臨床醫(yī)學(xué)-細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病

(Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease)

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病男性，6歲時因自幼皮膚黃色瘤就診。患兒出生時臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。Clinicalexample體檢：

心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞Ⅲ級收縮期雜音實(shí)驗室檢查：

血清總膽固醇(TC)21.3mmol/L(2.82~5.95mmol/L)

甘油三酯(TG)1.2mmol/L(0.56~1.7mmol/L)

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.8mmol/L

(1.03~2.07mmol/L)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)19.6mmol/L

(2.7~3.2mmol/L)

Clinicalexample

心電圖示左室肥厚及心肌缺血心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增

厚、異常光斑、主動脈狹窄

7歲時每于劇烈運(yùn)動即心絞痛發(fā)作

8歲時奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死

10歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死。

Clinicalexample該患者患有何種疾?。科湫盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)障礙的分子機(jī)制是什么？細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的兩大主要任務(wù)闡明重大疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制

腫瘤心血管病糖尿病老年癡呆認(rèn)識生命過程揭示生命本質(zhì)細(xì)胞代謝生長發(fā)育防御適應(yīng)細(xì)胞凋亡第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞通訊（cellcommunication）：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊主要有三種方式：

細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊(細(xì)胞識別）化學(xué)通訊

細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(signaltransductionsystem或cellsignalingsystem)

由能接收信號的特定的受體、受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及其作用的終端所組成，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、功能、增殖分化、適應(yīng)和凋亡等功能。不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間具有相互的聯(lián)系和作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。Cellularsignaltransduction細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

信息分子通過作用于受

體及其受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。一、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程（一）細(xì)胞信號的種類

物理信號——光、熱、電流、射線、機(jī)械力、冷熱刺激等

化學(xué)信號——作用方式為內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌和內(nèi)在分泌可溶性化學(xué)分子：激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、藥物、毒物等氣體分子細(xì)胞外基質(zhì)成分和質(zhì)膜結(jié)合的分子（二）細(xì)胞信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)1、細(xì)胞受體：膜受體核受體膜受體(membranereceptor)

一般為跨膜糖蛋白，具有膜外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同，可分為：G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受體/受體酪氨酸激酶（RTK）家族絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）型受體家族死亡受體家族（TNFR、Fas等）離子通道型受體家族（N-乙酰膽堿受體、N-甲基-D-門冬氨酸受體、環(huán)核苷酸受體、三磷酸肌醇受體、ryanodine受體等）細(xì)胞粘附分子（如鈣粘素、整合素等）Transmembranesignaltransduction

跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

胞外信息分子與膜受體結(jié)

合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，

調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。核受體(Nuclearreceptor)

位于胞漿或核內(nèi)的受體，其本質(zhì)上為一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其配體為脂溶性分子，受體與配體結(jié)合后，主要通過調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。包括：糖皮質(zhì)激素受體（GR）、性激素受體（SHR）、甲狀腺激素受體（TR）1,25（OH）2VD3受體（VDR）、維甲酸受體（RAR）、代謝性受體、小分子氣體受體、孤兒受體等

核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

信息分子與核受體結(jié)

合啟動靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction

2、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程(Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction)（三）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路

(Gprotein-mediated

signaltransduction)G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）2000多種7次穿膜肽鏈胞外側(cè)和跨膜螺旋內(nèi)部有結(jié)合部位膜內(nèi)側(cè)有G蛋白結(jié)合部位配體激素：NE、ADH、TRH等神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、趨化因子、光、氣味等藥物：β腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑等G蛋白(Gprotein)

可與鳥嘌呤核苷酸可

逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族。Gα亞基4個亞家族：Gs激活A(yù)C-cAMP-PKAGi抑制ACGq/11激活PLCβG12/13激活小G蛋白包括：異三聚體小G蛋白分類(Classification)

α、β和γ亞單位

組成的異三聚體G

GDP

小分子G蛋白GGDP◆

G蛋白激活:GTP與Gα相結(jié)合

◆

G蛋白失活:

GTP酶水解GTP受體

G

GDP

G

GTP

效應(yīng)蛋白G

GTP效應(yīng)蛋白

G

GDPG蛋白活性的調(diào)節(jié)(Adenylatecyclasesignal

transductionpathway)

(一)

腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶＋

受體α2受體

M受體GsGi－Adenylatecyclasesignaltransductionpathway(二)

磷脂酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(PhospholipaseCsignal

transductionpathway)

