌治療中仍具價值*對于部分肝功能良好的Ⅳa期患者，行肝臟病灶切除后加上積極的綜合治療可以改善預后，其中作為姑息性的減瘤手術對患者仍有裨益姑息性手術療效目前仍然存在爭議，需要進一步開展隨機對照研究以提供更多的證據姑息性手術后存在的問題肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤病理切緣陽性病灶病理證實淋巴結轉移術后DSA造影有殘存陽性病灶合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓腫瘤數目≥3個術后2個月AFP未降