醫(yī)學臨床-抗惡性腫瘤藥

抗惡性腫瘤藥

AntineoplasticAgents腫瘤的發(fā)生及影響因素：

惡性腫瘤是細胞增殖和分化的控制失調(diào)的疾病癌癥的發(fā)生與很多因素有關：如性別、年齡、種族、遺傳因素以及環(huán)境致癌因素，甚至生活習慣都可能成為致癌因素（口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼檳榔子的習慣有關）。抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術和放射治療免疫治療、基因治療化療從姑息性目的向根治目標邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展藥理作用機制1.細胞生物學機制

腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)。誘導分化，抑制腫瘤細胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。細胞增殖周期cellcycleofproliferation腫瘤細胞群包括增殖細胞群和靜止細胞群。增殖細胞群：

M期，G1期，S期和G2期。

生長比率（growthfraction,GF）：增殖細胞群與全部腫瘤細胞群的比值。

非增殖細胞群靜止（G0）期細胞無增殖力或已分化的細胞死亡細胞

GF＝增殖細胞群全部腫瘤細胞群分類化學結構和來源抗代謝類甲氨蝶呤烷化劑氮芥、環(huán)磷酰胺抗生素類博萊霉素、絲裂霉素植物類長春堿、紫杉醇鉑類激素類其他

生化機制干擾核酸生物合成：在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成（抗代謝藥）直接影響DNA結構與功能（烷化劑）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成,屬于DNA嵌入劑抗生素類干擾蛋白質(zhì)合成與功能植物類（長春新堿）影響激素平衡：抑制某些激素依賴性腫瘤

根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性：細胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）抗腫瘤藥物按細胞增殖周期分類:周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents）

烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌（所含烷基與細胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團起烷化作用，造成DNA結構和功能損害）抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素。周期特異性藥物（cellcyclespecificagents）

作用于S期藥物：抗代謝藥（羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤）作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2、M期的藥物：

紫杉醇

2.生化機制干擾核酸生物合成：在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬抗代謝藥。直接影響DNA結構與功能

干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成,屬于DNA嵌入劑干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡：抑制某些激素依賴性腫瘤（三）耐藥性機制

天然耐藥性（naturalresistance）

獲得耐藥性（acquiredresistance）

多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）耐藥性的遺傳學基礎:腫瘤細胞突變。多藥耐藥性的共同特點：一般為親脂性藥物，藥物進入細胞是被動擴散，耐藥細胞中的藥物蓄積少于敏感細胞;耐藥細胞膜上常有一種稱為P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）的跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥物濃度，又稱藥物外排泵（drugeffluxpump）抗惡性腫瘤藥的毒性反應近期毒性：共有的毒性反應出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等。特有的毒性反應出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用藥后，累及重要臟器。遠期毒性:見于長期生存的患者，有第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸。二、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類藥物的化學結構與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥（Antimetalotites）。屬作用于S期的周期特異性藥

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX)

二氫葉酸二氫葉酸還原酶

二氫葉酸還原酶抑制藥化學結構類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。

參與dTMP及嘌呤堿合成四氫葉酸用途兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌鞘內(nèi)注射可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預防和緩解癥狀。不良反應骨髓抑制（最為突出）救援療法：為減少MTX的骨髓毒性，先用大劑量MTX，然后im甲酰四氫葉酸鈣，可提高療效，減少不良反應，稱為救援療法。

胃腸道不良反應長期大量用藥可致肝腎損害，妊娠早期應用可致畸，死胎。氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）脫氧胸苷酸合成酶抑制劑

1.細胞內(nèi)：dUMP5-FU

5-F-dUMP

dTMP

2.體內(nèi)： DNA5-FU5-F-UMP摻入RNA

干擾蛋白質(zhì)合成（5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸）脫氧胸苷酸合成酶應用：抗癌譜廣，對多種腫瘤有效消化道癌癥和乳腺癌（療效較好）骨髓和消化道毒性大，出血性腹瀉時停藥巰嘌呤（mercaptopurine,6-MP）

嘌呤核苷酸互變抑制藥

HGPRT肌苷酸6-MP

TIMP

腺苷酸/鳥苷酸TIMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黃嘌呤鳥苷酸合成酶抑制AMP,dAMP,GMP,dGMP合成。用于：急性淋巴性白血病維持，絨毛膜上皮癌治療。DNA(-)羥基脲（hydroxycarbamide，HU）

