艾沙度林使用說(shuō)明書(shū)

Viberzi(eluxadoline 艾沙度林)使用說(shuō)明書(shū)2015年第一版批準(zhǔn)日期：2015年5月27日；公司：ActavispicFDA的藥品評(píng)價(jià)和研究中心中藥物評(píng)價(jià)III室主任JulieBeitz,M.說(shuō)：“對(duì)有些人，IBS可能十分致失能，和患有這種胃腸道疾患所有患者沒(méi)有一種藥物起作用，”“批準(zhǔn)這兩種新治療強(qiáng)調(diào)了FDA對(duì)IBS患者和他們的醫(yī)生提供另外治療選擇的承諾?！盫iberzi，其中含一種新活性成分，是與食物口服給藥每天2次。Viberzi激活在神經(jīng)系統(tǒng)中受體可減少腸道收縮。Viberzi旨在治療成人IBS-D。http:///drugsatfda_docs/label/2015/206940s000lbl.pdf處方資料重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用VIBERZI所需所有資料。請(qǐng)參閱VIBERZI完整處方資料。VIBERZI(eluxadoline)片，為口服使用，C-X美國(guó)初次批準(zhǔn)：2015適應(yīng)證和用途VIBERZI是一種az■阿片受體激動(dòng)劑，適用在成年為有腹瀉腸易激綜合征(IBS-D)的治療。⑴劑量和給藥方法⑴在成年中推薦劑量是100mg每天2次與食物服用。(2)⑵在以下患者中推薦劑量是75mg每天2次與食物服用：o沒(méi)有膽囊(2，5.1)o不能耐受100mg劑量(2，6.1)o是同時(shí)接受OATP1B1抑制劑(2，7)o有輕或中度肝受損(2，8.6)⑶在發(fā)生嚴(yán)重便秘共超過(guò)4天患者中終止VIBERZI⑵⑷如丟失一劑，在規(guī)定時(shí)間服用下一次劑量；一次不要服用2劑量(2)劑型和規(guī)格75mg和100mg片(3)禁忌證有以下患者：⑵已知或懷疑膽道梗阻，或Oddi括約肌疾病或功能障礙(4)⑵酗酒，酒精濫用，酒精成癮，或喝超過(guò)3含酒精飲料/天(4)⑶胰腺炎病史；胰腺結(jié)構(gòu)疾病，包括已知或懷疑胰管梗阻(4)⑷嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別C)(4，8.6)⑸嚴(yán)重便秘或便秘后遺癥，或已知或懷疑機(jī)械性胃腸道梗阻(4)警告和注意事項(xiàng)Oddi括約肌痙攣和胰腺炎：對(duì)新或惡化腹痛，有或無(wú)惡心和嘔吐，或急性膽痛有肝或胰腺酶升高監(jiān)視患者無(wú)膽囊；如癥狀發(fā)生終止VIBERZI和尋求醫(yī)學(xué)關(guān)注(5.1，5.2)不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)(>5%)是便秘，惡心和腹痛。(6.1)報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系ForestPharmaceuticals,公司電話1-800-678-1605 或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch.藥物相互作用見(jiàn)完整處方資料。(7)完整處方資料1適應(yīng)證和用途VIBERZI是適用在成年中為有腹瀉腸易激綜合征(IBSD)的治療.2劑量和給藥方法VIBERZI的推薦劑量是100mg與食物口服每天2次。以下患者中VIBERZI推薦劑量是75mg與食物口服每天2次：?沒(méi)有膽囊［見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)，不良反應(yīng)(6.1)］0?不能耐受100mg劑量VIBERZI［見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)］。?是同時(shí)接受OATP1B1抑制劑［見(jiàn)藥物相互作用(7)］。??有輕度(Child-Pugh類別A)或中度(Child-Pugh類別B)肝受損［見(jiàn)在特殊人群中使用(8.6)，臨床藥理學(xué)(12.3)］。在發(fā)生嚴(yán)重便秘共4天以上患者中終止VIBERZIo如丟失一劑指導(dǎo)患者服用規(guī)定時(shí)間的下一次劑量和不要為丟失劑量在相同時(shí)間服用2劑。3劑型和規(guī)格75mg片：膠囊形片涂上淺黃色至淺棕色的顏色在一側(cè)凹陷有“FX75”。每片含75mgeluxadoline。100mg片：膠囊形片涂上粉紅色，橙色蜜桃色一側(cè)凹陷有“FX100”。