Ⅲ期黑色素瘤圍手術(shù)期治療的現(xiàn)狀與展望

Ⅲ期黑色素瘤圍手術(shù)期治療的現(xiàn)狀與展望

徐宇，陳勇，楊吉龍，朱冠男1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060；3.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市腫瘤分子流行病重點實驗室，天津300060；4.空軍軍醫(yī)大學(xué)（第四軍醫(yī)大學(xué)）西京皮膚醫(yī)院，陜西西安710032規(guī)范化外科手術(shù)是可切除的早期黑色素瘤首選治療手段。但對于已出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者，術(shù)后仍面臨較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。系統(tǒng)性靶向或免疫治療已在臨床應(yīng)用中顯著改善了晚期不可切除黑色素瘤患者的生存，目前也推廣至皮膚型患者術(shù)后輔助治療領(lǐng)域。而隨著對腫瘤早期防治獲益更多的觀點被不斷證實，早期可切除的黑色素瘤患者或許將從系統(tǒng)治療中獲益更多。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）第8版分類標(biāo)準(zhǔn)公布的生存數(shù)據(jù)，ⅢA期患者5、10年生存率仍有93%和88%，但ⅢB、ⅢC和ⅢD期的5年生存率為83%、69%和32%，10年生存率為77%、60%和24%?？梢姠笃诨颊邅喨洪g預(yù)后差異極大，因此準(zhǔn)確的診斷分期，以及更加有效、合理的系統(tǒng)治療在Ⅲ期患者中具有非常重要的意義。在本文中，我們圍繞近年來該領(lǐng)域的新進展，并結(jié)合中國患者群體的特點和真實世界數(shù)據(jù)，就Ⅲ期可切除的黑色素瘤病例圍手術(shù)期治療進展予以綜述。1前哨淋巴結(jié)活檢與淋巴結(jié)清掃手術(shù)對Ⅲ期黑色素瘤的意義前哨淋巴結(jié)活檢（sentinellymphnodebiopsy，SLNB）和完整淋巴結(jié)清掃術(shù)（completelymphnodedissection，CLND）長期以來是皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤規(guī)范化外科治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是初治患者獲得準(zhǔn)確分期和疾病治愈的重要手段［1］。SLNB在黑色素瘤領(lǐng)域的研究已歷時20年之久。第1個10年（1994—2004年）最受矚目的成果來自MSLT-1研究，該研究證實對于臨床無顯性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮膚黑色素瘤患者，在原發(fā)灶擴大切除的同時實施SLNB，能夠準(zhǔn)確評估N分期。且前哨淋巴結(jié)（sentinellymphnode，SLN）陽性后的即刻CLND，較單純觀察等待復(fù)發(fā)后再行治療性清掃（therapeuticlymphnodedissection，TLND），能使患者獲得更長的無疾病生存時間（disease-freesurvival，DFS）。盡管未能改善所有患者的總體生存期，但對于原發(fā)灶中等浸潤（Breslow1.2～3.5mm）的患者，該策略能夠明顯延長DFS和黑色素瘤特異性生存（melanoma-specificsurvival，MSS）［2］。因此，SLNB被納入各大指南和共識，已成為皮膚黑色素瘤外科規(guī)范化治療的重要組成部分：對于無臨床轉(zhuǎn)移證據(jù)的病例，若Breslow深度≥0.8mm，或盡管＜0.8mm但合并潰瘍、脈管累及、高核分裂象、原發(fā)灶消褪或發(fā)病年齡低等危險因素時，均推薦進行SLNB［1］。第2個10年（2004—2014年）最重要的研究成果來自MSLT-2和DeCOG-SLT研究。這兩項在全球不同區(qū)域同期開展、設(shè)計非常相似的臨床研究證實，對于SLN陽性的患者，即刻的CLND較觀察隨訪并未帶來顯著的生存獲益，而術(shù)后產(chǎn)生的肢體麻木、淋巴水腫等長期后遺癥的發(fā)生率更高［3-4］?