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway(Tyrosineproteinkinase-mediated

signaltransductionpathway)二、受體酪氨酸蛋白激酶

介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

(Receptortyrosineproteinkinasepathway)(一)

受體酪氨酸蛋白激酶通路受體酪氨酸蛋白激酶50多種受體單次跨膜受體胞內(nèi)區(qū)有PTK配體以生長因子為代表：表皮生長因子(EGF)、血小板生長因子(PDGF)、胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（1）經(jīng)Ras蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑（2）經(jīng)PLCγ激活蛋白激酶C（PLCγ-PKC途徑）（3）經(jīng)磷脂酰肌醇-3-激酶激活蛋白激酶B（PI-3K-PKB途徑）配體與受體—受體二聚化—自身具備PTK活性—胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化—被一類含有SH2區(qū)的蛋白質(zhì)識別—向細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

靶蛋白

磷酸化受體TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因

轉(zhuǎn)錄(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)生長因子Grb2

SosRasTyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

(Non-receptortyrosine

proteinkinasepathway)(二)非受體酪氨酸蛋白

激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路特點(diǎn)膜受體本身無PTK活性胞內(nèi)區(qū)含有與胞內(nèi)PTK結(jié)合的位點(diǎn)配體為激素和細(xì)胞因子，如IL、IFN、EPO、GH等GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorJAKJAKPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)

三、核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族

甾體激素受體非甾體激素受體Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway

GeneCortisolHSP

R

RHSPRRRHSPHSPRTR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體位于核內(nèi)，配體入核與受體結(jié)合不與HSP結(jié)合多以同源或異二聚體的形式與DNA或其他蛋白質(zhì)結(jié)合(Dysfunctionofcellularsignal

transductionindiseases)第二節(jié)

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病㈠生物學(xué)因素通過Toll樣受體介導(dǎo)在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因1994年，Nomuria發(fā)現(xiàn)哺乳動物有一種與果蠅Toll蛋白相似的蛋白，至今發(fā)現(xiàn)10多種Toll蛋白的同源物，被命名為Toll樣受體（TLR）。TLR可以在一定程度上識別并區(qū)分不同類型的病原體，介導(dǎo)生物因素引起的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)?？缒な荏w胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似TLR(Toll-likeReceptor)2007.7.9廣州確診兩霍亂病例

AVibriocholeraebacterium

2007.9.2伊拉克北部地區(qū)暴發(fā)的霍亂已經(jīng)致使8人喪生霍亂弧菌霍亂弧菌(圖片來源：JaniceCarr/CDC)腸腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+Gs201Arg核糖化霍亂

(Cholera)生物因素干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例㈡理化因素體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)機(jī)械刺激：心肌的牽拉刺激、血管的切應(yīng)力對血管的刺激——PKC、ERK——心肌肥厚、動脈硬化化學(xué)刺激：多環(huán)芳烴類化合物——小G蛋白K-Ras基因突變——Ras的GTP酶活性降低——Ras與GTP結(jié)合持續(xù)激活——Ras-Raf-MEK-ERK——異常增殖——腫瘤㈢遺傳因素染色體異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變→TSH抵抗征

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變→甲亢激素抵抗綜合征(hormoneresistancesyndrome)

激素合成與分泌正常，因

靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性減低或喪

失而引起的疾病。甲狀腺素抵抗綜合征(thyroidhormoneresistancesyndrome)

GeneTRECytoplasmmRNAMechanismofthyroidhormoneactionviaitsnuclearreceptor

編碼甲狀腺素受體β亞型的基因

突變使靶細(xì)胞對甲狀腺素反應(yīng)性降低。T3(1)機(jī)制(mechanism)

甲狀腺腫大、發(fā)育不良、智力低下等，血中T3和T4水平升高。(2)表現(xiàn)(manifestations)

㈣免疫學(xué)因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制自身免疫性疾病：體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。

重癥肌無力

自身免疫性甲狀腺病

抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚受體抗體Ach運(yùn)動神經(jīng)末梢

Ach受體抗n-Ach受體抗體Na+內(nèi)流肌纖維收縮重癥肌無力發(fā)病機(jī)制表現(xiàn)(manifestations)

受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。二、受體異常與疾病(Receptor-baseddiseases)

受體病(receptordisease):

因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶

細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。

功能喪失性改變(loss-of-functionalterations)受體下調(diào)(downregulation):

受體數(shù)量減少受體減敏(desensitization):

靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱功能增強(qiáng)性改變(gain-of-functionalterations)受體上調(diào)(upregulation):

受體數(shù)量增加受體增敏(hypersensitivity):

在缺乏配體時自發(fā)激活

或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng)(Geneticdisordersofreceptor)

(一)

遺傳性受體病

1.家族性高膽固醇血癥

(familialhypercholesterolaemia,FH)

因編碼LDL受體的基因突變，使

細(xì)胞表面LDL受體減少或缺失，引起

脂質(zhì)代謝紊亂和動脈粥樣硬化。(1)表現(xiàn)(manifestations)

常染色體顯性遺傳

LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動脈粥樣硬化(2)

LDL受體的代謝

(metabolismofLDLreceptor)核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體(3)LDL受體突變的類型及分子機(jī)制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)LDLEndoplasmicreticulumGolgiMutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclassIXIIXIIIXIVXVXEndosomeIIIIIIVVClassificationofLDLreceptormutationI2.家族性腎性尿崩癥(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)

因遺傳性ADH受體(V2型)

及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起。V2R(1)ADH的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofADH)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2OAQP2編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體減少或結(jié)構(gòu)異常(2)發(fā)病機(jī)制(mechanism)(3)表現(xiàn)(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病（1歲內(nèi)）多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低(二)

自身免疫性受體病(Autoimmunereceptordisease)

因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的

自身抗體而引起的疾病。

1.

重癥肌無力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受體的抗

體而引起的自身免疫性疾病。(1)

機(jī)制(mechanism)Ach運(yùn)動神經(jīng)末梢

Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受體抗n-Ach受體抗體

受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。(2)表現(xiàn)(manifestations)

2.自身免疫性甲狀腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。

如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。

如橋本病TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq(1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)(2)

機(jī)制(mechanism)抗TSH抗體刺激性抗體阻斷性抗體(3)表現(xiàn)(manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫(myxedema)二、G蛋白異常與疾病(Gprotein-baseddisease)

腸腔GsCT(一)

霍亂(Cholera)ACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+(1)

機(jī)制

(mechanism)劇烈腹瀉，脫水，休克(2)表現(xiàn)(manifestations)

孫明明（2.33米）巨人與記者(1.75米)合影什么患者有如此表現(xiàn)？(Acromegalyandgigantism)

(二)

肢端肥大癥和巨人癥生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié)GH釋放激素(腺垂體GH細(xì)胞膜)受體Gsα(+)cAMPGH分泌(-)生長抑素Gi(regulationofgrowthhormonesecretion)編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)機(jī)制(mechanism)30％～40％垂體腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持續(xù)激活A(yù)C活性↑，cAMP↑GH分泌↑肢端肥大身材高大(2)表現(xiàn)(manifestations)

三、多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

異常與疾病又稱2型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蜉p度降低，80％患者伴有肥胖。胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細(xì)胞對胰島素反應(yīng)性降低的主要原因，其中與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)的是：1.非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)

(1)遺傳性~：基因突變所致,包括：①受體數(shù)量減少；②受配體親和力降低；③受體PTK活性降低，如甘1008→纈，PTK結(jié)構(gòu)異常，磷酸化酪氨酸的能力減弱。

(2)自身免疫性~：血中有胰島素受體抗體。

(3)繼發(fā)性~：任何原因所致高胰島素血癥均可使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引起胰島素抵抗綜合征。1）胰島素受體異常目前認(rèn)為PI3K作為一個傳遞受體PTK活性到調(diào)節(jié)絲/蘇氨酸蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)的分子開關(guān)，在胰島素上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用。在II型糖尿病的動物或患者中觀察到

~

有兩個環(huán)節(jié)的障礙：

PI3K-PKB通路活性受抑、表達(dá)↓

PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，目前已發(fā)現(xiàn)在p85基因有突變。

IRS-1和IRS-2的下調(diào)

使胰島素經(jīng)PI3K介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受阻.2）受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常胰島素作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofinsulin)IIIRSPI3KPPRasGrb2

胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K結(jié)合→啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PI3KIRS1Insulinpathway惡性腫瘤有三個重要特征:

①增殖失控②分化異常③凋亡異常

絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分。它們可以從多個途徑介入和干擾細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

2、腫瘤表達(dá)核內(nèi)蛋白類表達(dá)信息傳遞分子類表達(dá)蛋白激酶類表達(dá)生長因子受體類表達(dá)生長因子樣物質(zhì)1