藥物化學-第五講　考點四

執(zhí)業(yè)藥師考試輔導《藥物化學》第17頁第五講考點四考綱內(nèi)容共分六個考點

考點一：各類藥物的分類、結(jié)構(gòu)類型、作用機制、構(gòu)效關系。

考點二：代表藥物的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和使用特點。

考點三：－些重要藥物在體內(nèi)外相互作用的化學變化；藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程、代謝特點及其化學變化和對生物活性的影響。

考點四：手性藥物的立體化學結(jié)構(gòu)、構(gòu)型和生物活性特點。

考點五：藥物在生產(chǎn)和貯存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)及相應的生物學作用。

考點六：特殊管理藥品的結(jié)構(gòu)特點和臨床用途。

考點四：

手性藥物的立體化學結(jié)構(gòu)、構(gòu)型和生物活性特點。

一、手性藥物的基本知識：（非考點）

1、含手性中心的藥物，稱手性藥物。最常見是C，還有N或S，具有對映異構(gòu)體（光學異構(gòu)體）。

2、一個手性中心有兩個異構(gòu)體，（N個有2N）。

3、手性中心的構(gòu)型常用R和S表示（糖和氨基酸習慣用L和D表示）。

4、具有對映異構(gòu)體，具旋光性。可使偏振光向左旋轉(zhuǎn)的為左旋體（－），向右旋轉(zhuǎn)的為右旋體（＋）。

5、消旋體（±）：

一對對映體等量的混合物稱外消旋體。

分子中本身存在對稱面的稱內(nèi)消旋體。

6、手性藥物的異構(gòu)體在活性、毒性和代謝方面有時有一定差異。

二、考綱的要求：

1、哪些藥物具手性原子，屬于手性藥物，具有對映異構(gòu)體。

2、手性藥物的立體化學結(jié)構(gòu)、構(gòu)型和生物活性特點。

3、這些手性藥物的不同異構(gòu)體在活性、代謝和毒性方面有什么差異。某些手性藥物在代謝上可能有立體選擇性。

很多藥物均有手性碳，但不需要都掌握，下面總結(jié)的是考綱明確提到手性藥物及其在活性、毒性、代謝等方面有特點的。

三、手性藥物不同異構(gòu)體在活性差異分五種情況

①對映體之間具有等同的藥理活性和強度

一般不會出題。

②具有相同的藥理活性，但強弱不同

會出少量的題，如氯苯那敏，右旋體活性高于左旋體。

③一個有活性，一個沒有活性

萘普生僅（S＋）有活性。

④具有相反的活性

如：多巴酚丁胺（左旋體激動α受體，右旋體拮抗α受體。

⑤具有不同類型的藥理活性

如：丙氧芬，右旋體：鎮(zhèn)痛，左旋體：鎮(zhèn)咳。

四、總結(jié)含一個手性中心，臨床使用外消旋體的藥物

（考綱明確提到有手性碳的）（省略鹽）

（注：＋為右旋體，－為左旋體，后同）

1章阿米卡星（注：本身有多個手性碳，所引入的側(cè)鏈2-羥基丁酰胺含1個手性碳）；

7章磷酸氯喹（活性相同，d-異構(gòu)體比L體毒性低）；

9章奧沙西泮（右旋體作用比左強）、佐匹克隆S-（+）；

11章舒必利（S左旋為活性）、氟西汀（S－體選擇性強，R＋體長效）；西酞普蘭和艾司西酞普蘭（S）；米氮平（S結(jié)合α受體強，R抑制5HT3受體強）；

13章美沙酮（左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右）；

14章氯貝膽堿（S活性高）；

15章異丙腎上腺素（R－大于S＋）、沙丁胺醇（R－大于S＋,后者代謝慢）、多巴酚丁胺（左旋體激動α受體，右旋體拮抗α受體，故用消旋體可減少不良反應）、氯丙那林、克侖特羅、普萘洛爾（S-構(gòu)型強）、阿替洛爾；

16章普羅帕酮（R和S異構(gòu)體藥效和藥代動力學存在立體選擇性）；

18章尼群地平、尼莫地平、氨氯地平（左旋活性大）、鹽酸尼卡地平、維拉帕米（右旋體作用強）；

21章華法林鈉（S強）；

27章奧美拉唑（S原子）（分離出S異構(gòu)體埃索美拉唑，清除率低）；泮妥拉唑（體內(nèi)可發(fā)生右旋體向左旋體的單方向構(gòu)型轉(zhuǎn)化）；