；谶@些結(jié)果，目前在各大指南和共識中，對于SLN陽性患者后續(xù)的治療推薦，除即刻CLND外，也可以選擇觀察隨訪，直接進入輔助治療。然而，MSLT-Ⅰ、MSLT-Ⅱ和DeCOG-SLT這三項在皮膚黑色素瘤患者中的研究結(jié)果，在以肢端和黏膜亞型為主的中國黑色素瘤患者中該如何應(yīng)用？首先，SLNB對于肢端亞型是否具有同樣重要的預(yù)后價值？已有多項國內(nèi)外的隊列研究表明，相較于皮膚型黑色素瘤，肢端亞型腫瘤負荷更高、侵襲性更強、預(yù)后更差［5-6］。近期一項大樣本隊列研究［7］，納入了歐洲4個腫瘤中心于1998—2018年治療的6734例臨床Ⅰ～Ⅱ期黑色素瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肢端雀斑樣黑色素瘤（acrallentiginousmelanoma，ALM）和結(jié)節(jié)性黑色素瘤（nodularmelanoma，NM）較淺表播散型黑色素瘤（superficialspreadingmelanoma，SSM）具有顯著更深的浸潤（2.8、3.0和1.3mm，P＜0.001）、更多的潰瘍發(fā)生率（53.0%、53.9%和25.3%）以及更高的SLN陽性率（32.4%、31.8%和19.7%），且無論是DFS還是總生存（overallsurvival，OS），ALM和NM都顯著差于SSM。因此，肢端型預(yù)后較差的主要原因之一很可能是患者就診時T分期更晚，SLN的陽性率也更高。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進行的外科治療回顧性總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，患者的黑色素瘤平均浸潤深度達3.5～4.0mm，潰瘍率近60%，SLN的陽性率在30%～35%，遠高于歐美人群。在預(yù)后分析中，SLN的轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響患者復(fù)發(fā)和死亡的獨立預(yù)后因素［8］。因此，包含SLNB的規(guī)范化外科治療對于中國肢端亞型患者的預(yù)后具有重要的影響。其次，既然中國肢端黑素瘤患者具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，那么對于SLN陽性的患者，舍棄即刻CLND是否會因區(qū)域淋巴池中潛在殘留的微轉(zhuǎn)移而面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險？這確實是一個存在爭議的問題。盡管MSLT-Ⅱ和DeCOG-SLT未能證明CLND能帶來更多生存獲益，但這兩項研究中，清掃后非前哨淋巴結(jié)（non-sentinellymphnode，NSLN）的陽性率僅為12%～18%［3-4］。此外，在MSLT-1近期發(fā)表的SLN微轉(zhuǎn)移負荷與預(yù)后的拓展分析中也證實，NSLN的狀態(tài)并非影響復(fù)發(fā)和生存的獨立預(yù)后因素［9］。但在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究中卻得出不一樣的結(jié)果，以肢端型為優(yōu)勢亞群的中國黑色素瘤患者，SLNB后NSLN的陽性率達到30%，與SLN的陽性率類似，顯著高于MSTL-Ⅱ和DeCOG-SLT研究的結(jié)果。而在其單中心回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)，NSLN的狀態(tài)仍是影響中國皮膚和肢端黑色素瘤預(yù)后的獨立因素［10］。但是，在近5年的生存分析中，CLND并沒有為SLN陽性的患者帶來無復(fù)發(fā)生存（recurrence-freesurvival，RFS）的獲益。這些差異在一定程度上仍受限于回顧性研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和患者輔助治療的異質(zhì)性，因此亟待設(shè)計良好的前瞻性對照研究進一步解答。目前，在缺乏高質(zhì)量證據(jù)的情況下，是否對SLN陽性的肢端型患者進行CLND，筆者建議從以下幾方面進行考量。首先，根據(jù)原發(fā)灶的評估。