每片含100mgeluxadoline.4禁忌證有以下患者禁忌用VIBERZI:?已知或懷疑膽道梗阻；或Oddi括約肌疾病或功能障礙。這些患者處于增加對(duì)Oddi括約肌痙攣風(fēng)險(xiǎn)［見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)］o?酗酒，酒精濫用或酒精成癮，或每天喝超過(guò)3酒精飲料患者中?這些患者是處于急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加［見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)］o?胰腺炎的病史；或胰腺結(jié)構(gòu)性疾病，包括已知或懷疑胰管梗阻。這些患者是處在對(duì)急性胰腺炎增加風(fēng)險(xiǎn)［見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)］o?嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別C)。這些患者處于血漿eluxadoline濃度顯著增加風(fēng)險(xiǎn)［見(jiàn)在特殊人群中使用(8.6)］?來(lái)自便秘慢性或嚴(yán)重便秘或后遺癥病史，或已知或懷疑機(jī)械性胃腸道梗阻。這些患者可能處于腸梗阻阻嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。5警告和注意事項(xiàng)5?1Oddi括約肌痙攣VIBERZI的卩阿片受體激動(dòng)作用，有潛能增加Oddi括約肌痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致胰腺炎或肝酶升高伴隨急性腹痛(如，膽型痛)用VIBERZI。在臨床試驗(yàn)中，接受VIBERZI患者中低于1%發(fā)生Oddi括約肌痙攣。這些患者的多數(shù)在治療第一周內(nèi)出現(xiàn)和事件在VIBERZI的終止解決。無(wú)膽囊患者處于增加風(fēng)險(xiǎn)［見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)］.無(wú)膽囊患者在使用VIBERZI前考慮另外治療和在這些患者中在他們的癥狀嚴(yán)重程度的情況下評(píng)價(jià)VIBERZI獲益和風(fēng)險(xiǎn)。在無(wú)膽囊患者中VIBERZI的推薦劑量是75mg每天2次［見(jiàn)劑量和給藥方法(2)］。在這類患者中如使用VIBERZI，告知他們可能處于對(duì)不良反應(yīng)增加風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)視他們Oddi括約肌痙攣的癥狀，例如肝轉(zhuǎn)氨酶升高伴隨腹痛或胰腺炎，特別是在治療的頭幾周期間。指導(dǎo)患者停止VIBERZI和尋求醫(yī)學(xué)關(guān)注如他們經(jīng)歷提示性O(shè)ddi括約肌痙攣癥狀例如腹痛急性惡化，(如急性胃脘或膽［即，右上腹］痛)，可能放射至背或肩有或無(wú)惡心和嘔吐，伴隨胰腺酶或肝轉(zhuǎn)氨酶升高。當(dāng)服用VIBERZI發(fā)生膽道梗阻或Oddi括約肌痙攣患者不要再開(kāi)始VIBERZI［見(jiàn)禁忌證(4)］。5.2胰腺炎當(dāng)服用IBERZI時(shí)有對(duì)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加潛能，不伴隨Oddi括約肌痙攣。在臨床試驗(yàn)中低于1%的接受VIBERZI患者報(bào)道另外胰腺炎病例，不伴隨Oddi括約肌痙攣。多數(shù)是伴隨過(guò)量飲酒。所有胰腺事件，是或不是伴隨Oddi括約肌痙攣，VIBERZI的終止解決；患者沒(méi)有器官衰竭或局部或全身并發(fā)癥［見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)］o指導(dǎo)患者當(dāng)服用VIBERZI時(shí)避免慢性或急性過(guò)量飲酒。監(jiān)視對(duì)新或惡化腹痛可能放射至背或肩，有或無(wú)惡心和嘔吐。指導(dǎo)患者tostopVIBERZI和尋求醫(yī)學(xué)關(guān)注如他們經(jīng)受癥狀提示胰腺炎例如急性腹部或胃脘痛放射至背伴隨胰腺酶的升咼［見(jiàn)禁忌證(4)］.6不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中其他處描述以下不良反應(yīng)包括：?Oddi括約肌痙攣［見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)］?