29章鹽酸昂丹司瓊（R活性大）；

30章布洛芬（作用來自S＋）、酮洛芬；

31章氯苯那敏（S＋對映體活性強）；

五、含有一個手性中心，臨床使用有活性的對映異構(gòu)體的：（省略鹽）

2章左氧氟沙星（S－）；

7章左旋咪唑（S－）；

9章氨己烯酸（S）；

15章去甲腎上腺素（R－）、腎上腺素（R－）；馬來酸噻嗎洛爾（S－）；

21章硫酸氯吡格雷（S）；

27章右美沙芬（右鎮(zhèn)咳，左鎮(zhèn)痛）；

28章埃索美拉唑（S－藥物代謝選擇性）；

30章萘普生（S＋）；

34章瑞格列奈（S＋）；那格列奈（R—）。

最佳選擇題

1、不屬于手性藥物的是

A.尼群地平

B.氨氯地平

C.鹽酸尼卡地平

D.硝苯地平

E.尼莫地平[答疑編號501227050101]

『正確答案』D

『答案解析』均為二氫吡啶類鈣拮抗劑抗高血壓藥，D硝苯地平3,5位的酯相同，4位無手性碳，其余4個藥均含1個手性碳。

最佳選擇題

2、那個是為數(shù)不多的以活性異構(gòu)體S-左旋體作為藥用的β受體拮抗劑

A.卡維地洛

B.比索洛爾

C.馬來酸噻嗎洛爾

D.艾司洛爾

E.美托洛爾[答疑編號501227050102]

『正確答案』C

『答案解析』C馬來酸噻嗎洛爾符合題意,結(jié)構(gòu)式如下：

配伍選擇題

[3－4]

A.氯諾昔康

B.布洛芬

C.萘普生

D.帕瑞昔布

E.雙氯芬酸鈉

3、臨床使用消旋體，體內(nèi)代謝R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成S型[答疑編號501227050103]

『正確答案』B4、臨床使用S－構(gòu)型右旋光學活性異構(gòu)體[答疑編號501227050104]

『正確答案』C

『答案解析』均為非甾體抗炎藥，B布洛芬體內(nèi)代謝可使無活性的R型體轉(zhuǎn)化成有活性的S型，故使用消旋體，而C萘普生不能發(fā)生上述代謝，故使用S－構(gòu)型右旋體。

最佳選擇題

5、下列哪項與鹽酸多巴酚丁胺不符

A.具兒茶酚胺結(jié)構(gòu)

B.1個手性碳，兩個異構(gòu)體，均激動β1受體

C.臨床用消旋體

D.左旋體激動α1受體，右旋體拮抗α1受體

E.1個手性碳，兩個異構(gòu)體，均激動α1受體[答疑編號501227050105]

『正確答案』E

『答案解析』E多巴酚丁胺的兩個異構(gòu)體對α1受體具有相反的活性，故使用消旋體，以減少不良反應。

多項選擇題

6、哪些符合奧美拉唑

A.具弱酸性和弱堿性

B.是質(zhì)子泵抑制劑

C.具一個手性碳，左旋體活性強

D.是前藥

E.左旋體埃索美拉唑在體內(nèi)清除率低[答疑編號501227050106]

『正確答案』ABDE

『答案解析』總結(jié)奧美拉唑的酸堿性、作用機制、前藥等，具一個手性中心（亞砜S），S（－）是埃索美拉唑，活性相同，但在體內(nèi)清除率低。

最佳選擇題

7、體內(nèi)可發(fā)生右旋體向左旋體的單方向構(gòu)型轉(zhuǎn)化的是

A.奧美拉唑

B.埃索美拉唑

C.泮妥拉唑

D.蘭索拉唑

E.雷貝拉唑[答疑編號501227050107]

『正確答案』C

『答案解析』5個藥物均為質(zhì)子泵抑制劑，都有一個手性中心，兩個手性異構(gòu)體。C泮妥拉唑兩對映體在藥代動力學上存在立體選擇性差異，體內(nèi)可發(fā)生右旋體向左旋體的單方向構(gòu)型轉(zhuǎn)化。