原發(fā)灶浸潤越深，存在潰瘍或脈管內(nèi)瘤細胞的患者NSLN陽性的風(fēng)險也可能更高，這部分患者獲益于即刻CLND的可能性也越大，應(yīng)盡量推薦患者進行CLND。其次，根據(jù)輔助治療的類型：相對而言，BRAF/MEK雙靶抑制劑輔助治療具有較好的近期和區(qū)域復(fù)發(fā)控制率，不進行CLND相對安全［10］；而接受程序性死亡［蛋白］-1（programmeddeath-1，PD-1）單抗免疫輔助治療的患者，由于原發(fā)耐藥比例高，可能面臨更高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，即刻CLND可能更有幫助［11］。再次，根據(jù)患者治療和隨訪的依從性：若患者選擇不進行清掃，則術(shù)后每3～6個月的密切跟蹤隨訪是必不可少的。在臨床研究中，不行CLND不代表“放任自流”，只有更為周全的隨訪復(fù)查，才能做到對早期復(fù)發(fā)的及時診斷和干預(yù)。最后，CLND是否會影響患者接受輔助免疫治療的效果？免疫治療藥物通過活化淋巴細胞功能產(chǎn)生抗腫瘤作用，區(qū)域淋巴結(jié)是重要的外周淋巴細胞庫，而CLND手術(shù)將淋巴結(jié)廣泛切除，是否會減弱免疫治療的效果？到目前為止，還沒有高質(zhì)量的臨床證據(jù)能解答該疑問。僅從Checkmate915（SLN陽性不強求CLND）和Checkmate238（SLN陽性必須接受CLND）兩項輔助治療研究中的nivolumab單藥組來看，兩者2年RFS沒有明顯差異（64.7%vs67.0%）［12-13］。未來對于無臨床轉(zhuǎn)移證據(jù)的早期黑色素瘤，區(qū)域淋巴結(jié)處理的方法可能要根據(jù)原發(fā)灶的危險因素來決定。對于原發(fā)灶浸潤深度較淺的（1～2mm）、無潰瘍的患者，SLN微轉(zhuǎn)移的狀態(tài)是決定預(yù)后最重要的因素。近期發(fā)表的MSLT-I研究［14］中SLN微轉(zhuǎn)移負荷對預(yù)后影響再評價的文獻，以及另一篇針對SLN微轉(zhuǎn)移直徑對于ⅢA期黑色素瘤預(yù)后影響的全球多中心回顧性研究［15］都提示我們，對于這部分極早期的患者，還需要從SLN微轉(zhuǎn)移的負荷入手，更精準(zhǔn)地去區(qū)分這些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，有助于更好地制定臨床決策，包括是否進行清掃手術(shù)及即刻的輔助治療［14-15］。而對于原發(fā)灶浸潤較深或已經(jīng)存在潰瘍的患者，在AJCC第8版分期系統(tǒng)中也可以看出，淋巴結(jié)是微轉(zhuǎn)移還是宏轉(zhuǎn)移并不影響他們Ⅲ期亞組的劃分［16］。因此對這部分患者，我們需要進行SLNB來確定其Ⅲ期的狀態(tài)，但后續(xù)決策的重點并非糾結(jié)于是否行CLND，而應(yīng)盡快開始系統(tǒng)治療。因為無論是否接受CLND，患者所面臨的主要的復(fù)發(fā)風(fēng)險都在于遠處臟器的轉(zhuǎn)移。如何尋找更有效的生物標(biāo)志物來監(jiān)測藥物療效及早期復(fù)發(fā)才是值得臨床思考的問題。2Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀輔助治療指的是外科手術(shù)后的補充治療，目的是降低患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險。對于高危（ⅡB～ⅢA期）及極高危（ⅢB～Ⅳ期）患者，推薦進行術(shù)后輔助治療以改善生存［17-18］。2.1臨床常用的術(shù)后輔助治療2.1.1免疫檢查點抑制劑目前在國內(nèi)外指南中推薦的免疫檢查點藥物主要包括：伊匹木單抗（ipilimumab）、納武單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）。Ipilimumab是一種阻斷免疫檢查點受體CTLA-4功能的單抗，臨床研究顯示可顯著改善無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）和OS，該藥最初于2011年獲美國食品藥品管理局（FoodAndDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，2015年10月獲準(zhǔn)用于Ⅲ期患者術(shù)后輔助治療。