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Ⅲ期黑色素瘤圍手術(shù)期治療的現(xiàn)狀與展望
徐宇,陳勇,楊吉龍,朱冠男1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海200032;2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科,國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津300060;3.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津市腫瘤分子流行病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津300060;4.空軍軍醫(yī)大學(xué)(第四軍醫(yī)大學(xué))西京皮膚醫(yī)院,陜西西安710032規(guī)范化外科手術(shù)是可切除的早期黑色素瘤首選治療手段。但對(duì)于已出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者,術(shù)后仍面臨較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)性靶向或免疫治療已在臨床應(yīng)用中顯著改善了晚期不可切除黑色素瘤患者的生存,目前也推廣至皮膚型患者術(shù)后輔助治療領(lǐng)域。而隨著對(duì)腫瘤早期防治獲益更多的觀點(diǎn)被不斷證實(shí),早期可切除的黑色素瘤患者或許將從系統(tǒng)治療中獲益更多。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)第8版分類標(biāo)準(zhǔn)公布的生存數(shù)據(jù),ⅢA期患者5、10年生存率仍有93%和88%,但ⅢB、ⅢC和ⅢD期的5年生存率為83%、69%和32%,10年生存率為77%、60%和24%??梢?jiàn)Ⅲ期患者亞群間預(yù)后差異極大,因此準(zhǔn)確的診斷分期,以及更加有效、合理的系統(tǒng)治療在Ⅲ期患者中具有非常重要的意義。在本文中,我們圍繞近年來(lái)該領(lǐng)域的新進(jìn)展,并結(jié)合中國(guó)患者群體的特點(diǎn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù),就Ⅲ期可切除的黑色素瘤病例圍手術(shù)期治療進(jìn)展予以綜述。1前哨淋巴結(jié)活檢與淋巴結(jié)清掃手術(shù)對(duì)Ⅲ期黑色素瘤的意義前哨淋巴結(jié)活檢(sentinellymphnodebiopsy,SLNB)和完整淋巴結(jié)清掃術(shù)(completelymphnodedissection,CLND)長(zhǎng)期以來(lái)是皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤規(guī)范化外科治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是初治患者獲得準(zhǔn)確分期和疾病治愈的重要手段[1]。SLNB在黑色素瘤領(lǐng)域的研究已歷時(shí)20年之久。第1個(gè)10年(1994—2004年)最受矚目的成果來(lái)自MSLT-1研究,該研究證實(shí)對(duì)于臨床無(wú)顯性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮膚黑色素瘤患者,在原發(fā)灶擴(kuò)大切除的同時(shí)實(shí)施SLNB,能夠準(zhǔn)確評(píng)估N分期。且前哨淋巴結(jié)(sentinellymphnode,SLN)陽(yáng)性后的即刻CLND,較單純觀察等待復(fù)發(fā)后再行治療性清掃(therapeuticlymphnodedissection,TLND),能使患者獲得更長(zhǎng)的無(wú)疾病生存時(shí)間(disease-freesurvival,DFS)。盡管未能改善所有患者的總體生存期,但對(duì)于原發(fā)灶中等浸潤(rùn)(Breslow1.2~3.5mm)的患者,該策略能夠明顯延長(zhǎng)DFS和黑色素瘤特異性生存(melanoma-specificsurvival,MSS)[2]。因此,SLNB被納入各大指南和共識(shí),已成為皮膚黑色素瘤外科規(guī)范化治療的重要組成部分:對(duì)于無(wú)臨床轉(zhuǎn)移證據(jù)的病例,若Breslow深度≥0.8mm,或盡管<0.8mm但合并潰瘍、脈管累及、高核分裂象、原發(fā)灶消褪或發(fā)病年齡低等危險(xiǎn)因素時(shí),均推薦進(jìn)行SLNB[1]。第2個(gè)10年(2004—2014年)最重要的研究成果來(lái)自MSLT-2和DeCOG-SLT研究。這兩項(xiàng)在全球不同區(qū)域同期開(kāi)展、設(shè)計(jì)非常相似的臨床研究證實(shí),對(duì)于SLN陽(yáng)性的患者,即刻的CLND較觀察隨訪并未帶來(lái)顯著的生存獲益,而術(shù)后產(chǎn)生的肢體麻木、淋巴水腫等長(zhǎng)期后遺癥的發(fā)生率更高[3-4]?;谶@些結(jié)果,目前在各大指南和共識(shí)中,對(duì)于SLN陽(yáng)性患者后續(xù)的治療推薦,除即刻CLND外,也可以選擇觀察隨訪,直接進(jìn)入輔助治療。