甲狀腺功能減退癥與甲狀腺激素替代治療

甲狀腺功能減退癥

與甲狀腺激素替代治療

【定義】

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism，簡(jiǎn)稱甲減)，是由多種原因引起的甲狀腺激素（TH）合成、分泌或生物效應(yīng)不足所致的一組內(nèi)分泌疾病。其病理特征是粘多糖在組織和皮膚堆積，表現(xiàn)為粘液性水腫（myxedema）。【流行病學(xué)】正常人群甲減的患病率為0.8%~1.0%，女性較男性多見(jiàn)。新生兒甲減發(fā)生率約為1/7000，成年人隨年齡的增長(zhǎng)，甲減患病率增加。原發(fā)性甲減占95%，由于TSH缺乏導(dǎo)致的甲減不足5%。【分類(lèi)】

一．按起病年齡分為三型。起病于胎兒或新生兒者，稱呆小?。黄鸩∮趦和?，稱幼年型甲減；起病于成年者為成年型甲減。病情嚴(yán)重時(shí)各型甲減均可表現(xiàn)為粘液性水腫。二．按發(fā)病部位分為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥和繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥。以原發(fā)性者為多見(jiàn)，其次為垂體性者?！静∫颉?/p>

病因較為復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制隨病因和類(lèi)型不同而異。一．原發(fā)性甲狀腺功能減退癥：約占95%以上，為甲狀腺本身疾病所致，大多為獲得性甲狀腺組織被破壞的后果。

【病因】

①炎癥，由于自身免疫反應(yīng)或病毒感染等所致。尤以慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎隱襲發(fā)病者較多。②131I治療后。③甲狀腺大部或全部切除后。④缺碘引起者，多見(jiàn)于地方性甲狀腺腫地區(qū)，少數(shù)高碘地區(qū)也可發(fā)生甲狀腺腫和甲減。⑤許多含單價(jià)陰離子（如ClO4-、NO3-）的鹽類(lèi)均可抑制甲狀腺攝碘，引起甲腫和甲減。⑥遺傳因素或基因突變等所致甲減?！静∫颉慷^發(fā)性甲狀腺功能減退癥：由于垂體疾病致TSH不足而發(fā)生繼發(fā)性甲減。常因腫瘤、手術(shù)、放療或產(chǎn)后垂體缺血性壞死所致；下丘腦TRH分泌不足可使TSH及TH相繼減少而致甲減?？捎上虑鹉X腫瘤、肉芽腫、慢性炎癥或放療等引起?！静∫颉咳偌谞钕偌に鼗蚣谞钕偌に夭幻舾芯C合征：TSH不敏感綜合征是由于甲狀腺對(duì)TSH有抵抗而引起的一種甲狀腺功能減退癥。TH不敏感綜合征是組織對(duì)甲狀腺激素的敏感性降低而引起的一種甲狀腺功能減退癥。國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)?！九R床表現(xiàn)】

以成年型甲狀腺功能減退癥為例：手術(shù)切除或131I治療后發(fā)生甲減較迅速，而自發(fā)性甲減大都起病隱襲，發(fā)展緩慢，有的患者在患病10余年后才有典型表現(xiàn)?！九R床表現(xiàn)】一．一般表現(xiàn)：怕冷、少汗、乏力、少言懶動(dòng)、動(dòng)作緩慢、體溫偏低、食欲減退而體重增加、面色發(fā)黃、眼瞼浮腫、唇厚舌大、皮膚干燥發(fā)涼、粗糙多脫屑。由于貧血與胡蘿卜素血癥，手腳掌常呈姜黃色。

【臨床表現(xiàn)】

二．神經(jīng)精神系統(tǒng)：表情淡漠、記憶力減退，智力減退。反應(yīng)遲鈍，嗜睡，精神抑郁。三．肌肉與關(guān)節(jié)：肌軟弱乏力，也可有暫時(shí)性肌強(qiáng)直、痙攣、疼痛等，偶見(jiàn)重癥肌無(wú)力。粘液性水腫患者可伴有關(guān)節(jié)病變，偶有關(guān)節(jié)腔積液。

【臨床表現(xiàn)】

四．心血管系統(tǒng)：竇性心動(dòng)過(guò)緩。心濁音界擴(kuò)大、心音減弱，超聲檢查可發(fā)現(xiàn)心包積液，同時(shí)可有胸腔或腹腔積液。久病者由于血膽固醇增高，易并發(fā)冠心病，但因心肌耗氧量減少，心絞痛與心力衰竭者少見(jiàn)?！九R床表現(xiàn)】五．消化系統(tǒng)：常有厭食、腹脹、便秘，嚴(yán)重者可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻或粘液水腫性巨結(jié)腸。由于胃酸缺乏或維生素B12吸收不良，可致缺鐵性貧血或惡性貧血、六．內(nèi)分泌系統(tǒng)：性欲減退，男性出現(xiàn)陽(yáng)痿，女性常有月經(jīng)過(guò)多、經(jīng)期延長(zhǎng)及不育癥。約l/3患者可有溢乳。【臨床表現(xiàn)】