Ⅲ期隨機對照試驗（NCT00636168）［19］發(fā)現(xiàn)Ⅲ期皮膚型完全切除術(shù)后患者中，ipilimumab治療可以提高患者的5年OS率（65.4%，安慰劑組為54.4%）。但同時，3/4級免疫相關(guān)的不良事件（immune-relatedadverseevent，irAE）發(fā)生率高達41.6%，52.0%的患者因此中斷治療，5例患者（1.1%）死亡。在中國，由于藥物可及性及不良事件發(fā)生率等原因，ipilimumab目前在黑色素瘤輔助治療中應(yīng)用較少?？筆D-1單抗可干擾T細胞表面受體PD-1與配體結(jié)合，從而增強T細胞活化，已成為針對晚期黑色素瘤重要的系統(tǒng)治療藥物之一。同樣也在輔助治療中開展了多項研究，其中包括2項Ⅲ期隨機對照試驗（CheckMate238、KEYNOTE-054），分別評估了兩種PD-1單抗（nivolumab和pembrolizumab）在黑色素瘤術(shù)后輔助治療中的療效和安全性［20-21］。CheckMate238研究對比了nivolumab（3mg/kg）與ipilimumab（10mg/kg）在ⅢB～Ⅳ期黑色素瘤術(shù)后鋪助治療中的應(yīng)用，總體人群12個月RFS率分別為70.5%和60.8%，5年RFS率分別為50.0%和39.0%，在ⅢB/C組人群中的5年RFS率分別為50.0%和40.0%（2021年SMR會議更新）。KEYNOTE-054研究納入完全切除的Ⅲ期患者，結(jié)果提示在42.3個月中位隨訪時間后，pembrolizumab組無遠處轉(zhuǎn)移生存率（distantmetastasis-freesurvival，DMFS）高于安慰劑組（65.3%vs51.6%），RFS率為59.8%，較安慰劑組復(fù)發(fā)風(fēng)險降低41.0%。2.1.2BRAF/MEK靶向抑制劑對于攜帶BRAFV600突變的Ⅲ期患者，由于BRAF抑制劑單藥耐藥的問題，目前靶向藥選擇上主要以BRAF/MEK雙靶抑制劑聯(lián)合治療作為術(shù)后輔助治療的推薦。COMBI-AD臨床試驗研究了BRAF抑制劑達拉非尼（dabrafenib）聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）用于BRAFV600突變的Ⅲ期黑色素瘤患者的術(shù)后輔助治療［22］，根據(jù)最新公布的5年隨訪數(shù)據(jù)［23］，dabrafenib聯(lián)合trametinib組RFS率為52%，而安慰劑組為36%，降低了49%的復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險。2.1.3其他在免疫治療和靶向治療藥物出現(xiàn)之前，大劑量干擾素（highdoseinterferon，HDIFN）α-2b是唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于高危黑色素瘤的術(shù)后輔助治療藥物。多項臨床研究證實其能延長PFS，但并未顯著改善OS［24-26］。HDIFNα-2b的高毒性限制了其臨床應(yīng)用［27］。此外，生物化療曾是手術(shù)切除后高危Ⅲ期患者的輔助治療方案選擇之一：主要證據(jù)來自SWOGS0008Ⅲ期隨機臨床試驗，結(jié)果顯示，順鉑、長春新堿、達卡巴嗪、白細胞介素（interleukin，IL）-2的IFNα-2b聯(lián)合治療提高了IFNα-2b單藥治療的RFS。除藥物治療外，淋巴結(jié)輔助放療也曾是Ⅲ期患者術(shù)后輔助治療的選擇之一，盡管可提高局部控制率，但未能改善PFS或OS，還可能增加不良反應(yīng)（水腫、皮膚、皮下組織纖維化、疼痛等），僅推薦用于以控制局部復(fù)發(fā)為首要目的的患者，或在無法進行全身性輔助治療的患者中作為備選方案。受限于高毒性和（或）有限的療效，上述方法在臨床上的應(yīng)用已大為減少。2.2中國患者術(shù)后輔助治療數(shù)據(jù)對于中國的黑色素瘤患者，肢端型和黏膜型是更常見的組織學(xué)類型，與以皮膚亞型為主要表現(xiàn)的高加索人種預(yù)后存在顯著差異，近年來隨著系統(tǒng)治療藥物使用經(jīng)驗的增加，來自中國人群的相關(guān)研究數(shù)據(jù)也逐漸見諸報道。