然而,MSLT-Ⅰ、MSLT-Ⅱ和DeCOG-SLT這三項(xiàng)在皮膚黑色素瘤患者中的研究結(jié)果,在以肢端和黏膜亞型為主的中國(guó)黑色素瘤患者中該如何應(yīng)用?首先,SLNB對(duì)于肢端亞型是否具有同樣重要的預(yù)后價(jià)值?已有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外的隊(duì)列研究表明,相較于皮膚型黑色素瘤,肢端亞型腫瘤負(fù)荷更高、侵襲性更強(qiáng)、預(yù)后更差[5-6]。近期一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究[7],納入了歐洲4個(gè)腫瘤中心于1998—2018年治療的6734例臨床Ⅰ~Ⅱ期黑色素瘤,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肢端雀斑樣黑色素瘤(acrallentiginousmelanoma,ALM)和結(jié)節(jié)性黑色素瘤(nodularmelanoma,NM)較淺表播散型黑色素瘤(superficialspreadingmelanoma,SSM)具有顯著更深的浸潤(rùn)(2.8、3.0和1.3mm,P<0.001)、更多的潰瘍發(fā)生率(53.0%、53.9%和25.3%)以及更高的SLN陽(yáng)性率(32.4%、31.8%和19.7%),且無(wú)論是DFS還是總生存(overallsurvival,OS),ALM和NM都顯著差于SSM。因此,肢端型預(yù)后較差的主要原因之一很可能是患者就診時(shí)T分期更晚,SLN的陽(yáng)性率也更高。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行的外科治療回顧性總結(jié)中發(fā)現(xiàn),患者的黑色素瘤平均浸潤(rùn)深度達(dá)3.5~4.0mm,潰瘍率近60%,SLN的陽(yáng)性率在30%~35%,遠(yuǎn)高于歐美人群。在預(yù)后分析中,SLN的轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響患者復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立預(yù)后因素[8]。因此,包含SLNB的規(guī)范化外科治療對(duì)于中國(guó)肢端亞型患者的預(yù)后具有重要的影響。其次,既然中國(guó)肢端黑素瘤患者具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率,那么對(duì)于SLN陽(yáng)性的患者,舍棄即刻CLND是否會(huì)因區(qū)域淋巴池中潛在殘留的微轉(zhuǎn)移而面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?這確實(shí)是一個(gè)存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。盡管MSLT-Ⅱ和DeCOG-SLT未能證明CLND能帶來(lái)更多生存獲益,但這兩項(xiàng)研究中,清掃后非前哨淋巴結(jié)(non-sentinellymphnode,NSLN)的陽(yáng)性率僅為12%~18%[3-4]。此外,在MSLT-1近期發(fā)表的SLN微轉(zhuǎn)移負(fù)荷與預(yù)后的拓展分析中也證實(shí),NSLN的狀態(tài)并非影響復(fù)發(fā)和生存的獨(dú)立預(yù)后因素[9]。但在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究中卻得出不一樣的結(jié)果,以肢端型為優(yōu)勢(shì)亞群的中國(guó)黑色素瘤患者,SLNB后NSLN的陽(yáng)性率達(dá)到30%,與SLN的陽(yáng)性率類似,顯著高于MSTL-Ⅱ和DeCOG-SLT研究的結(jié)果。而在其單中心回顧性分析中也發(fā)現(xiàn),NSLN的狀態(tài)仍是影響中國(guó)皮膚和肢端黑色素瘤預(yù)后的獨(dú)立因素[10]。但是,在近5年的生存分析中,CLND并沒(méi)有為SLN陽(yáng)性的患者帶來(lái)無(wú)復(fù)發(fā)生存(recurrence-freesurvival,RFS)的獲益。這些差異在一定程度上仍受限于回顧性研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和患者輔助治療的異質(zhì)性,因此亟待設(shè)計(jì)良好的前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步解答。目前,在缺乏高質(zhì)量證據(jù)的情況下,是否對(duì)SLN陽(yáng)性的肢端型患者進(jìn)行CLND,筆者建議從以下幾方面進(jìn)行考量。首先,根據(jù)原發(fā)灶的評(píng)估。原發(fā)灶浸潤(rùn)越深,存在潰瘍或脈管內(nèi)瘤細(xì)胞的患者NSLN陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)也可能更高,這部分患者獲益于即刻CLND的可能性也越大,應(yīng)盡量推薦患者進(jìn)行CLND。