間質(zhì)性肺疾病病情加重的原因

間質(zhì)性肺疾病病情加重的間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以肺泡單位炎癥和間質(zhì)纖維化為主要病理特征，以進行性加重的呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)的一組異質(zhì)性非腫瘤和非感染性肺部疾病，疾病種類超過200種，包括原因已知疾病(如塵埃沉著病等)和原因未知疾病(如特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等)兩大類。肺纖維化是各種異質(zhì)性ILD最重要的病理改變之一，是導致肺臟功能障礙，甚至不可逆地發(fā)展為呼吸衰竭、死亡的主要原因。ILD患者病情加重通常以呼吸困難進行性加重為主要臨床表現(xiàn)。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最為常見的類型，是一種以不斷進展的肺纖維化為特征的致死性纖維化性肺疾病，病因不明，其肺臟組織病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)。目前缺乏治療IPF有效的藥物,IPF患者中位生存時間為3~5年。通常認為IPF隱匿起病，表現(xiàn)為慢性進行性病程，但部分患者在病情的相對穩(wěn)定期，會突然出現(xiàn)呼吸困難加重，肺功能惡化。由于缺乏常規(guī)肺臟體檢，相當比例的患者是由于病情加重首次就醫(yī)。這種病情加重可能繼發(fā)于感染、肺血栓栓塞癥(PTE)、心力衰竭、有創(chuàng)操作等，也可能是在沒有明確誘因下在自然病程中出現(xiàn)的急劇加重，導致呼吸衰竭甚至死亡，稱為特發(fā)性肺纖維化急性加重(AE-IPF)。1.1特發(fā)性肺纖維化急性加重1993年日本學者Kondoh等報告了3例IPF急性加重的病例，認為IPF急性加重是IPF疾病本身的惡化，而不是由感染、PTE或心力衰竭等已知的原因所致。首次提出了IPF急性加重的診斷標準，即Kondoh標準，包括IPF患者近幾周內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難，胸片上出現(xiàn)新的雙肺浸潤影，低氧血癥惡化，動脈血氧分壓/吸氧濃度(PaO2/Fi02)<225,無明顯的感染或心臟疾病的證據(jù)。近年來,IPF急性加重引起臨床醫(yī)生和研究者的廣泛關(guān)注,2007年Collard等復(fù)習了以往發(fā)表的相關(guān)文獻，撰寫并發(fā)表了IPF急性加重的工作報告，即NIH診斷標準（表1）,標志著臨床醫(yī)生和研究者對IPF急性加重概念的認同。表12W7年NIH關(guān)于特發(fā)性肺纖維化急性加直的診斷標準R有特發(fā)性肺纖維化病史，或目前臨床、影像和（或組織學）符合ATS/ERS關(guān)干IPF的診斷標準2?近30天內(nèi)呼吸困或膊功能惡化，不能用其他原因解釋3一胸部HHCT顯不雙肺網(wǎng)格或蜂窩影，符合普通型間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn),在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影和（或）實變影氣管內(nèi)分圈物或支氣管肺泡矗洗液檢查無肺靠感染的證據(jù)排除其他原因,如左心衰羯、肺檢塞和其他原因引起的急性肺損傷注:由于資料不全不符合上述5條診斷標推者,定義為可疑IPF急性加重 —八上一J」IPF急性加重的病因和發(fā)病機制尚不清楚，其肺組織病理的特點是在UIP的基礎(chǔ)上出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷（DAD）。臨床表現(xiàn)為呼吸困難，呈急性或亞急性加重。IPF急性加重能夠改變IPF患者的疾病進程，降低患者的生存時間，增加患者的死亡率。SongJW等最新的臨床研究顯示,IPF急性加重1年和3年的發(fā)生率分別為14.2%和20.7%。IPF急性加重后1年和5年的生存率分別為56.2%和18.4%。目前，沒有可信服的臨床證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素對IPF是有效的，在缺乏臨床隨機對照試驗的前提下,IPF急性加重仍應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療俵2）。即使應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療,IPF急性加重患者的病死率高78%-86%。免疫抑制劑環(huán)孢素A(CsA)能夠抑制T輔助細胞l型的增殖和功能，其阻斷基因的途徑與糖皮質(zhì)激素不同，可能用于對糖皮質(zhì)激素耐藥的病例。Inase等報道糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療IPF急性加重，病死率為43%,平均存活時間為10.3個月，而糖皮質(zhì)激素治療組病死率為100%,平均存活時間為4.2個月。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療IPF急性加重的療效有待隨機對照試驗的驗證。毗非尼酮是一類抗纖維化藥物，能夠通過降低肺血管滲透性、炎癥細胞遷移及在轉(zhuǎn)錄水平抑制TGF-B、抑制I型和山型膠原mRNA的表達發(fā)揮作用。2005年Azuma等日本學者進行了毗非尼酮治療IPF的隨機對照H期臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組無1例發(fā)生IPF急性加重，與對照組相比，具有顯著性差異(P=0.0031)。