胰腺炎［見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)］6?1臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在對(duì)照試驗(yàn)中超過(guò)1700例有易激綜合征(IBS-D)患者曾用75或100mg的VIBERZI每天2次治療。來(lái)自在成年有易激綜合征(IBS-D)患者安慰劑-對(duì)照臨床試驗(yàn)暴露包括1391例暴露共3個(gè)月，1001例暴露共6個(gè)月和488例暴露共一年。在治療組中人口統(tǒng)計(jì)特征是有可比性［見(jiàn)臨床研究(14)］。下面描述數(shù)據(jù)展示跨越隨機(jī)化試驗(yàn)與安慰劑比較合并數(shù)據(jù)。Oddi括約肌痙攣在臨床試驗(yàn)中，在接受75mg患者中發(fā)生Oddi括約肌痙攣0.2%(2/807)和接受100mgVIBERZI每天2次患者為0.8%(8/1032)。?接受75mg患者中，1/807(0.1%)患者經(jīng)受Oddi括約肌痙攣存在腹痛但有脂肪酶升高低于正常上限(ULN)3倍和1/807(0.1%)患者經(jīng)受Oddi括約肌痙攣表現(xiàn)為升高的肝酶伴隨腹痛。?接受100mg患者中，1/1032(0.1%)患者經(jīng)受Oddi括約肌痙攣表現(xiàn)為胰腺炎和7/1032(0.7%)患者經(jīng)受Oddi括約肌痙攣表現(xiàn)為升高的肝酶伴隨腹痛。在無(wú)膽囊患者中，2/165(1.2%)和8/184(4.3%)患者分別接受75mg和100mg,經(jīng)受Oddi括約肌痙攣相比在有膽囊接受或75mg或100mg治療患者0/1317(0%)。那些經(jīng)受Oddi括約肌痙攣患者中，80%(8/10)報(bào)道他們的首次癥狀在治療的第一周內(nèi)發(fā)作。Oddi括約肌痙攣誘發(fā)胰腺炎發(fā)生情況在服用首次VIBERZI劑量幾分鐘內(nèi)。沒(méi)有Oddi括約肌痙攣發(fā)生病例在治療開(kāi)始大于1個(gè)月后。所有事件在VIBERZI終止解決，癥狀典型地在接著天改善。胰腺炎在臨床試驗(yàn)中接受75mg患者2/807(0.2%)和接受100mgVIBERZI每天2次3/1032(0.3%)患者報(bào)道胰腺炎不伴隨Oddi括約肌痙攣另外病例。這些5病例中，3例伴隨過(guò)量飲酒，1例伴隨膽泥，和1例患者終止VIBERZI2周前癥狀發(fā)作。VIBERZI的終止所有胰腺事件解決與脂肪酶正?；?，有80%(4/5)治療終止的1周內(nèi)解決。Oddi括約肌痙攣-誘導(dǎo)胰腺炎病例終止24小時(shí)內(nèi)解決。常見(jiàn)不良反應(yīng)表1提供＞2%1易激綜合征(IBS-D)患者在或VIBERZI治療組和發(fā)生率大于安慰劑組報(bào)道的常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率。在這些試驗(yàn)在VIBERZI-治療患者中便秘是最常報(bào)道不良反應(yīng)。約50%的便秘事件發(fā)生在治療的頭2周而多數(shù)發(fā)生在治療的頭3個(gè)月內(nèi)。在接受75mg和100mgVIBERZI患者中嚴(yán)重便秘發(fā)生率是低于1%。陽(yáng)性和安慰劑臂間超出治療的3個(gè)月便秘發(fā)生率相似。不良反應(yīng)導(dǎo)致終止用75mg治療患者的8%，用100mgVIBERZI治療患者的8%和用安慰劑治療患者4%由于不良反應(yīng)永久終止。在VIBERZI治療組中，由于不良反應(yīng)為終止最常見(jiàn)理由是便秘(對(duì)75mg為1%和對(duì)100mg為2%)和腹痛(對(duì)75mg和100mg都是1%)。與之比較，安慰劑組由于便秘或腹痛撤出低于1%患者。不太常見(jiàn)的不良反應(yīng)下面按機(jī)體系統(tǒng)列出＜2%VIBERZI-治療患者不良反應(yīng)。胃腸道：胃食道反流疾病一般疾病和給藥部位情況：醉酒感覺(jué)調(diào)查：增加AST神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)靜，嗜睡精神疾患：欣快情緒呼吸：哮喘，支氣管痙攣，呼吸衰竭，喘息7藥物相互作用尚未明確確定eluxadoline被CYP途徑代謝。此外，尚未確定eluxadoline在腸道抑制CYP3A4潛能。