配伍選擇題

[8－9]

A.瑞格列奈

B.門冬胰島素

C.格列喹酮

D.二甲雙胍

E.那格列奈

8、1個手性碳，其R-（—）異構(gòu)體活性高出100倍[答疑編號501227050108]

『正確答案』E9、含有一手性碳原子，臨床使用其S-（＋）-異構(gòu)體[答疑編號501227050109]

『正確答案』A

『答案解析』8、只有A和E兩項有1個手性碳，其中E那格列奈其R-（—）異構(gòu)體活性高出100倍。9、A瑞格列奈臨床使用其S-（＋）-異構(gòu)體

最佳選擇題

10、下述內(nèi)容中與奧硝唑不符的是

A.是抗菌藥

B.硝基咪唑類藥物

C.1位有氯甲基羥乙基取代

D.左旋體有活性

E.右旋體不良反應低[答疑編號501227050110]

『正確答案』E

『答案解析』奧硝唑含有一個帶羥基的手性碳原子，左旋體有活性，不良反應低，而右旋體是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的主要根源。

最佳選擇題

11、阿米卡星結(jié)構(gòu)中引入的α-羥基丁酰胺，哪個異構(gòu)體活性最強

A.DL（±）型

B.D－（＋）型

C.L–（－）型

D.L－（＋）型

E.D－（－）型[答疑編號501227050111]

『正確答案』C

『答案解析』阿米卡星引入的α-羥基丁酰胺，對其抗菌活性很重要，含手性碳，構(gòu)型為L–（－）型，活性最強。

L–（－）型活性＞DL（±）型＞D－（＋）型。

最佳選擇題

12、哪個有一個手性碳，體內(nèi)代謝有立體選擇性

A.西洛他唑

B.硫酸氯吡格雷

C.奧扎格雷

D.華法林鈉

E.鹽酸噻氯匹定[答疑編號501227050112]

『正確答案』D

『答案解析』除D華法林鈉外，均為抗血小板藥，抗凝藥華法林鈉有一個手性碳，體內(nèi)代謝有立體選擇性，S-型經(jīng)側(cè)鏈羰基還原為S-羥基華法林，經(jīng)尿液排泄；而R-型在母核7位上進行羥化，進入膽汁，隨糞便排出體外。

另外E硫酸氯吡格雷也有一個手性碳，藥用品為S構(gòu)型。

六、含兩個手性中心的藥物：

（藥名后的說明為臨床上所用的異構(gòu)體）

1章頭孢噻吩鈉（分別是6R,7R下同）、頭孢噻肟鈉；

3章乙胺丁醇R,R（＋）；

4章伏立康唑1R,2R；

7章吡喹酮（C和N原子，左旋體活性高）；

8章奧沙利鉑（1R,2R，第一個手性鉑配合物）；

11章舍曲林S，S-（＋）-異構(gòu)體、帕羅西汀用（3S，4R）-（－）-構(gòu)體；

13章右丙氧芬（右旋鎮(zhèn)痛，左旋鎮(zhèn)咳）、鹽酸曲馬多（±）；

14章毛果蕓香堿（＋）；

15章麻黃堿（1R,2S）（－）、富馬酸福莫特羅R，R-異構(gòu)體親和力高，用（±）；

18章卡托普利（均S）、地爾硫（艸卓）（2S,3S）；

27章氨溴索（用其反式的兩個異構(gòu)）；

37章維生素CL（＋）；維生素K1；

配伍選擇題

[13－14]

A.氟西汀

B.瑞波西汀

C.丙米嗪

D.米氮平

E.舍曲林

13、兩個手性中心，市售S，S-（＋）-異構(gòu)體[答疑編號501227050113]

『正確答案』E14、一個手性碳，對5-羥色胺重吸收選擇性抑制活性，S異構(gòu)體強，而R異構(gòu)體是長效抑制劑。[答疑編號501227050114]

『正確答案』A

『答案解析』A氟西汀和E舍曲林結(jié)構(gòu)如下，解析見題。

配伍選擇題

[15－17]

A.氯普噻噸

B.氯氮平

C.度洛西汀

D.氟西汀

E.氟伏沙明

15、光照致產(chǎn)生無效的Z異構(gòu)體[答疑編號501227050115]