其次,根據(jù)輔助治療的類型:相對(duì)而言,BRAF/MEK雙靶抑制劑輔助治療具有較好的近期和區(qū)域復(fù)發(fā)控制率,不進(jìn)行CLND相對(duì)安全[10];而接受程序性死亡[蛋白]-1(programmeddeath-1,PD-1)單抗免疫輔助治療的患者,由于原發(fā)耐藥比例高,可能面臨更高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),即刻CLND可能更有幫助[11]。再次,根據(jù)患者治療和隨訪的依從性:若患者選擇不進(jìn)行清掃,則術(shù)后每3~6個(gè)月的密切跟蹤隨訪是必不可少的。在臨床研究中,不行CLND不代表“放任自流”,只有更為周全的隨訪復(fù)查,才能做到對(duì)早期復(fù)發(fā)的及時(shí)診斷和干預(yù)。最后,CLND是否會(huì)影響患者接受輔助免疫治療的效果?免疫治療藥物通過(guò)活化淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生抗腫瘤作用,區(qū)域淋巴結(jié)是重要的外周淋巴細(xì)胞庫(kù),而CLND手術(shù)將淋巴結(jié)廣泛切除,是否會(huì)減弱免疫治療的效果?到目前為止,還沒(méi)有高質(zhì)量的臨床證據(jù)能解答該疑問(wèn)。僅從Checkmate915(SLN陽(yáng)性不強(qiáng)求CLND)和Checkmate238(SLN陽(yáng)性必須接受CLND)兩項(xiàng)輔助治療研究中的nivolumab單藥組來(lái)看,兩者2年RFS沒(méi)有明顯差異(64.7%vs67.0%)[12-13]。未來(lái)對(duì)于無(wú)臨床轉(zhuǎn)移證據(jù)的早期黑色素瘤,區(qū)域淋巴結(jié)處理的方法可能要根據(jù)原發(fā)灶的危險(xiǎn)因素來(lái)決定。對(duì)于原發(fā)灶浸潤(rùn)深度較淺的(1~2mm)、無(wú)潰瘍的患者,SLN微轉(zhuǎn)移的狀態(tài)是決定預(yù)后最重要的因素。近期發(fā)表的MSLT-I研究[14]中SLN微轉(zhuǎn)移負(fù)荷對(duì)預(yù)后影響再評(píng)價(jià)的文獻(xiàn),以及另一篇針對(duì)SLN微轉(zhuǎn)移直徑對(duì)于ⅢA期黑色素瘤預(yù)后影響的全球多中心回顧性研究[15]都提示我們,對(duì)于這部分極早期的患者,還需要從SLN微轉(zhuǎn)移的負(fù)荷入手,更精準(zhǔn)地去區(qū)分這些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),有助于更好地制定臨床決策,包括是否進(jìn)行清掃手術(shù)及即刻的輔助治療[14-15]。而對(duì)于原發(fā)灶浸潤(rùn)較深或已經(jīng)存在潰瘍的患者,在AJCC第8版分期系統(tǒng)中也可以看出,淋巴結(jié)是微轉(zhuǎn)移還是宏轉(zhuǎn)移并不影響他們Ⅲ期亞組的劃分[16]。因此對(duì)這部分患者,我們需要進(jìn)行SLNB來(lái)確定其Ⅲ期的狀態(tài),但后續(xù)決策的重點(diǎn)并非糾結(jié)于是否行CLND,而應(yīng)盡快開(kāi)始系統(tǒng)治療。因?yàn)闊o(wú)論是否接受CLND,患者所面臨的主要的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都在于遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移。如何尋找更有效的生物標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)藥物療效及早期復(fù)發(fā)才是值得臨床思考的問(wèn)題。2Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀輔助治療指的是外科手術(shù)后的補(bǔ)充治療,目的是降低患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高危(ⅡB~ⅢA期)及極高危(ⅢB~Ⅳ期)患者,推薦進(jìn)行術(shù)后輔助治療以改善生存[17-18]。2.1臨床常用的術(shù)后輔助治療2.1.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前在國(guó)內(nèi)外指南中推薦的免疫檢查點(diǎn)藥物主要包括:伊匹木單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)和帕博利珠單抗(pembrolizumab)。Ipilimumab是一種阻斷免疫檢查點(diǎn)受體CTLA-4功能的單抗,臨床研究顯示可顯著改善無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-freesurvival,PFS)和OS,該藥最初于2011年獲美國(guó)食品藥品管理局(FoodAndDrugAdministration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,2015年10月獲準(zhǔn)用于Ⅲ期患者術(shù)后輔助治療。