生物化學(xué)課件：第十一章非營養(yǎng)物質(zhì)代謝2

第十一章非營養(yǎng)物質(zhì)代謝第一節(jié)（復(fù)習(xí)）

生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation機(jī)體對內(nèi)、外源性非營養(yǎng)性物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿排出，這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用。生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官皮膚、肺及腎、胃腸道也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的生理意義對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失（滅活），或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（解毒）;

更為重要的是可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性

和極性，易于從膽汁或尿排出體外。

※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)---單加氧酶系是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶。

結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)

結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)）葡萄糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)

——葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細(xì)胞分泌清澈透明金黃色固體成分少膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮粘稠暗褐色或棕綠色固體成分較多——成人平均每天分泌300-700ml膽汁酸鹽無機(jī)鹽粘蛋白磷脂膽色素膽固醇：與膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)有關(guān)。

膽汁的主要固體成分：:占50%，與脂類消化、吸收有關(guān)。膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中的一類含有固醇核的24碳羧酸的總稱。以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸的種類COOHOHOHHHO127324鹽膽酸與鵝脫氧膽酸初級膽汁酸與次級膽汁酸游離與結(jié)合膽酸膽汁酸的分類游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸

按結(jié)構(gòu)分

膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸說明:膽汁中以結(jié)合膽汁酸為主，并以膽汁酸鹽

(鈉鹽或鉀鹽)即膽鹽的形式存在。按來源分初級膽汁酸(primarybileacid)是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸在腸細(xì)菌作用下，第7位

羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸及其在肝中與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合生成的結(jié)合產(chǎn)物。脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸OH7α-羥基脫氧COOHHOHHO1273COOHHOHHO1273膽酸鵝脫氧膽酸

石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸7α-羥基脫氧COOHHHO1273COOHHHO1273OH膽汁酸種類初級膽汁酸次級膽汁酸游離膽汁酸膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸結(jié)合膽汁酸甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸?；敲撗跄懰岣拾笔懰崤；鞘懰崮懼崮c肝循環(huán)的生理意義生理意義:將有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用，以滿足人體對膽汁酸的生理需要。肝：每天合成0.4-0.6g膽汁酸膽汁酸庫:3-5g膽汁酸肝腸循環(huán):6-12次,12-32g三、膽汁酸的主要生理功能1.促進(jìn)脂類的消化與吸收2.維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出膽汁酸結(jié)構(gòu)中含親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，能降低油/水的表面張力，使脂類在水中乳化，利于消化吸收。膽汁酸鹽+卵磷脂+膽固醇可溶性微團(tuán)（膽固醇不易結(jié)晶，阻止膽固醇結(jié)石形成）膽汁中膽汁酸鹽、卵磷脂與膽固醇正常比值為

10︰1，小于此值易發(fā)生膽結(jié)石。四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞質(zhì)和微粒體中﹡原料：膽固醇（1～1.5g0.4～0.6g）﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路初級膽汁酸生成的大體過程膽固醇膽固醇7α-羥化酶7α-羥膽固醇還原、羥化、側(cè)鏈斷裂、加CoA等初級游離膽汁酸(24C)初級結(jié)合膽汁酸甘氨酸或牛磺酸（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌酶作用生成﹡部位：回腸和結(jié)腸上段﹡過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌酶去結(jié)合反應(yīng)、脫羥膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸

石膽酸鵝脫氧膽酸熊脫氧膽酸（三）膽汁酸腸肝循環(huán)排入腸道的各種膽汁酸(包括初級、次級、結(jié)合型與游離型）約95%以上可被腸道重吸收經(jīng)門靜脈重新入肝。在肝細(xì)胞內(nèi)，游離膽汁酸重新轉(zhuǎn)變成結(jié)合膽汁酸，與新合成的初級結(jié)合膽汁酸一同再隨膽汁排入腸道。膽汁酸在肝和腸之間的這種不斷循環(huán)過程稱為膽汁酸的“腸肝循環(huán)”。膽道小腸門靜脈大腸被動(dòng)吸收主動(dòng)吸收膽固醇水解、脫羧（腸菌）糞便膽汁酸腸肝循環(huán)的過程膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義生理意義:將有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用，以滿足人體對膽汁酸的生理需要。肝：每天合成0.4-0.6g膽汁酸膽汁酸庫:3-5g膽汁酸肝腸循環(huán):6-12次,12-32g第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentsandJaundice膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素。這些化合物主要隨膽汁排出體外；膽紅素是膽汁的主要色素,呈橙黃色，有毒性,可引起大腦不可逆的損害;肝臟是膽紅素代謝的主要器官。一、膽色素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物※約80％以上來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。（一）膽紅素主要來自衰老紅細(xì)胞的破壞血紅蛋白肌紅蛋白細(xì)胞色素過氧化氫酶過氧化物酶體內(nèi)的鐵卟啉化合物