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院一項針對高危（ⅡB～ⅢC）術(shù)后肢端黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究中，患者隨機接受HDIFNα-2b輔助治療4周（A組）和1年（B組）治療，兩組的中位RFS（medianRFS，mRFS）存在顯著差異（17.9個月vs22.5個月），分層分析發(fā)現(xiàn)對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)（n≥3）的患者，A組的mRFS明顯短于B組（3.3個月vs11.9個月，P=0.004）。此研究結(jié)果表明，對中國肢端型患者，ⅢB～ⅢC或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個的患者術(shù)后HDIFN輔助治療1年方案可能獲益，ⅢA期或耐受性欠佳患者亦可選擇4周方案。近期還有一項單中心的回顧性研究結(jié)果顯示，pembrolizumab與HDIFNα-2b相比，并未在Ⅲ期術(shù)后輔助治療的RFS方面顯示出明顯的優(yōu)勢［28-29］。該隊列收集了來自于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院3個中心的150例Ⅲ期術(shù)后黑色素瘤患者，在整體隊列中，輔助治療的mRFS為18個月，12個月的RFS率為67.7%，24個月的RFS率為39.5%。在90例接受PD-1單抗治療的患者中，mRFS為16個月，12個月RFS率為69.5%，24個月RFS率為45.8%。在使用vemurafenib治療的30例患者中，mRFS為18個月，12個月的RFS率為62.8%，24個月的RFS率為35.9%。在BRAFV600E突變的患者中，使用PD-1單抗或vemurafenib作為輔助治療，其療效無顯著差異。尤其值得提出的是，該研究發(fā)現(xiàn)，無論是采用免疫輔助治療還是靶向輔助治療，中國患者的12個月RFS率與KEYNOTE-054、BRIM-8和COMBI-AD的臨床試驗結(jié)果差距不大，但24個月時，中國患者的RFS率遠低于國外患者臨床試驗的結(jié)果。研究者推測這一現(xiàn)象可能是由于該研究納入的患者分期整體較晚（ⅢC～ⅢD期患者比例約為77.06%），也不能排除遺傳背景對治療效果的影響。黏膜型黑色素瘤的生物學(xué)行為有別于皮膚亞型，更易侵及血管，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，術(shù)后輔助治療更為關(guān)鍵。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO大會上一項國內(nèi)多中心、前瞻性、隨機對照Ⅲ期黏膜黑色素瘤輔助治療研究公布，204例患者按1∶1隨機接受HDIFNα-2b或輔助化療。研究結(jié)果顯示，IFN組mRFS時間為9.47個月，化療組為15.53個月，化療組復(fù)發(fā)風(fēng)險降低44%（P＜0.001）。研究結(jié)果提示對中國黏膜型黑色素瘤患者，輔助化療優(yōu)于輔助IFN治療。2022年，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團隊也公布了特瑞普利單抗（toripalimab）對比HDIFN在黏膜黑色素瘤術(shù)后輔助治療中的效果［30］：在中位隨訪26.3個月后，toripalimab和HDIFN組的mRFS分別為13.6和13.9個月，兩組的DMFS和全因死亡差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但HDIFN組的3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于toripalimab（87.5%vs27.4%）3Ⅲ期黑色素瘤的新輔助治療3.1新輔助治療的產(chǎn)生背景和在黑色素瘤中的早期探索新輔助治療是指在根治性手術(shù)前給予系統(tǒng)治療的方法，包括化療、生物治療、放療等手段，早期已經(jīng)成熟地應(yīng)用于乳腺癌、成骨肉瘤、喉鱗癌等瘤種的治療［31］。