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT00636168)[19]發(fā)現(xiàn)Ⅲ期皮膚型完全切除術(shù)后患者中,ipilimumab治療可以提高患者的5年OS率(65.4%,安慰劑組為54.4%)。但同時(shí),3/4級(jí)免疫相關(guān)的不良事件(immune-relatedadverseevent,irAE)發(fā)生率高達(dá)41.6%,52.0%的患者因此中斷治療,5例患者(1.1%)死亡。在中國(guó),由于藥物可及性及不良事件發(fā)生率等原因,ipilimumab目前在黑色素瘤輔助治療中應(yīng)用較少??筆D-1單抗可干擾T細(xì)胞表面受體PD-1與配體結(jié)合,從而增強(qiáng)T細(xì)胞活化,已成為針對(duì)晚期黑色素瘤重要的系統(tǒng)治療藥物之一。同樣也在輔助治療中開(kāi)展了多項(xiàng)研究,其中包括2項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(CheckMate238、KEYNOTE-054),分別評(píng)估了兩種PD-1單抗(nivolumab和pembrolizumab)在黑色素瘤術(shù)后輔助治療中的療效和安全性[20-21]。CheckMate238研究對(duì)比了nivolumab(3mg/kg)與ipilimumab(10mg/kg)在ⅢB~Ⅳ期黑色素瘤術(shù)后鋪助治療中的應(yīng)用,總體人群12個(gè)月RFS率分別為70.5%和60.8%,5年RFS率分別為50.0%和39.0%,在ⅢB/C組人群中的5年RFS率分別為50.0%和40.0%(2021年SMR會(huì)議更新)。KEYNOTE-054研究納入完全切除的Ⅲ期患者,結(jié)果提示在42.3個(gè)月中位隨訪時(shí)間后,pembrolizumab組無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distantmetastasis-freesurvival,DMFS)高于安慰劑組(65.3%vs51.6%),RFS率為59.8%,較安慰劑組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低41.0%。2.1.2BRAF/MEK靶向抑制劑對(duì)于攜帶BRAFV600突變的Ⅲ期患者,由于BRAF抑制劑單藥耐藥的問(wèn)題,目前靶向藥選擇上主要以BRAF/MEK雙靶抑制劑聯(lián)合治療作為術(shù)后輔助治療的推薦。COMBI-AD臨床試驗(yàn)研究了BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(dabrafenib)聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(trametinib)用于BRAFV600突變的Ⅲ期黑色素瘤患者的術(shù)后輔助治療[22],根據(jù)最新公布的5年隨訪數(shù)據(jù)[23],dabrafenib聯(lián)合trametinib組RFS率為52%,而安慰劑組為36%,降低了49%的復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險(xiǎn)。2.1.3其他在免疫治療和靶向治療藥物出現(xiàn)之前,大劑量干擾素(highdoseinterferon,HDIFN)α-2b是唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于高危黑色素瘤的術(shù)后輔助治療藥物。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其能延長(zhǎng)PFS,但并未顯著改善OS[24-26]。HDIFNα-2b的高毒性限制了其臨床應(yīng)用[27]。此外,生物化療曾是手術(shù)切除后高危Ⅲ期患者的輔助治療方案選擇之一:主要證據(jù)來(lái)自SWOGS0008Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,順鉑、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2的IFNα-2b聯(lián)合治療提高了IFNα-2b單藥治療的RFS。除藥物治療外,淋巴結(jié)輔助放療也曾是Ⅲ期患者術(shù)后輔助治療的選擇之一,盡管可提高局部控制率,但未能改善PFS或OS,還可能增加不良反應(yīng)(水腫、皮膚、皮下組織纖維化、疼痛等),僅推薦用于以控制局部復(fù)發(fā)為首要目的的患者,或在無(wú)法進(jìn)行全身性輔助治療的患者中作為備選方案。受限于高毒性和(或)有限的療效,上述方法在臨床上的應(yīng)用已大為減少。2.2中國(guó)患者術(shù)后輔助治療數(shù)據(jù)對(duì)于中國(guó)的黑色素瘤患者,肢端型和黏膜型是更常見(jiàn)的組織學(xué)類型,與以皮膚亞型為主要表現(xiàn)的高加索人種預(yù)后存在顯著差異,近年來(lái)隨著系統(tǒng)治療藥物使用經(jīng)驗(yàn)的增加,來(lái)自中國(guó)人群的相關(guān)研究數(shù)據(jù)也逐漸見(jiàn)諸報(bào)道。