『正確答案』E16、順式異構(gòu)體的活性大于反式異構(gòu)體[答疑編號501227050116]

『正確答案』A17、兩個異構(gòu)體的N去甲基代謝產(chǎn)物中，S-（－）-去甲物代謝物的活性比R-（＋）-代謝產(chǎn)物強[答疑編號501227050117]

『正確答案』D

『答案解析』手性藥物及有順反異構(gòu)體的藥物在化學性質(zhì)、活性、代謝和毒性等方面可能存在差異，是重要的考點之一。解析見題。

配伍選擇題

[18－20]

A.多塞平

B.鹽酸帕羅西汀

C.西酞普蘭

D.文拉法辛

E.米氮平

18、含一個手性碳，S異構(gòu)體阻斷5-HT的重攝取，R異構(gòu)體對S異構(gòu)體具有拮抗作用。[答疑編號501227050118]

『正確答案』C19、兩個手性中心，用（3S，4R）-（－）-構(gòu)體。[答疑編號501227050119]

『正確答案』B20、一個手性碳，S-對α2受體的結(jié)合力強，而R-對5-HT3受體的抑制強。[答疑編號501227050120]

『正確答案』E

『答案解析』相應結(jié)構(gòu)式如下，解析見題。

最佳選擇題

21、哪個藥物的右旋體鎮(zhèn)痛，左旋體具鎮(zhèn)咳作用

A.美沙酮

B.鹽酸納洛酮

C.鹽酸哌替啶

D.右丙氧芬

E.阿芬太尼[答疑編號501227050121]

『正確答案』D

『答案解析』D丙氧芬兩個手性碳，右旋體右丙氧芬鎮(zhèn)痛，左丙氧芬無鎮(zhèn)痛作用，是有效鎮(zhèn)咳藥。

最佳選擇題

22、哪個不符合曲馬多

A.環(huán)己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式

B.（－）-曲馬多是去甲腎上腺素重攝取抑制劑

C.（＋）-曲馬多主要抑制5-HT重攝取

D.2個手性碳，用左旋體

E.代謝生成O-去甲基曲馬多，對μ、δ、κ受體親和力增加[答疑編號501227050122]

『正確答案』D

『答案解析』D（±）-曲馬多的鎮(zhèn)痛作用得益于左旋體和右旋體兩者的協(xié)同性和互補性作用。

多項選擇題

23、以下擬腎上腺素藥物中含有1個手性碳原子的藥物是

A.鹽酸多巴胺

B.鹽酸多巴酚丁胺

C.鹽酸麻黃堿

D.鹽酸異丙腎上腺素

E.硫酸特布他林[答疑編號501227050123]

『正確答案』BDE

『答案解析』結(jié)構(gòu)式如下，BDE三個藥物在側(cè)鏈有羥基，所在碳原子是手性碳，多巴胺沒有手性碳，麻黃堿兩個手性碳。

多項選擇題

24、哪些藥物具有兩個手性碳，卻有三個異構(gòu)體

A.麻黃堿

B.維生素C

C.乙胺丁醇

D.伏立康唑

E.奧沙利鉑[答疑編號501227050124]

『正確答案』CE

『答案解析』5個藥均有兩個手性碳，由于對稱因素，異構(gòu)體數(shù)目減少，C乙胺丁醇有對稱因素，E奧沙利鉑1,2-環(huán)己二胺配體有三個立體異構(gòu)體[（R,R），（S,S）和內(nèi)消旋的（R,S）]，活性略有不同，只有1R,2R-異構(gòu)體開發(fā)用于臨床。

最佳選擇題

25、維生素C有4個異構(gòu)體，臨床上用其

A.L（＋）異構(gòu)體

B.L（－）異構(gòu)體

C.D（－）異構(gòu)體

D.D（＋）異構(gòu)體

E.消旋體[答疑編號501227050125]