在黑色素瘤中，在免疫檢查點抑制劑和靶向藥物之前，一些生物化學(xué)治療藥物也曾被用于新輔助治療的早期探索，Buzaid等［32］及Lewis等［33］先后報告了新輔助生物化學(xué)藥物在Ⅲ期黑色素瘤中的療效，選取藥物組合為順鉑、長春新堿、達卡巴嗪、IL-2和IFNα，在可進行病理學(xué)評估的患者中，達到病理學(xué)完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）的患者分別為6.5%和26.0%；但由于毒性較強，大部分患者經(jīng)歷了停藥/減量。另外一項臨床試驗［34］使用HDIFNα-2b（20MU/m2，5天/周）在ⅢB～C皮膚型黑色素瘤患者進行新輔助治療，結(jié)果顯示，總體pCR率為15%，但在25%的患者中出現(xiàn)了3/4級的治療相關(guān)不良反應(yīng)。由于較強的毒性反應(yīng)和相對有限的臨床獲益，生物化學(xué)治療藥物在黑色素瘤的新輔助治療中未能得到廣泛的應(yīng)用。3.2新輔助治療在Ⅲ期黑色素瘤中的研究進展3.2.1免疫檢查點抑制劑免疫檢查點抑制劑在高危晚期黑色素瘤中比較成熟的療效和安全性數(shù)據(jù)主要來自三個重要的臨床試驗結(jié)果：NCT02437279（OpACIN）、NCT02977052（OpACIN-neo）和NCT02519322。OpACIN研究［35］在20例ⅢB～ⅢC患者中比較了ipilimumab3mg/kg聯(lián)合nivolumab1mg/kg用于新輔助和輔助治療的差異。新輔助治療組的復(fù)發(fā)例數(shù)少于輔助治療組（2例vs4例）。新輔助治療組的病理學(xué)緩解率達78%（7/9），并且這7例患者在經(jīng)過25.6個月的中位隨訪期后無一例復(fù)發(fā)，所有的新輔助治療組患者都在預(yù)先計劃的時間點接受了CLND治療，沒有發(fā)生免疫治療導(dǎo)致的影響手術(shù)的相關(guān)不良事件。但該方案顯示出了較高的毒性，兩組均有9例的患者經(jīng)歷了至少一種3/4級不良反應(yīng)，導(dǎo)致18例患者治療中斷。針對OpACIN研究中治療方案的高毒性，隨后的OpACIN-neo研究［36］探索了不同的藥物劑量組合，將89例符合條件的Ⅲ期黑色素瘤患者隨機分為3組進行新輔助治療：A組，兩個療程ipilimumab3mg/kg聯(lián)合nivolumab1mg/kg，每3周1次；B組，兩個療程ipilimumab1mg/kg聯(lián)合nivolumab3mg/kg，每3周1次；C組，兩個療程ipilimumab3mg/kg，每3周1次，隨后兩個療程nivolumab3mg/kg，每2周1次。3組的病理學(xué)緩解率分別為80%、77%和65%；影像學(xué)緩解率分別為63%、57%和35%。3/4級irAE發(fā)生率分別為40%、20%和50%；手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為76%、63%和49%。綜合療效和安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)以B組方案為最優(yōu)。緊接著，在OpACIN-neo的PRADO擴展隊列中［37］，研究者對接受了6周新輔助治療（ipilimumab1mg/kg聯(lián)合nivolumab3mg/kg）的患者根據(jù)病理學(xué)緩解情況進行分組，對于獲得主要病理學(xué)緩解（殘留腫瘤細胞≤10%）的患者，不進行淋巴結(jié)清掃和輔助治療；部分病理學(xué)緩解（殘留腫瘤細胞＞10至≤50%）的患者只接受淋巴結(jié)清掃；而無病理學(xué)緩解（殘留腫瘤細胞＞50%）的患者接受淋巴結(jié)清掃和輔助治療（nivolumab每4周1次或BRAF陽性患者使用dabrafenib聯(lián)合trametinib雙靶向治療藥物方案）±同步放療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24個月的RFS和DMFS在MPR患者中為93%和98%，在pPR患者中為64%和64%，而在pNR患者中為71%和76%。前12周內(nèi)觀察到的3/4級不良事件（adverseevent，AE）的發(fā)生率為22%，并且由于絕大多數(shù)（59/60）的MPR患者未接受淋巴結(jié)清掃手術(shù)，顯著降低了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，顯著提高了患者的生活質(zhì)量。