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)針對(duì)高危(ⅡB~ⅢC)術(shù)后肢端黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究中,患者隨機(jī)接受HDIFNα-2b輔助治療4周(A組)和1年(B組)治療,兩組的中位RFS(medianRFS,mRFS)存在顯著差異(17.9個(gè)月vs22.5個(gè)月),分層分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)(n≥3)的患者,A組的mRFS明顯短于B組(3.3個(gè)月vs11.9個(gè)月,P=0.004)。此研究結(jié)果表明,對(duì)中國(guó)肢端型患者,ⅢB~ⅢC或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個(gè)的患者術(shù)后HDIFN輔助治療1年方案可能獲益,ⅢA期或耐受性欠佳患者亦可選擇4周方案。近期還有一項(xiàng)單中心的回顧性研究結(jié)果顯示,pembrolizumab與HDIFNα-2b相比,并未在Ⅲ期術(shù)后輔助治療的RFS方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)[28-29]。該隊(duì)列收集了來(lái)自于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院3個(gè)中心的150例Ⅲ期術(shù)后黑色素瘤患者,在整體隊(duì)列中,輔助治療的mRFS為18個(gè)月,12個(gè)月的RFS率為67.7%,24個(gè)月的RFS率為39.5%。在90例接受PD-1單抗治療的患者中,mRFS為16個(gè)月,12個(gè)月RFS率為69.5%,24個(gè)月RFS率為45.8%。在使用vemurafenib治療的30例患者中,mRFS為18個(gè)月,12個(gè)月的RFS率為62.8%,24個(gè)月的RFS率為35.9%。在BRAFV600E突變的患者中,使用PD-1單抗或vemurafenib作為輔助治療,其療效無(wú)顯著差異。尤其值得提出的是,該研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論是采用免疫輔助治療還是靶向輔助治療,中國(guó)患者的12個(gè)月RFS率與KEYNOTE-054、BRIM-8和COMBI-AD的臨床試驗(yàn)結(jié)果差距不大,但24個(gè)月時(shí),中國(guó)患者的RFS率遠(yuǎn)低于國(guó)外患者臨床試驗(yàn)的結(jié)果。研究者推測(cè)這一現(xiàn)象可能是由于該研究納入的患者分期整體較晚(ⅢC~ⅢD期患者比例約為77.06%),也不能排除遺傳背景對(duì)治療效果的影響。黏膜型黑色素瘤的生物學(xué)行為有別于皮膚亞型,更易侵及血管,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,術(shù)后輔助治療更為關(guān)鍵。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO大會(huì)上一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期黏膜黑色素瘤輔助治療研究公布,204例患者按1∶1隨機(jī)接受HDIFNα-2b或輔助化療。研究結(jié)果顯示,IFN組mRFS時(shí)間為9.47個(gè)月,化療組為15.53個(gè)月,化療組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%(P<0.001)。研究結(jié)果提示對(duì)中國(guó)黏膜型黑色素瘤患者,輔助化療優(yōu)于輔助IFN治療。2022年,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)也公布了特瑞普利單抗(toripalimab)對(duì)比HDIFN在黏膜黑色素瘤術(shù)后輔助治療中的效果[30]:在中位隨訪26.3個(gè)月后,toripalimab和HDIFN組的mRFS分別為13.6和13.9個(gè)月,兩組的DMFS和全因死亡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但HDIFN組的3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于toripalimab(87.5%vs27.4%)3Ⅲ期黑色素瘤的新輔助治療3.1新輔助治療的產(chǎn)生背景和在黑色素瘤中的早期探索新輔助治療是指在根治性手術(shù)前給予系統(tǒng)治療的方法,包括化療、生物治療、放療等手段,早期已經(jīng)成熟地應(yīng)用于乳腺癌、成骨肉瘤、喉鱗癌等瘤種的治療[31]。