膽紅素衰老紅細(xì)胞單核-吞噬系統(tǒng)細(xì)胞釋放血紅蛋白膽綠素氨基酸珠蛋白血紅素部位：肝、脾、骨髓等單核吞噬系統(tǒng)細(xì)胞

微粒體與胞液中生成過程：（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化

膽紅素的生成膽紅素的生成過程目錄微粒體胞液（三）膽紅素空間結(jié)構(gòu)賦予其疏水親脂的特性親脂疏水對大腦具有毒性作用（四）血紅素加氧酶的特殊生理作用3種同工酶HO-1HO-2HO-3誘導(dǎo)酶肝、脾、骨髓及時(shí)清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素不受底物誘導(dǎo)大腦抗氧化作用新近發(fā)現(xiàn)HO對機(jī)體的保護(hù)作用是通過其催化生成CO和膽紅素而實(shí)現(xiàn)的1、CO通過鳥苷酸環(huán)化酶發(fā)揮作用CO和GC結(jié)合細(xì)胞內(nèi)cGMP含量升高PKG舒張血管、增加血流量及調(diào)節(jié)血壓抑制血小板的激活和聚集適宜水平的膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的抗氧化劑,可有效清除超氧化物和過氧化自由基，抑制過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生。膽紅素過量對人體有害。2、膽紅素具有抗氧化作用二、血液中膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸意義增加膽紅素在血漿中的溶解度;限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸等外來化合物可與膽紅素競爭結(jié)合清蛋白,干擾清蛋白與膽紅素的結(jié)合。肝病病人及新生兒用藥需慎重。運(yùn)輸形式膽紅素為難溶于水的脂溶性物質(zhì)，在血液中主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸。三、膽紅素在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管（一）膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞。（二）轉(zhuǎn)運(yùn)肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合Y蛋白Z蛋白（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合轉(zhuǎn)化為

結(jié)合膽紅素部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)

反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）

酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目錄膽紅素的兩種存在形式未結(jié)合膽紅素/游離膽紅素/血膽紅素結(jié)合膽紅素/肝膽紅素血漿中與清蛋白結(jié)合而未與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素。與一種重氮試劑反應(yīng)緩慢，需加乙醇后才出現(xiàn)明顯的紫紅色，稱間接膽紅素。肝細(xì)胞中生成的葡糖醛酸膽紅素。與重氮試劑反應(yīng)迅速出現(xiàn)顏色，稱直接膽紅素。

項(xiàng)目未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素別名間接膽紅素，血膽紅素直接膽紅素，肝膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)慢、間接反應(yīng)迅速直接反應(yīng)水溶性小大脂溶性大小能否通過腎小球不能能對細(xì)胞膜的通透性及毒性大小兩種膽紅素的區(qū)別（四）肝細(xì)胞主動(dòng)分泌結(jié)合膽紅素入膽小管結(jié)合膽紅素水溶性強(qiáng),97%由肝細(xì)胞分泌進(jìn)入膽管

系統(tǒng)再隨膽汁排入腸道。肝分泌結(jié)合膽紅素入膽小管是一個(gè)逆濃度梯度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，被認(rèn)為是肝代謝膽紅素的限速步驟。多耐藥相關(guān)蛋白（MRP2）：是肝細(xì)胞向膽小管分

泌結(jié)合膽紅素的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素結(jié)合膽紅素膽素原腸菌（水解）葡糖醛酸還原糞膽素氧化﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素（80-90%）葡萄糖醛酸膽紅素膽素原糞膽素O2糞便葡糖醛酸膽紅素腎膽紅素在腸道中的代謝中膽素原糞膽素原d-尿膽素原葡糖醛酸膽紅素肝腸管腸肝循環(huán)尿膽素O2尿尿膽素原i-尿膽素d-尿膽素膽素原的腸肝循環(huán)腸道中約10%-20%的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。尿三膽尿膽素原尿膽素尿膽紅素正常檢測不到阻塞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸膽紅素的生成量肝細(xì)胞功能膽道通暢程度尿液的pH值血液單核-吞噬細(xì)胞

肝細(xì)胞

膽素原大部分小部分腎腸管膽紅素-清蛋白復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素膽紅素的生成、運(yùn)輸及代謝總結(jié)五、血液膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸正常人血清膽紅素含量為（0.2～1mg/dl），其中約80%是未結(jié)合膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。正常人每天可產(chǎn)生250－400mg膽紅素；正常人肝每天可清除3000mg以上的膽紅素。

（一）正常人血清膽紅素含量甚微高膽紅素血癥:凡是體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝攝取、結(jié)合、排泄過程發(fā)生障礙等因素均可引起血清膽紅素濃度升高，即高膽紅素血癥。黃疸：大量膽紅素?cái)U(kuò)散進(jìn)入組織，可造成組織黃染，這一體征稱為黃疸。隱性黃疸：血清膽紅素不超過1～2mg/dl

顯性黃疸：血清膽紅素超過2mg/dl紅細(xì)胞破壞過多，單核-吞噬系統(tǒng)細(xì)胞生成過量膽紅素,超過肝細(xì)胞的處理能力,使血清未結(jié)合膽紅素濃度過高。肝細(xì)胞被破壞，其自身攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低，未結(jié)合膽紅素和結(jié)合膽紅素濃度均升高膽汁排泄受阻,使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增大破裂,結(jié)合膽紅素逆流入血,血清結(jié)合膽紅素升高。溶血性黃疸/肝前性黃疸肝細(xì)胞性黃疸/

肝原性黃