NCT02519322臨床試驗則研究了在可切除的Ⅲ期或Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移患者中使用nivolumab單用方案、nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案、nivolumab+relatlimab聯(lián)合方案的新輔助治療和輔助治療的效果；23例患者隨機分組后分別接受了nivolumab（最多4個療程）或nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療（最多3個療程），聯(lián)用組的ORR和pCR率為73%和45%，均高于nivolumab單用組（25%和25%）［38］，但治療相關(guān)的3級不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯較高（73%vs8%）；30例患者術(shù)前接受2個療程nivolumab480mg+relatlimab160mg，每4周1次的聯(lián)合方案+術(shù)后10次聯(lián)合輔助治療［39］，總體病理學(xué)緩解率達到70%，其中pCR為57%，所有達到病理學(xué)緩解的患者1年和2年的RFS率分別高達100%和92%，并且在新輔助治療階段未觀察到3/4級irAE。針對中國患者常見的黏膜和肢端亞型，在2022年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）會議上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團隊公布了兩項重要的新輔助治療臨床試驗結(jié)果：其中一項研究納入30例可切除的ⅢB～ⅣM1a期中國肢端黑色素瘤患者［40］，所有患者接受術(shù)前溶瘤病毒OrienX010特瑞普利單抗12周的聯(lián)合治療，術(shù)后繼續(xù)使用特瑞普利單抗1年，總病理學(xué)緩解率達77.8%，影像學(xué)客觀緩解率為36.7%；93.3%的患者發(fā)生1～2級不良反應(yīng)，無3級及以上不良反應(yīng)報道；第二項研究納入24例可切除的黏膜黑素瘤患者［41］，術(shù)前接受toripalimab3mg/kg每2周1次聯(lián)合5mg阿昔替尼2次/日連續(xù)8周的治療，術(shù)后繼續(xù)使用toripalimab3mg/kg每2周1次，為期52周，該方案mRFS為11.1個月，在1.7年的隨訪期后，有23例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為20.7%，總體來看，黏膜亞型患者的新輔助治療仍未能取得令人滿意的效果，需要進一步探索。3.2.2BRAF/MEK靶向抑制劑首個BRAF/MEK雙靶向抑制劑在可切除的高危黑色素瘤中隨機2期研究［42］結(jié)果由美國MDAnderson癌癥中心報道，總數(shù)21例的臨床Ⅲ期或Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移患者按1∶2的比例隨機分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組和dabrafenib聯(lián)合trametinib新輔助治療組，該組患者術(shù)前接受8周的雙靶向藥物口服治療，術(shù)后1周開始44周的雙靶向藥物輔助治療，共52周；在中位隨訪18.6個月后，新輔助治療組中無疾病進展的患者占71%（10/14），而在對照組中，7例患者全部進展；新輔助治療組患者的中位無事件生存期（event-freesurvival，EFS）顯著長于對照組（19.7個月vs2.9個月，HR=0.016，P＜0.001）。隨后來自澳大利亞黑色素瘤研究所（MelanomaInstituteAustralia，MIA）的Long等［43］報道了雙靶向治療藥物在可切除的ⅢB～C期患者中的新輔助治療臨床試驗結(jié)果（NeoCombi），研究共納入35例符合條件的患者，術(shù)前均接受12周的dabrafenib聯(lián)合trametinib治療；術(shù)后繼續(xù)接受該方案進行40周的輔助治療。