在黑色素瘤中,在免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向藥物之前,一些生物化學(xué)治療藥物也曾被用于新輔助治療的早期探索,Buzaid等[32]及Lewis等[33]先后報(bào)告了新輔助生物化學(xué)藥物在Ⅲ期黑色素瘤中的療效,選取藥物組合為順鉑、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪、IL-2和IFNα,在可進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估的患者中,達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathologicalcompleteresponse,pCR)的患者分別為6.5%和26.0%;但由于毒性較強(qiáng),大部分患者經(jīng)歷了停藥/減量。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[34]使用HDIFNα-2b(20MU/m2,5天/周)在ⅢB~C皮膚型黑色素瘤患者進(jìn)行新輔助治療,結(jié)果顯示,總體pCR率為15%,但在25%的患者中出現(xiàn)了3/4級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)。由于較強(qiáng)的毒性反應(yīng)和相對(duì)有限的臨床獲益,生物化學(xué)治療藥物在黑色素瘤的新輔助治療中未能得到廣泛的應(yīng)用。3.2新輔助治療在Ⅲ期黑色素瘤中的研究進(jìn)展3.2.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑在高危晚期黑色素瘤中比較成熟的療效和安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自三個(gè)重要的臨床試驗(yàn)結(jié)果:NCT02437279(OpACIN)、NCT02977052(OpACIN-neo)和NCT02519322。OpACIN研究[35]在20例ⅢB~ⅢC患者中比較了ipilimumab3mg/kg聯(lián)合nivolumab1mg/kg用于新輔助和輔助治療的差異。新輔助治療組的復(fù)發(fā)例數(shù)少于輔助治療組(2例vs4例)。新輔助治療組的病理學(xué)緩解率達(dá)78%(7/9),并且這7例患者在經(jīng)過(guò)25.6個(gè)月的中位隨訪期后無(wú)一例復(fù)發(fā),所有的新輔助治療組患者都在預(yù)先計(jì)劃的時(shí)間點(diǎn)接受了CLND治療,沒(méi)有發(fā)生免疫治療導(dǎo)致的影響手術(shù)的相關(guān)不良事件。但該方案顯示出了較高的毒性,兩組均有9例的患者經(jīng)歷了至少一種3/4級(jí)不良反應(yīng),導(dǎo)致18例患者治療中斷。針對(duì)OpACIN研究中治療方案的高毒性,隨后的OpACIN-neo研究[36]探索了不同的藥物劑量組合,將89例符合條件的Ⅲ期黑色素瘤患者隨機(jī)分為3組進(jìn)行新輔助治療:A組,兩個(gè)療程ipilimumab3mg/kg聯(lián)合nivolumab1mg/kg,每3周1次;B組,兩個(gè)療程ipilimumab1mg/kg聯(lián)合nivolumab3mg/kg,每3周1次;C組,兩個(gè)療程ipilimumab3mg/kg,每3周1次,隨后兩個(gè)療程nivolumab3mg/kg,每2周1次。3組的病理學(xué)緩解率分別為80%、77%和65%;影像學(xué)緩解率分別為63%、57%和35%。3/4級(jí)irAE發(fā)生率分別為40%、20%和50%;手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為76%、63%和49%。綜合療效和安全性數(shù)據(jù),應(yīng)以B組方案為最優(yōu)。緊接著,在OpACIN-neo的PRADO擴(kuò)展隊(duì)列中[37],研究者對(duì)接受了6周新輔助治療(ipilimumab1mg/kg聯(lián)合nivolumab3mg/kg)的患者根據(jù)病理學(xué)緩解情況進(jìn)行分組,對(duì)于獲得主要病理學(xué)緩解(殘留腫瘤細(xì)胞≤10%)的患者,不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃和輔助治療;部分病理學(xué)緩解(殘留腫瘤細(xì)胞>10至≤50%)的患者只接受淋巴結(jié)清掃;而無(wú)病理學(xué)緩解(殘留腫瘤細(xì)胞>50%)的患者接受淋巴結(jié)清掃和輔助治療(nivolumab每4周1次或BRAF陽(yáng)性患者使用dabrafenib聯(lián)合trametinib雙靶向治療藥物方案)±同步放療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),24個(gè)月的RFS和DMFS在MPR患者中為93%和98%,在pPR患者中為64%和64%,而在pNR患者中為71%和76%。前12周內(nèi)觀察到的3/4級(jí)不良事件(adverseevent,AE)的發(fā)生率為22%,并且由于絕大多數(shù)(59/60)的MPR患者未接受淋巴結(jié)清掃手術(shù),顯著降低了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率,顯著提高了患者的生活質(zhì)量。