但由歐洲和美國多中心參加，毗非尼酮治療IPF的隨機對照臨床研究未顯示出毗非尼酮對1PF急性加重的治療作用。氧療是IPF急性加重患者的必要治療措施，而機械通氣治療對改善呼吸衰竭的作用并不顯著。?2糖皮質(zhì)激素治疔特發(fā)性肺纖維化急性加重資料匯總作者(年)例數(shù)格皮質(zhì)激素的用法療效Kondoh(1993)3甲強龍I000mg/dx3dt逐漸減ft3/3好轉(zhuǎn)Ambrnsini(2003)4甲強龍500~lOOWdx3dt+/-^/W600-700m^cn?4/4死亡Parambil(2005)7甲強龍500~lOOOmg/dx3d,+/-環(huán)磷酰胺600、700陌cm16/7死亡于 娜(2006)1甲強龍500mg/dx3d,200mgxld,80mgx1dt 24mf/d1/1好轉(zhuǎn)田欣倫(2008)3例UIP2例NS1P糖皮質(zhì)激素35~】000mi/d34死亡注』IP；普通型間質(zhì)性肺炎；NSIP；非特異性間煩性肺炎1.2引起IPF病情加重的其他原因約50%的慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重是由細菌感染引起的。呼吸道感染也是IPF患者病情加重的原因之一，一方面由于肺泡結(jié)構(gòu)的破壞和肺間質(zhì)不同程度的炎癥和纖維化，容易合并感染；另一方面，高齡、服用激素和(或)免疫抑制劑、合并糖尿病，會導致機體免疫功能下降，也容易合并呼吸道感染。在臨床上,IPF患者一旦出現(xiàn)病情惡化，應(yīng)盡可能完善病原學檢查，包括常見的細菌、機會性病原體和常見病毒，進行鑒別。IPF患者常常存在低氧血癥和凝血-纖溶系統(tǒng)功能異常，這些是m發(fā)病的危險因素。臨床上,IPF并發(fā)PTE并不少見,PTE是導致IPF病情加重的因素之一。FIE導致通氣血流比例失調(diào)，使原有的低氧血癥和肺功能進一步惡化。對于IPF病情加重的患者，應(yīng)當甄別是否合并VTE,重視預(yù)防和治療VTE。合并肺動脈高壓是IPF患者預(yù)后不良的獨立危險因素。研究證實，在靜息狀態(tài)下，采用右心導管測定壓力，發(fā)現(xiàn)肺移植術(shù)前的IPF患者中33%-50%存在PAH。同時，缺氧導致右心室負荷增加，加重了右心功能衰竭，部分患者左心也可能受累，因此心力衰竭是IPF.病情加重的原因之一，臨床上應(yīng)重視糾正心臟衰竭。臨床研究表明，有創(chuàng)操作，包括纖維支氣管鏡檢查、外科肺活檢、肺移植等機械刺激可能導致IPF病情進展。Utz等報道IPF夕卜科肺活檢患者近期病死率高達16.7%。值得注意的是，雖然外科肺活檢有助于明確病理診斷，但也可能成為病情加重的誘發(fā)因素。最新的關(guān)于IPF診治的國際共識，強調(diào)了胸部HRCT典型表現(xiàn)作為IPF診斷的重要地位，外科肺活檢適用于臨床和影像不典型的非IPF患者。2.其他問質(zhì)性肺疾病病情加重的原因2.1ILD急性加重與IPF患者相似，慢性非IPF的其他ILD患者，也可能出現(xiàn)急性加重，其肺組織病理顯示在原有病變的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)DAD的表現(xiàn)。患者在短時間，通常是1個月內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難進行性加重，可能是原有疾病自然病程急性進展的結(jié)果。對74例非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)患者和93例結(jié)締組織病相關(guān)性ILD患者的隨訪研究顯示,NSIP急性加重1年的發(fā)生率為4.2%,結(jié)締組織病相關(guān)性ILD急性加重1年發(fā)生率為3.3%,其中類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD急性加重的發(fā)生率高達11.1%。2.2已知原因的ILD的基礎(chǔ)疾病活動和暴露因素持續(xù)已知原因的ILD,如結(jié)締組織病相關(guān)性ILD.藥物相關(guān)性ILD、塵埃沉著病、過敏性肺炎、肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥等疾病的病情加重，往往與基礎(chǔ)疾病進展，暴露因素持續(xù)存在有關(guān)。應(yīng)詳細采集病史，檢查基礎(chǔ)疾病是否活動，脫離暴露因素，控制基礎(chǔ)疾病活動，才能使病情得到緩解。2.3肺泡出血彌漫性肺泡出血是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肺小血管炎患者病情加重的原因之一。其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者肺泡出血的發(fā)生率＜5%,多為年輕女性。急性起病，多數(shù)患者于診斷后30-36個月發(fā)病。肺泡出血也可能是疾病的首發(fā)癥狀。胸片和CT掃描顯示雙肺彌漫性肺泡浸潤陰影，分布于肺門周圍、基底部或肺野外帶，不易與肺水腫和肺部感染相鑒別。肺泡出血往往病情進展迅速,患者因呼吸衰竭而死亡。2.4氣胸和乳糜胸反復(fù)發(fā)生氣胸是肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、淋巴管平滑肌瘤病等以肺臟囊腔為主要改變的ILD患者病情加重的原因之一，也可以是患者就診的首發(fā)表現(xiàn)。乳糜胸見于淋巴管平滑肌瘤病，是患者病情加重的表現(xiàn)之一。2.5弓|起ILD病情加重的其他原因與IPF類似，呼吸