行切除手術(shù)時，有16例患者（46%）達到了實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）的完全緩解，14例（40%）達到部分緩解；在手術(shù)切除病灶后，所有患者都達到了病理學(xué)緩解，其中17例（49%）達到了pCR，3～4級AE發(fā)生率為29%，無治療相關(guān)的不良反應(yīng)報道。但值得注意的是，在數(shù)據(jù)截止時，在未達到pCR的患者中，有12例（67%）出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，而在達到pCR的患者中也高達47%，因此，雙靶向治療藥物新輔助治療是否需要更長的療程以降低復(fù)發(fā)率？雙靶向治療藥物新輔助治療的病理學(xué)緩解是否能轉(zhuǎn)化為遠期生存獲益？這些問題仍亟待高質(zhì)量的臨床試驗予以回答。3.2.3正在進行的新輔助治療臨床試驗除了上述已經(jīng)有比較成熟結(jié)果的研究，2022年的ESMO會議還有來自NeoPeLe（pembrolizumab+lenvatinib）、NeoTrio（PD-1單抗聯(lián)合BRAF靶向抑制劑治療BRAF突變Ⅲ期患者）、SWOGS1801（pembrolizumab輔助治療對比新輔助治療）等臨床試驗的階段性研究結(jié)果報道，NeoPeLe隊列的總病理學(xué)緩解率分別為75%，NeoTrio隊列中以靶向聯(lián)合PD-1組總病理學(xué)緩解率最高，為80%。SWOGS1801公布新輔助治療組和輔助治療組的2年EFS分別為72%和49%，此研究由于隨訪時間較短，目前以2年EFS作為評價終點說服力有限。此外，仍有一些新輔助治療臨床試驗正在進行中（表1）。表1正在進行的Ⅲ期惡性黑色素瘤新輔助治療研究匯總Tab.1On-goingstageⅢneoadjuvanttherapyclinicaltrials續(xù)表1續(xù)表1續(xù)表13.3INMC對于新輔助治療的建議自2014年后，黑色素瘤新輔助治療進入了蓬勃發(fā)展的階段，為了提高臨床試驗的質(zhì)量，更好地分析和組織研究數(shù)據(jù)，國際黑色素瘤新輔助治療聯(lián)盟（InternationalNeoadjuvantMelanomaConsortium，INMC）應(yīng)運而生，成員包括了醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)、外科腫瘤學(xué)、病理學(xué)、放射腫瘤學(xué)、放射學(xué)和轉(zhuǎn)化研究等領(lǐng)域的專家，并提出了對于黑色素瘤新輔助治療臨床試驗和實踐的一些共識和建議［44］。3.3.1患者選擇INMC建議將入組人群限制在可手術(shù)切除的ⅢB、ⅢC和ⅢD（AJCC第8版）［16］的黑色素瘤患者，并由外科、腫瘤科和放射科醫(yī)師組成的多學(xué)科小組確定。同時必須向患者詳細解釋新輔助治療的臨床試驗性質(zhì)，告知該方法可能存在的高風(fēng)險；還應(yīng)考慮患者既往輔助治療的效果，因為它可能會影響對新輔助治療的晚期反應(yīng)?？梢钥紤]謹慎納入可切除的轉(zhuǎn)移或寡轉(zhuǎn)移Ⅳ期和臨界可切除的患者，最好作為獨立的一組隊列進行研究。3.3.2新輔助治療和輔助治療的持續(xù)時間新輔助治療給藥時間建議為術(shù)前治療6～8周。隨著新方法的發(fā)展，也可以考慮更長的治療時長;但是，遵循此建議的標(biāo)準(zhǔn)將提高臨床試驗的同質(zhì)性并有利于后續(xù)的臨床試驗結(jié)果間進行比較；臨床試驗設(shè)計還應(yīng)包括術(shù)后輔助治療階段，使全身系統(tǒng)治療的時間達到1年。3.3.3研究終點安全性終點：包括藥物毒性、手術(shù)延遲的原因和時間、手術(shù)并發(fā)癥以及可能的原因分析。還應(yīng)記錄需要類固醇、其他免疫抑制藥物或其他支持性藥物的患者比例、劑量和使用時間；此外生活質(zhì)量評價也可以作為次要終點納入新輔助治療臨床試驗，以便更好地了解治療引起的毒性作用對長期生活質(zhì)量的影響。放射學(xué)終點：建議采用RECIST1.1療效評價指標(biāo)。病理學(xué)終點：應(yīng)遵循病理緩解報告的標(biāo)準(zhǔn)化定義。pCR指無腫瘤細胞殘留，近病理學(xué)完全緩解（near-pCR，npCR）或主要病理學(xué)緩