表2和3包括藥物顯示與VIBERZI臨床上重要相互作用有或它潛在地可能導(dǎo)致臨床相關(guān)相互作用。8在特殊人群中使用8.1妊娠風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)用VIBERZI在妊娠婦女中沒(méi)有研究告知任何藥物關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)。不知道對(duì)適應(yīng)證人群重大出生缺陷和流產(chǎn)背景的風(fēng)險(xiǎn)。但是，重大出生缺陷在美國(guó)一般人群背景風(fēng)險(xiǎn)是2至4%和流產(chǎn)是臨床公認(rèn)懷孕的15至20%。在動(dòng)物生殖研究中，在器官形成期口服和皮下給予大鼠和兔的eluxadoline在劑量分別人單次口服劑量100mg后人暴露的約51和115倍時(shí)，顯示無(wú)致畸胎效應(yīng)。在大鼠出生前和出生后發(fā)育研究中，在子代用口服給予eluxadoline在劑量人暴露約10倍時(shí)未觀察到不良效應(yīng)［見(jiàn)數(shù)據(jù)］。數(shù)據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)器官形成期時(shí)對(duì)大鼠和兔Eluxadoline作為組合口服給予（1000mg/kg/day）和皮下（5mg/kg/day）劑量（暴露分別約人單次口服劑量100mg后人AUC的24ng.h/mL的51和115倍）沒(méi)有致胚胎胎兒發(fā)育不良影響。一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育研究顯示在口服劑量eluxadoline直至1000mg/kg/day（用暴露約單次口服劑量100mg后人AUC24ng.h/mL的10倍）對(duì)圍產(chǎn)期發(fā)育無(wú)任何不良影響的證據(jù)。在相同研究中，在給予口服劑量的100，300和1000mg/kg/day（有暴露約人單次口服劑量100mg后分別人AUC24ng.h/mL的1.8，3和10倍）在哺乳大鼠的乳汁中檢測(cè)到eluxadoline。在哺乳第12天從每組6只哺乳雌性采集乳汁樣品。在劑量100，300和1000mg/kg/day，哺乳L(zhǎng)12天哺乳大鼠乳汁的eluxadoline均數(shù)濃度分別是2.78，5.49和44.02ng/mL。8.2哺乳風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)關(guān)于在人乳汁中eluxadoline的存在，eluxadoline對(duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒的影響，或eluxadoline對(duì)乳汁生成的影響不能得到數(shù)據(jù)。但是，在大鼠乳汁中存在［見(jiàn)在特殊人群中使用（8.1）］。應(yīng)一起考慮哺乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康獲益與母親對(duì)VIBERZI的臨床需求和哺乳喂養(yǎng)嬰兒來(lái)自VIBERZI或來(lái)自母體所患情況任何潛在不良效應(yīng)。8.4兒童使用尚未確定在兒童患者中的安全性和有效性。幼年毒理學(xué)數(shù)據(jù)Eluxadoline被口服給予幼大鼠在500，750，和1500mg/kg/day（分別約人單次口服劑量100mg后人AUC24ng.h/mL的16,54和30倍）共4周。沒(méi)有與eluxadoline相關(guān)的不良生理學(xué)效應(yīng)。根據(jù)這些結(jié)果，對(duì)雄性和雌性幼大鼠的NOAEL［無(wú)可見(jiàn)不良效應(yīng)水平］為1500mg/kg/day（人單次口服劑量100mg后人AUC24ng.h/mL的約30倍）。8?5老年人使用在臨床試驗(yàn)中1795例易激綜合征（IBS-D）患者接受VIBERZI75mg或100mg每天2次，139（7.7%）是至少65歲，而15（0.8%）是至少75歲。這些患者和較年輕患者間未觀察到有效性總體差別。老年人和較年輕患者間觀察到的不良反應(yīng)類型無(wú)總體差別；但是，老年患者比較年輕患者經(jīng)受較高比例不良反應(yīng)（66%相比59%）,嚴(yán)重不良反應(yīng)（9%相比4%）,和胃腸道不良反應(yīng)（39%相比28%）.8.6肝受損在有肝受損患者中血漿eluxadoline濃度增加［見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12.3）］。