七．粘液性水腫昏迷：見(jiàn)于病情嚴(yán)重者。誘因?yàn)閲?yán)重軀體疾病、中斷甲狀腺激素替代治療、寒冷、感染、手術(shù)和使用麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥等。臨床裝現(xiàn)為嗜睡，低溫（＜35oC），呼吸徐緩，心動(dòng)過(guò)緩，血壓下降，四肢肌肉松弛，反射減弱或消失，甚至昏迷、休克，心、腎功能不全而危及生命。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

一．一般檢查：由于TH不足，影響紅細(xì)胞生成素合成，骨髓造血功能減低，可致輕、中度貧血；血糖正?；蚱停懝檀?、甘油三酯常增高。二．甲狀腺功能檢查：①血清TSH升高為原發(fā)性甲減的最早表現(xiàn)。如血清TSH升高而T4、T3正常，則為亞臨床甲減。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

②血清TT4（或FT4）降低早于TT3（或FT3）下降。③血清TT3（或FT3）下降僅見(jiàn)于甲減后期或病重者。④由于T4轉(zhuǎn)換為T(mén)3增多以代償甲減，血清rT3明顯減低。⑤甲狀腺攝131I率降低。⑥血清T3、T4增高，血清TSH正?；蛟龈撸R床無(wú)甲亢表現(xiàn)，或甲減患者使用較大劑量TH仍無(wú)明顯療效者，提示為T(mén)H不敏感性甲減。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】

甲狀腺功能減退癥是甲亢Graves病患者131I治療后最重要、最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是131I治療甲亢臨床研究的主要課題。也是最易產(chǎn)生醫(yī)患糾紛的敏感問(wèn)題，值得核醫(yī)學(xué)工作者在臨床工作中加以重視。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】一．分類(lèi)：甲減按發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)甲減和晚發(fā)甲減。我們把131I治療后1年內(nèi)發(fā)生的甲減稱為早發(fā)甲減，131I治療1年以后發(fā)生的甲減則稱為晚發(fā)甲減。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】二．發(fā)病特點(diǎn)：早發(fā)甲減發(fā)病迅速，多在131I治療后2~3月發(fā)生，甲減癥狀和體征明顯。晚發(fā)甲減則起病緩慢，甲減癥狀常不明顯，有的僅表現(xiàn)為體重增加、疲乏無(wú)力等?！?31I治療所致甲狀腺功能減退癥】據(jù)西氏內(nèi)科學(xué)資料，國(guó)外早發(fā)甲減平均為50％左右；20世紀(jì)60年代中期以來(lái)，大量長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，131I治療后有相當(dāng)數(shù)量的晚發(fā)甲減，其發(fā)生率以每年2％~3％的比例逐年增加，以致131I治療后8~10年，甲減累積發(fā)生率達(dá)60％~70％?！?31I治療所致甲狀腺功能減退癥】國(guó)內(nèi)報(bào)告早發(fā)甲減發(fā)生率一般明顯低于國(guó)外，約10%左右，很少有超過(guò)10%的報(bào)告。主要原因可能與服131I劑量，隨訪時(shí)間、診斷甲減的方法和標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】有些早發(fā)甲減，特別是T4下降而無(wú)TSH明顯升高者，是暫時(shí)性的，可自行恢復(fù)，稱暫時(shí)性甲減。暫時(shí)性甲減多數(shù)無(wú)癥狀。其診斷標(biāo)準(zhǔn)是131I治療后3月內(nèi)T4水平降低，TSH水平正常或增高但不超過(guò)45mU/L，經(jīng)甲狀腺激素替代治療后甲功恢復(fù)正常者。基礎(chǔ)TSH＞45mU／L的早發(fā)甲低多為永久性甲低。暫時(shí)性甲減的發(fā)生率為3.8%~28%，平均為14.6%。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】盡管目前尚無(wú)可靠的客觀指標(biāo)預(yù)測(cè)暫時(shí)性甲減，但有資料顯示，TSH水平增高但小于45mU/L、24h甲狀腺吸131I率正?；蚪咏＃瑹o(wú)甲減癥狀或癥狀輕微對(duì)于初步判斷是否發(fā)展為暫時(shí)性甲減具有重要價(jià)值。對(duì)所有早發(fā)甲減患者及時(shí)給予甲狀腺激素替代治療，能正確區(qū)分暫時(shí)性甲減和永久性甲減。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】三．發(fā)病機(jī)理：早發(fā)甲減是131I對(duì)甲狀腺組織直接破壞的結(jié)果，131I劑量和早發(fā)甲減之間呈直線相關(guān)。這里有兩種可能性：其一，給予甲狀腺的131I劑量足以殺滅大多數(shù)濾泡細(xì)胞，使激素生成減少，進(jìn)而引起TSH分泌增多，刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞的有絲分裂，加速細(xì)胞死亡，導(dǎo)致早發(fā)甲減。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】其二，甲狀腺濾泡細(xì)胞可能是在核分裂間期死亡，而不是在有絲分裂間期死亡。131I有可能使細(xì)胞核遭受損傷，影響核的分裂能力。但在131I有效劑量范圍內(nèi)（實(shí)際給予131I量80~120mCi/克甲狀腺）出現(xiàn)的早發(fā)甲減更多與患者個(gè)體敏感性有關(guān)。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】關(guān)于晚發(fā)甲減，研究發(fā)現(xiàn)：給予甲狀腺的131I劑量在25~200mCi／克甲狀腺范圍內(nèi)，晚發(fā)甲減的逐年遞增率相對(duì)地呈一常數(shù)，為2％~4.5％，即與131I劑量大小無(wú)關(guān)。晚發(fā)甲減和早發(fā)甲減的發(fā)病機(jī)理不同，晚發(fā)甲減不是131I照射的直接結(jié)果，而取決于自身原發(fā)的生物學(xué)因素，包括以下一些可能性：