『正確答案』A

『答案解析』維生素C的結(jié)構(gòu)如下，4和5位有兩個手性碳，4個異構(gòu)體，臨床上用L（＋）異構(gòu)體。

七、含多個手性碳的藥物：

1章：青霉素（3個，2S、5R、6R）、氨芐西林（4）、阿莫西林（4）頭孢氨芐（3，6R、7R）頭孢克洛（3）；

7章奎寧（3R，4S，8S，9R）是抗瘧藥，16章奎尼?。?R，4S，8R，9S）抗心律失常；

13章鹽酸嗎啡（5）（5R，6S，9R，13S，14R）天然來源嗎啡為左旋體；

14章阿托品（4，外消旋體）、苯磺酸阿曲庫銨（4，理論上有16個異構(gòu)體，分子對稱，實際數(shù)目少）；

18章依那普利（3，均S）；

22章洛伐他?。?，＋）；

37章維生素E（3，＋）。

配伍選擇題

[26－29]

A.氨芐西林

B.青霉素

C.左氧氟沙星

D.頭孢匹羅

E.鹽酸嗎啡

26、含2個手性碳的藥物[答疑編號501227050201]

『正確答案』D27、含3個手性碳的藥物[答疑編號501227050202]

『正確答案』B28、含4個手性碳的藥物[答疑編號501227050203]

『正確答案』A29、含5個手性碳的藥物[答疑編號501227050204]

『正確答案』E

『答案解析』結(jié)構(gòu)式對應如下：

最佳選擇題

30、以下描述敘述不正確的是

A.鹽酸左旋咪唑是廣譜驅(qū)蟲藥，還有免疫調(diào)節(jié)作用

B.臨床上使用的鹽酸左旋咪唑是S構(gòu)型

C.吡喹酮有二個手性碳，臨床用消旋體

D.奎寧的4個手性碳是3R、4S、8S、9R

E.奎尼丁的4個手性碳是3R、4S、8R、9S[答疑編號501227050205]

『正確答案』C

『答案解析』吡喹酮有二個手性中心，臨床用消旋體。

最佳選擇題

31、下列那個與硫酸阿托品不符

A.具莨菪堿結(jié)構(gòu)

B.托品（莨菪）醇為左旋體

C.具酯的結(jié)構(gòu)，易水解

D.具莨菪堿的特征反應

E.天然左旋體活性強，但毒性更大，臨床用消旋體[答疑編號501227050206]

『正確答案』B

『答案解析』掌握阿托品化學性質(zhì)和手性特征。莨菪醇有3個手性碳，但C1、C3、C5內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光，是消旋體。

配伍選擇題

[32－34]

A.卡托普利

B.甲基多巴

C.莫索尼定

D.鹽酸普羅帕酮

E.馬來酸依那普利

32、R和S兩個異構(gòu)體的藥效和藥代動力學存在立體選擇性[答疑編號501227050207]

『正確答案』D33、兩個手性羰，均S構(gòu)型[答疑編號501227050208]

『正確答案』A34、有3個手性碳，均S構(gòu)型[答疑編號501227050209]

『正確答案』E

『答案解析』結(jié)構(gòu)式如下：

[35－36]配伍選擇題

A.維生素A醋酸酯

B.葉酸

C.維生素B1

D.維生素K1

E.維生素E

35、天然來源的有三個R型手性碳[答疑編號501227050210]

『正確答案』E36、有兩個手性中心，且有順反異構(gòu)體[答疑編號501227050211]

『正確答案』D

『答案解析』對應結(jié)構(gòu)式如下：

配伍選擇題

[37－38]

A.鹽酸喹那普利

B.洛伐他汀

C.雷米普利

D.鹽酸維拉帕米

E.鹽酸地爾硫卓

37、有2個手性碳，4個異構(gòu)體，臨床僅用冠脈擴張作用較強2S，3S異構(gòu)體[答疑編號501227050212]

『正確答案』E38、含有8個手性碳原子，用右旋（＋）體[答疑編號501227050213]

『正確答案』B

『答案解析』對應的結(jié)構(gòu)式如下：

八、幾何異構(gòu)體

基本概念：

雙鍵可使化合物產(chǎn)生順反異構(gòu)體，一些有剛性環(huán)的結(jié)構(gòu)也可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體，異構(gòu)體之間在理化性質(zhì)、活性和毒性等方面可能會有不同的差異。

直接以題總結(jié)如下。

多項選擇題

39、哪些藥物是非甾體類雌激素

A.雌二醇

B.磷雌酚

C.炔雌醚

D.炔雌醇

E.己烯雌酚[答疑編號501