在有嚴(yán)重肝受損（Child-Pugh類別C）患者禁忌VIBERZI因血漿eluxadoline濃度顯著地增加（16-倍）和在這些患者中沒(méi)有支持VIBERZI安全性信息。在有輕度（Child-Pugh類別A）或中度（Child-Pugh類別B）肝受損患者，血漿eluxadoline濃度增加至較低程度（分別4-和6-倍）。對(duì)這些患者給予減低劑量75mg每天2次的VIBERZI［見(jiàn)劑量和給藥方法（2）］。監(jiān)視有任何程度肝受損患者對(duì)于執(zhí)行有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)例如駕車或操作機(jī)械需要的精神障礙或身體能力和對(duì)其他eluxadoline-相關(guān)不良反應(yīng)［見(jiàn)不良反應(yīng)（6.1）］。9藥物濫用和依賴性9?1控制物質(zhì)在等待時(shí)期9.2濫用在猴中一項(xiàng)藥物辨別研究，靜脈給予鹽酸eluxadoline產(chǎn)生對(duì)嗎啡暗示［morphinecue］的完全泛化。在猴中一項(xiàng)自身判別研究，鹽酸eluxadoline被自身給予程度是低于海洛因但大于鹽水。在易激綜合征（IBS-D）評(píng)價(jià)75mg和100mg劑量VIBERZI臨床試驗(yàn)中報(bào)道欣快感和醉酒感覺(jué)不良反應(yīng)。對(duì)75mg欣快感率為0%和對(duì)100mg為0.2%（2/1032）而對(duì)75mg醉酒感覺(jué)率為0.1%（1/807）和對(duì)100mg為0.1%（1/1032）。相反，在娛樂(lè)阿片樣物質(zhì)經(jīng)歷個(gè)人進(jìn)行兩項(xiàng)人濫用潛能研究，超治療口服劑量的VIBERZI（300mg和/或1000mg）和鼻內(nèi)給藥VIBERZI（100mg和/或200mg）產(chǎn)生欣快感的不良反應(yīng)（發(fā)生率范圍從14%至28%）是大于安慰劑（0%至5%）但低于羥考酮［oxycodone］（44%至76%）。在兩項(xiàng)人濫用潛能研究中，超治療口服和鼻內(nèi)劑量VIBERZI產(chǎn)生與安慰劑比較小但顯著增加陽(yáng)性主觀性測(cè)量例如藥物喜好及高［DrugLikingandHigh］。超治療口服和鼻內(nèi)劑量VIBERZI也產(chǎn)生小但顯著顯著增加與安慰劑比較陰性主觀性測(cè)量例如藥品不喜歡和煩躁不安［DrugDislikingandDysphoria］。在相同研究中，羥考酮（30mg和60mg口服，和15和30mg鼻內(nèi)）產(chǎn)生被eluxadoline和安慰劑對(duì)陽(yáng)性和陰性主觀性測(cè)量顯著更大反應(yīng)。9.3依賴性在猴和大鼠研究中其中eluxadoline和鹽酸eluxadoline被慢性地給予，藥物的終止不導(dǎo)致撤藥行為體征，一種身體依賴性的測(cè)量。但是，鹽酸eluxadoline在猴中誘導(dǎo)自身給藥的能力提示藥物足夠產(chǎn)生加固回報(bào)。在兩項(xiàng)娛樂(lè)阿片樣物質(zhì)經(jīng)歷個(gè)人用VIBERZI進(jìn)行的人濫用潛能研究報(bào)道欣快感率為14%至28%。這些數(shù)據(jù)提示eluxadoline可能產(chǎn)生精神依賴性。10藥物過(guò)量無(wú)用VIBERZI藥物過(guò)量報(bào)道。在急性過(guò)量事件中，應(yīng)排空胃和保持充足水分。應(yīng)仔細(xì)觀察患者和需要時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療因給定eluxadoline作用于阿片受體，應(yīng)考慮給予一種麻醉性卩-阿片拮抗劑，例如納洛酮［naloxone］。考慮到納洛酮的短半衰期，可能需要重復(fù)給藥。在納洛酮給藥事件中，受試者應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)視過(guò)量癥狀的復(fù)現(xiàn)，這可能指示需要重復(fù)納洛酮注射。11一般描述在VIBERZI中活性成分是eluxadoline,—種卩-（希文）阿片受體激動(dòng)劑。英文名Eluxadoline別名JNJ27018966產(chǎn)品名稱Eluxadoline化學(xué)名5-[[[(2S)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl]-1-oxopropyl][(1S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino]methyl]-2-methoxybenzoicacid 。