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】1．晚發(fā)甲減與甲狀腺濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)換速度和甲狀腺的增殖能力有關(guān)。如果在131I治療后仍保留著能進(jìn)行有絲分裂的細(xì)胞群，那么當(dāng)細(xì)胞分裂達(dá)極限時(shí)，將出現(xiàn)晚發(fā)甲減。遞增率的高低受細(xì)胞分裂速度的支配，而不是所給予的131I劑量。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】2．晚發(fā)甲減與自體免疫過(guò)程有關(guān)。甲狀腺膠質(zhì)內(nèi)所含甲狀腺球蛋白，由于組織受放射性損傷而進(jìn)入腺細(xì)胞，隨后又進(jìn)入其周?chē)M織，如果這些具有大分子量的復(fù)合體不能被蛋白酶分解，便有可能進(jìn)入血循環(huán)誘發(fā)免疫反應(yīng)形成抗甲狀腺抗體，從而引起甲狀腺的自身免疫性損害?！?31I治療所致甲狀腺功能減退癥】由于自體免疫損害是緩慢的潛在過(guò)程，晚發(fā)甲減可以在任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生。這一點(diǎn)已被許多學(xué)者的研究所證實(shí)。有學(xué)者報(bào)告，131I治療后一直保持甲狀腺功能正常者，甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）常為陰性；【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】早期甲狀腺功能正常，以后出現(xiàn)甲減者，甲狀腺球蛋白抗體效價(jià)較高（1∶640）；己出現(xiàn)甲低者，甲狀腺球蛋白抗體效價(jià)更高（1∶1024）?！?31I治療所致甲狀腺功能減退癥】另有學(xué)者觀察甲亢患者131I治療前后血清中甲狀腺球蛋白抗體及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）的情況，發(fā)現(xiàn)131I治療前兩種抗體都存在的患者，治療后甲減率達(dá)56％；而治療前無(wú)抗體者，治療后甲減率僅16％，因此，認(rèn)為131I治療后晚發(fā)甲減與免疫反應(yīng)有關(guān)。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】3．晚發(fā)甲減可能與甲亢的自然病史有關(guān)。隨著免疫學(xué)的進(jìn)展及臨床診斷水平的提高，對(duì)甲亢自然病史的認(rèn)識(shí)正在不斷深入。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，甲亢Graves病未經(jīng)131I、ATD和甲狀腺手術(shù)切除治療，或雖使用ATD治療，但已停藥數(shù)月以上者，可自發(fā)地出現(xiàn)甲減。據(jù)報(bào)告，Graves病自發(fā)性甲減發(fā)生率可高達(dá)16％~20％。

【131I治療所致甲狀腺功能減退癥】4．晚發(fā)甲減與膳食碘含量的增加及抗甲狀腺藥物的應(yīng)用逐漸減少有關(guān)?！?31I治療所致甲狀腺功能減退癥】在某些存在甲狀腺功能性缺陷的患者中，131I治療后，膳食碘含量的增加可能引起甲狀腺碘化物濃度的增加，導(dǎo)致嚴(yán)重的持續(xù)的甲狀腺激素合成抑制，繼而TSH分泌增強(qiáng)，刺激碘化物的運(yùn)輸，進(jìn)一步增加甲狀腺內(nèi)的碘化物濃度，加劇有機(jī)結(jié)合的阻斷，出現(xiàn)甲減?？辜谞钕偎幬镉忻黠@的抗輻射作用，其應(yīng)用的減少，也可能與近代131I治療后甲減發(fā)生率增高有關(guān)。