NCT02519322臨床試驗(yàn)則研究了在可切除的Ⅲ期或Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移患者中使用nivolumab單用方案、nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案、nivolumab+relatlimab聯(lián)合方案的新輔助治療和輔助治療的效果;23例患者隨機(jī)分組后分別接受了nivolumab(最多4個(gè)療程)或nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療(最多3個(gè)療程),聯(lián)用組的ORR和pCR率為73%和45%,均高于nivolumab單用組(25%和25%)[38],但治療相關(guān)的3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯較高(73%vs8%);30例患者術(shù)前接受2個(gè)療程nivolumab480mg+relatlimab160mg,每4周1次的聯(lián)合方案+術(shù)后10次聯(lián)合輔助治療[39],總體病理學(xué)緩解率達(dá)到70%,其中pCR為57%,所有達(dá)到病理學(xué)緩解的患者1年和2年的RFS率分別高達(dá)100%和92%,并且在新輔助治療階段未觀察到3/4級(jí)irAE。針對(duì)中國(guó)患者常見(jiàn)的黏膜和肢端亞型,在2022年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)會(huì)議上,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)公布了兩項(xiàng)重要的新輔助治療臨床試驗(yàn)結(jié)果:其中一項(xiàng)研究納入30例可切除的ⅢB~ⅣM1a期中國(guó)肢端黑色素瘤患者[40],所有患者接受術(shù)前溶瘤病毒OrienX010特瑞普利單抗12周的聯(lián)合治療,術(shù)后繼續(xù)使用特瑞普利單抗1年,總病理學(xué)緩解率達(dá)77.8%,影像學(xué)客觀緩解率為36.7%;93.3%的患者發(fā)生1~2級(jí)不良反應(yīng),無(wú)3級(jí)及以上不良反應(yīng)報(bào)道;第二項(xiàng)研究納入24例可切除的黏膜黑素瘤患者[41],術(shù)前接受toripalimab3mg/kg每2周1次聯(lián)合5mg阿昔替尼2次/日連續(xù)8周的治療,術(shù)后繼續(xù)使用toripalimab3mg/kg每2周1次,為期52周,該方案mRFS為11.1個(gè)月,在1.7年的隨訪期后,有23例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā),3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為20.7%,總體來(lái)看,黏膜亞型患者的新輔助治療仍未能取得令人滿意的效果,需要進(jìn)一步探索。3.2.2BRAF/MEK靶向抑制劑首個(gè)BRAF/MEK雙靶向抑制劑在可切除的高危黑色素瘤中隨機(jī)2期研究[42]結(jié)果由美國(guó)MDAnderson癌癥中心報(bào)道,總數(shù)21例的臨床Ⅲ期或Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移患者按1∶2的比例隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組和dabrafenib聯(lián)合trametinib新輔助治療組,該組患者術(shù)前接受8周的雙靶向藥物口服治療,術(shù)后1周開(kāi)始44周的雙靶向藥物輔助治療,共52周;在中位隨訪18.6個(gè)月后,新輔助治療組中無(wú)疾病進(jìn)展的患者占71%(10/14),而在對(duì)照組中,7例患者全部進(jìn)展;新輔助治療組患者的中位無(wú)事件生存期(event-freesurvival,EFS)顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(19.7個(gè)月vs2.9個(gè)月,HR=0.016,P<0.001)。隨后來(lái)自澳大利亞黑色素瘤研究所(MelanomaInstituteAustralia,MIA)的Long等[43]報(bào)道了雙靶向治療藥物在可切除的ⅢB~C期患者中的新輔助治療臨床試驗(yàn)結(jié)果(NeoCombi),研究共納入35例符合條件的患者,術(shù)前均接受12周的dabrafenib聯(lián)合trametinib治療;術(shù)后繼續(xù)接受該方案進(jìn)行40周的輔助治療。行切除手術(shù)時(shí),有16例患者(46%)達(dá)到了實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)的完全緩解,14例(40%)達(dá)到部分緩解;在手術(shù)切除病灶后,所有患者都達(dá)到了病理學(xué)緩解,其中17例(49%)達(dá)到了pCR,3~4級(jí)AE發(fā)生率為29%,無(wú)治療相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道。但值得注意的是,在數(shù)據(jù)截止時(shí),在未達(dá)到pCR的患者中,有12例(67%)出現(xiàn)了復(fù)發(fā),而在達(dá)到pCR的患者中也高達(dá)47%,因此,雙靶向治療藥物新輔助治療是否需要更長(zhǎng)的療程以降低復(fù)發(fā)率?