分子結(jié)構(gòu)0 H 小、HC/S分子式分子量569.65CAS登錄號(hào)864821-90-9溶解度微溶(0.074g/L)(25°C),計(jì)算值*密度1.284±0.06g/cm3(20°C760Torr),計(jì)算值*可得到VIBERZI為口服給藥的75mg和100mg片。除了活性成分，eluxadoline,每片含以下無(wú)活性成分：硅化微晶纖維素，膠體二氧化硅，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，硬脂酸鎂，和OpadryII（部分水解的聚乙烯醇，二氧化鈦，聚乙二醇，滑石，氧化鐵黃，氧化鐵紅）。12臨床藥理學(xué)12?1作用機(jī)制Eluxadoline是一種卩-（希文）阿片受體激動(dòng)劑；eluxadoline也是一個(gè)8-（希文）阿片受體拮抗劑和一個(gè)k-（希文）阿片受體激動(dòng)劑。Eluxadoline對(duì)人卩-和8-阿片受體的結(jié)合親和力（Ki）分別為1.8nM和430nM。Eluxadolin對(duì)人k-阿片受體的結(jié)合親和力尚未測(cè)定；但是對(duì)豚鼠小腦K-阿片受體的結(jié)合親和力［Ki］是55nM。在動(dòng)物中，eluxadoline與腸道阿片受體相互作用。12.2藥效動(dòng)力學(xué)心臟電生理學(xué)在劑量10倍于最大推薦劑量（100mg），VIBERZI不延長(zhǎng)QT間期至任何臨床相關(guān)程度。12.3藥代動(dòng)力學(xué)在健康受試者中口服給予100mgVIBERZI后，eluxadoline的Cmax約為2至4ng/mL和AUC為12至22ng?h/mL。Eluxadoline是接近線性藥代動(dòng)力學(xué)與每天2次重復(fù)給藥時(shí)無(wú)積蓄。.Eluxadoline藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異性的范圍從51%至98%。吸收尚未確定eluxadoline的絕對(duì)生物利用度。進(jìn)食條件下中位Tmax值是1.5小時(shí)（范圍：1至8小時(shí)）和在空腹條件下2小時(shí)（范圍：0.5至6小時(shí)）。VIBERZI與一個(gè)含約800至1000總熱量與50%熱量來(lái)自脂肪含量的高脂肪餐給予減低eluxadoline的Cmax為50%和AUC為60%。分布Eluxadoline的血漿蛋白結(jié)合為81%。消除Eluxadoline的均數(shù)血漿消除半衰期范圍從3.7小時(shí)至6小時(shí)。代謝Eluxadoline的代謝未清楚確定［見(jiàn)藥物相互作用(7)］。有證據(jù)可能發(fā)生葡萄糖醛酸化形成一個(gè)葡萄糖醛酸酰代謝產(chǎn)物。排泄在健康男性受試者中單次口服劑量300mg［14C］eluxadoline后，在336小時(shí)內(nèi)在糞中回收總放射性的82.2%和在192小時(shí)在尿中回收低于1%。特殊人群肝受損在有不同程度肝受損受試者和健康受試者中單次口服100mg劑量后，在輕度，中度，和嚴(yán)重肝臟受損(ChildPugh類別A，B，C)受試者與有正常肝功能受試者比較均數(shù)eluxadoline血漿暴露分別為6-倍，4-倍，和16-倍較高［見(jiàn)劑量和給藥方法(2),禁忌證(4)，在特殊人群中使用(8.6)］.藥物相互作用藥物相互作用的體外評(píng)估體外研究表明eluxadoline在臨床上相關(guān)全身濃度不是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19,和CYP3A4的一種誘導(dǎo)劑，也不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9,CYP2C19，CYP3A4和CYP2D6的一種抑制劑。雖然CYP2E1稍微被eluxadoline抑制(IC50約20micromolar［11mcg/mL］)，很可能沒(méi)有臨床上有意義的相互作用。體外研究是不足以確定eluxadoline抑制腸中CYP3A4的潛能［見(jiàn)藥物相互作用(7)］。體外研究提示eluxadoline是對(duì)OAT3，OATP1B1，BSEP和MRP2的底物，但不是對(duì)OCT1，OCT2，OAT1，OATP1B3，P-gp和BCRP的底物。