適用:

慢性粒細胞性白血病顯著療效黑色素瘤有暫時緩解作用

核苷酸還原酶抑制劑阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細胞集中在G1期，故可用做同步化治療。CMPdCMPDNA阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c）

DNA多聚酶抑制藥

摻入DNA干擾DNA復制

細胞死亡治療：成人急性粒細胞性白血病/單核細胞白血病與常用的抗惡性腫瘤藥無交叉耐藥性。脫氧胞苷激酶（二磷酸胞苷／三磷酸胞苷）DNA多聚酶(-)Ara-CDP/Ara-CTPAra-C脫氧核糖核苷酸DNAAra-C（二）直接影響DNA結構與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結或脫嘌呤

DNA鏈斷裂，下次復制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結構和功能損害。

屬周期非特異性藥。氮芥雙功能基團烷化劑惡性淋巴瘤（縱隔壓迫明顯）不良反應重環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進入腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用?？沽鲎V廣惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤，急淋，肺癌，乳癌，卵巢癌，神經(jīng)母細胞瘤和睪丸腫瘤有一定療效毒性脫毛癥顯著

出血性膀胱炎：應用巰乙磺酸鈉可預防。

活化

噻替哌（thiotepa，TSPA）骨髓抑制白消胺（busulfan）慢?？就。╟armustine）透過血腦屏障,用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。

2.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）屬周期非特異性藥卡鉑（carboplatin）順鉑（cisplatin）作用機制:與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結，破壞DNA的結構和功能。

應用廣譜，乏氧腫瘤細胞有效。不良反應多3.破壞DNA的抗生素類絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基

DNA鏈斷裂阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。4.拓撲異構酶抑制劑

周期非特異性藥喜樹堿類（camptothecine，CPT）作用靶點是DNA拓撲異構酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結構和功能。羥喜樹堿

鬼臼毒素衍生物

抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ

（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物

放線菌素D多肽類（dactinomycin，更生霉素，DACT）與DNA結合成復合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。

多柔比星（doxorubicin，adriamycin）蒽環(huán)類心臟毒性柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急淋或粒細胞白血病。（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥長春堿類:與微管蛋白相結合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin）Vincarosea生薬名長春花

薬用部位：根薬効用途：抗悪性腫瘍薬（急性白血病、悪性淋巴腫）製剤：長春堿

紫杉醇類促進微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細胞有絲分裂停止。

M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類

抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。

三尖杉酯堿（harringtonine）

高三尖杉酯堿（homoharringtonine）

3.影響氨基酸供應的藥物L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞得不到供應，生長受抑制。正常細胞本身可合成門冬酰胺，受影響小。主要用于急淋（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類

晚期乳腺癌，尤其骨轉(zhuǎn)移者療效較佳他莫昔芬（TAM）抗雌激素藥，主要用于乳腺癌，雌激素受體陽性的病人療效好糖皮質(zhì)激素類抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解；急淋、惡性淋巴瘤、慢淋與其他藥合用可治療霍奇金及非霍奇金淋巴瘤

（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT）促進細胞分化，誘導腫瘤細胞凋亡。劇毒藥抗惡性腫瘤藥應用原則序貫抑制兩種以上藥物對同一代謝途徑的不同階段；HU和Ara-C合用→抑制核苷酸還原酶和DAN聚合酶→阻止DNA生物合成。同時抑制不同藥物阻斷產(chǎn)生同一代謝物的不同途徑；Ara-C和6-MP合用→抑制DAN聚合酶和嘌呤核苷酸→共同抑制DNA合成?；パa抑制將抑制核酸合成的藥物與直接損傷大分子藥物合用→阻止DNA修復；多柔比星與CTX合用→提高對淋巴肉瘤及乳腺癌治療療效。抗惡性腫瘤藥應用原則腫瘤細胞周期實體瘤（G0期細胞多）：先用周期非特異性藥，再用周期特異性藥物；生長比率高的腫瘤（白血?。合扔弥芷谔禺愋运幬铮儆弥芷诜翘禺愋运幬?。抗腫瘤作用機制多柔比星與CTX合用；Ara-C和6-MP合用。藥物毒性：少毒+骨髓抑制藥物?？沽鲎V：給藥方