【甲減的預(yù)防】

由于早發(fā)甲減的發(fā)生與甲亢的嚴(yán)重程度、甲狀腺腫的類(lèi)型、甲狀腺大小、131I劑量、131I治療次數(shù)以及131I治療前曾采用的治療方法（如手術(shù)、抗甲狀腺藥物）有一定關(guān)系，因此，恰當(dāng)?shù)剡x擇甲亢患者，慎重地決定131I治療劑量，對(duì)于減少131I治療后早發(fā)甲減發(fā)生率有一定效果。

【甲減的預(yù)防】但早發(fā)甲減的發(fā)生更多地取決于甲亢患者個(gè)體敏感性，上述治療措施只能在一定程度上減少早發(fā)甲減的發(fā)生，而不能從根本上杜絕早發(fā)甲減。

【甲減的預(yù)防】晚發(fā)甲減與131I劑量大小無(wú)關(guān)，而與自體免疫過(guò)程有關(guān)，與甲亢的自然病史有關(guān)。如何減少晚發(fā)甲減更無(wú)良策。雖然一些學(xué)者試圖通過(guò)某些免疫學(xué)指標(biāo)的測(cè)定來(lái)預(yù)測(cè)甲亢患者的個(gè)體敏感性，但尚未取得突破性進(jìn)展。因此，無(wú)論是早發(fā)甲減或晚發(fā)甲減目前都無(wú)法預(yù)防。這仍是今后131I治療甲亢臨床研究的重要課題。

【甲狀腺激素替代治療】

由于甲亢131I治療后甲減的發(fā)生具有必然性和不可預(yù)測(cè)性，因此對(duì)甲減的處理原則是早期診斷、及時(shí)的甲狀腺激素替代治療。早期診斷重要的是隨訪，特別要強(qiáng)調(diào)3個(gè)月前的隨訪和以后的定期隨訪。

【甲狀腺激素替代治療】盡管目前尚無(wú)甲狀腺激素替代治療初始劑量的循證依據(jù)，但在核醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐中，根據(jù)甲減患者自身癥狀、體征的輕重和甲功結(jié)果將其劃分輕、中、重三種情況。

【甲狀腺激素替代治療】1．輕度甲減：血清TSH＜45mU/L，甲減癥狀和體征輕微，甲功輕度降低。給予左旋甲狀腺素（L-T4），如雷替斯或優(yōu)甲樂(lè)25~50mgqd，連續(xù)3月；2．中度甲減：血清TSH46~100mU/L，甲減癥狀和體征明顯，甲功降低。給予左旋甲狀腺素（L-T4）75~100mgqd，連續(xù)3月；【甲狀腺激素替代治療】3．重度甲減：血清TSH＞100mU/L，甲減癥狀和體征嚴(yán)重，甲功明顯降低。給予左旋甲狀腺素（L-T4）150mgqd，連續(xù)3月。

上述三種情況均要每月復(fù)查一次甲功，以調(diào)整藥量。對(duì)于傾向于暫時(shí)性甲減的患者，可于服用左旋甲狀腺素（L-T4）3月后，停藥觀察。

【甲狀腺激素替代治療】甲狀腺激素替代治療的目標(biāo)是用最小劑量糾正甲減而不產(chǎn)生明顯副作用。臨床上要特別注意以下幾點(diǎn)：①評(píng)價(jià)替代治療效果的最佳指標(biāo)是血清TSH（常在治療后2~3個(gè)月恢復(fù)正常），理想的效果是血清TSH恒定在正常范圍（0.27~2.50mU／L）內(nèi)，血清FT3、FT4僅作參考。

【甲狀腺激素替代治療】②替代劑量個(gè)體化，考慮患者的年齡、性別、生理需要量、生活環(huán)境及勞動(dòng)強(qiáng)度等多種因素。在替代治療中，遇有青春發(fā)育、應(yīng)激、腹瀉、吸收不良、使用某些藥物〔如糖皮質(zhì)激素、利福平、卡馬西平、氫氧化鋁、苯妥英鈉等〕時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加用量。妊娠期的用量約需增加50％~100％。老年人或合并冠心病者的用量宜小。

【甲狀腺激素替代治療】③早發(fā)甲減發(fā)病迅速，甲減癥狀和體征明顯。替代治療必須盡早和及時(shí)，以達(dá)到最佳效果。④131I治療后大多數(shù)早發(fā)甲減和所有晚發(fā)甲減均為永久性甲減，需終生甲狀腺激素替代治療，作好解釋工作，增強(qiáng)患者的依從性。

【甲狀腺激素替代治療】