根據(jù)體外研究，很可能沒(méi)有通過(guò)OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，OATP1B3，BSEP和MRP2抑制作用的eluxadoline臨床上意義相互作用。但是，體外研究是不足以確定eluxadoline腸道中抑制P-gp潛能。藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估在健康受試者中研究以下藥物相互作用：口服避孕藥多劑量100mg的VIBERZI與一種口服避孕藥(炔諾酮［norethindrone］0.5mg/炔雌醇［ethinylestradiol］0.035mg)多劑量給予的共同給藥任一藥物暴露不改變。環(huán)抱素［Cyclosporine］單劑量100mgVIBERZI與但劑量600mg環(huán)抱素的共同給藥導(dǎo)致eluxadoline的AUC和Cmax與單獨(dú)VIBERZI比較分別增加4.4-倍和6.2-倍［見(jiàn)藥物相互作用(7)］。丙磺舒［Probenecid］Coadministrationofa單劑量100mgVIBERZI與單劑量500mg丙磺舒的共同給藥導(dǎo)致eluxadoline的AUC和Cmax比單獨(dú)給予VIBERZI比較分別增加35%和31%。這個(gè)eluxadoline暴露的變化預(yù)期沒(méi)有臨床上意義。瑞舒伐他?。跼osuvastatin］多劑量100mg的VIBERZI每天2次與單劑量20mg瑞舒伐他汀的共同給藥與單獨(dú)瑞舒伐他汀給藥比較導(dǎo)致瑞舒伐他汀在AUC(40%)和Cmax(18%)中增加。用活性，主要代謝物，n-去甲基瑞舒伐他汀觀察到相似結(jié)果［見(jiàn)藥物相互作用(7)］。13非臨床毒理學(xué)13?1癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損癌發(fā)生曾用eluxadoline在CD-I小鼠在劑量至1500mg/kg/day（在單次口服劑量100mg后人AUC24ng.h/mL的約14倍）和在SpragueDawley大鼠在口服劑量至1500mg/kg/day（在單次口服劑量100mg后人AUC24ng.h/mL的約36倍）進(jìn)行兩-年口服致癌性研究。在小鼠和大鼠中口服給予eluxadoline共104周未產(chǎn)生腫瘤。突變發(fā)生在Ames試驗(yàn)，在人淋巴細(xì)胞，在小鼠淋巴瘤細(xì)胞l（L5178Y/TK+/-）染色體畸變?cè)囼?yàn)正向突變?cè)囼?yàn)和在體內(nèi)大鼠骨髓瘤微核試驗(yàn)。Eluxadoline是陰性。生育力受損Eluxadoline在口服劑量至1000mg/kg/day（在單次口服劑量100mg后人AUC24ng.h/mL的約10倍）被發(fā)現(xiàn)對(duì)雄性和雌性大鼠生育力和生殖性能無(wú)不良作用。14臨床研究在兩項(xiàng)隨機(jī)化，多中心，多國(guó)，雙盲，安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)（研究1和2）確定VIBERZI在易激綜合征（IBS-D）患者中的療效和安全性。在研究1總共1281患者和在研究2中1145例患者接受用VIBERZI75mg,VIBERZI100mg或安慰劑每天2次治療［總體，患者有均數(shù)年齡45歲（范圍18至80歲有10%至少65歲或以上），66%女性，86%白種人，11%黑種人，和27%西班牙裔］。所有患者符合RomeIII標(biāo)準(zhǔn)對(duì)易激綜合征（IBS-D）（疏松［糊狀］或水性糞＞25%和硬或塊狀的大便＜排便的25%）和被要求都符合下面兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：?跨越隨機(jī)化前一周過(guò)去24小時(shí)均數(shù)最差腹痛在一個(gè)0至10評(píng)分中評(píng)分＞3.0?跨越隨機(jī)化前一周在一個(gè)1至7評(píng)分在一個(gè)1至7評(píng)分平均每日大便稠度評(píng)分（Bristol糞便或BSS）＞5.5和至少5天用一個(gè)BSS評(píng)分＞5。相關(guān)的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：以前胰腺炎，酒精濫用，以前6個(gè)月膽囊炎，Oddi括約肌功能障礙，炎癥性腸病，腸梗阻，以前3個(gè)月內(nèi)胃腸道感染或憩室炎，脂肪酶大于2xULN，ALT或AST大于3xULN。研究1和研究2包括相同26-周雙盲，安慰劑-對(duì)照治療階段。研究1繼續(xù)雙盲共