雙靶向治療藥物新輔助治療的病理學(xué)緩解是否能轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期生存獲益?這些問(wèn)題仍亟待高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)予以回答。3.2.3正在進(jìn)行的新輔助治療臨床試驗(yàn)除了上述已經(jīng)有比較成熟結(jié)果的研究,2022年的ESMO會(huì)議還有來(lái)自NeoPeLe(pembrolizumab+lenvatinib)、NeoTrio(PD-1單抗聯(lián)合BRAF靶向抑制劑治療BRAF突變Ⅲ期患者)、SWOGS1801(pembrolizumab輔助治療對(duì)比新輔助治療)等臨床試驗(yàn)的階段性研究結(jié)果報(bào)道,NeoPeLe隊(duì)列的總病理學(xué)緩解率分別為75%,NeoTrio隊(duì)列中以靶向聯(lián)合PD-1組總病理學(xué)緩解率最高,為80%。SWOGS1801公布新輔助治療組和輔助治療組的2年EFS分別為72%和49%,此研究由于隨訪時(shí)間較短,目前以2年EFS作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)說(shuō)服力有限。此外,仍有一些新輔助治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(表1)。表1正在進(jìn)行的Ⅲ期惡性黑色素瘤新輔助治療研究匯總Tab.1On-goingstageⅢneoadjuvanttherapyclinicaltrials續(xù)表1續(xù)表1續(xù)表13.3INMC對(duì)于新輔助治療的建議自2014年后,黑色素瘤新輔助治療進(jìn)入了蓬勃發(fā)展的階段,為了提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,更好地分析和組織研究數(shù)據(jù),國(guó)際黑色素瘤新輔助治療聯(lián)盟(InternationalNeoadjuvantMelanomaConsortium,INMC)應(yīng)運(yùn)而生,成員包括了醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)、外科腫瘤學(xué)、病理學(xué)、放射腫瘤學(xué)、放射學(xué)和轉(zhuǎn)化研究等領(lǐng)域的專家,并提出了對(duì)于黑色素瘤新輔助治療臨床試驗(yàn)和實(shí)踐的一些共識(shí)和建議[44]。3.3.1患者選擇INMC建議將入組人群限制在可手術(shù)切除的ⅢB、ⅢC和ⅢD(AJCC第8版)[16]的黑色素瘤患者,并由外科、腫瘤科和放射科醫(yī)師組成的多學(xué)科小組確定。同時(shí)必須向患者詳細(xì)解釋新輔助治療的臨床試驗(yàn)性質(zhì),告知該方法可能存在的高風(fēng)險(xiǎn);還應(yīng)考慮患者既往輔助治療的效果,因?yàn)樗赡軙?huì)影響對(duì)新輔助治療的晚期反應(yīng)??梢钥紤]謹(jǐn)慎納入可切除的轉(zhuǎn)移或寡轉(zhuǎn)移Ⅳ期和臨界可切除的患者,最好作為獨(dú)立的一組隊(duì)列進(jìn)行研究。3.3.2新輔助治療和輔助治療的持續(xù)時(shí)間新輔助治療給藥時(shí)間建議為術(shù)前治療6~8周。隨著新方法的發(fā)展,也可以考慮更長(zhǎng)的治療時(shí)長(zhǎng);但是,遵循此建議的標(biāo)準(zhǔn)將提高臨床試驗(yàn)的同質(zhì)性并有利于后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果間進(jìn)行比較;臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)還應(yīng)包括術(shù)后輔助治療階段,使全身系統(tǒng)治療的時(shí)間達(dá)到1年。3.3.3研究終點(diǎn)安全性終點(diǎn):包括藥物毒性、手術(shù)延遲的原因和時(shí)間、手術(shù)并發(fā)癥以及可能的原因分析。還應(yīng)記錄需要類固醇、其他免疫抑制藥物或其他支持性藥物的患者比例、劑量和使用時(shí)間;此外生活質(zhì)量評(píng)價(jià)也可以作為次要終點(diǎn)納入新輔助治療臨床試驗(yàn),以便更好地了解治療引起的毒性作用對(duì)長(zhǎng)期生活質(zhì)量的影響。放射學(xué)終點(diǎn):建議采用RECIST1.1療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。病理學(xué)終點(diǎn):應(yīng)遵循病理緩解報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化定義。pCR指無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留,近病理學(xué)完全緩解(near-pCR,npCR)或主要病理學(xué)緩
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