ALK、RET、NTRK靶向治療耐藥機制及優(yōu)化策略解讀

ALK、RET、NTRK靶向治療耐藥機制及優(yōu)化策略解讀前言肺癌是全球惡性腫瘤死亡的主要原因之一，而非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理類型，約占所有肺癌的85%。近年來，隨著靶向治療取得突飛猛進的發(fā)展，越來越多的NSCLC罕見靶點逐漸被人們所熟知，包括ALK、MET、HER2、NTRK、RET等。與此同時，針對罕見靶點的靶向治療藥物取得了令人滿意的療效，為患者帶來了長期生存的希望。然而，靶向治療最終不可避免地會出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致腫瘤進展。因此了解耐藥機制對于指導(dǎo)后續(xù)治療方案的制定至關(guān)重要。ALKALK陽性在晚期NSCLC中的發(fā)生率約為3%~5%，屬于相對少見的靶點[1]。近年來，ALK靶向治療進展迅速，ALK-TKI已經(jīng)呈現(xiàn)“三代同堂”的局面，包括一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼，以及三代ALK-TKI洛拉替尼，使臨床治療選擇日益豐富。因此，了解不同ALK-TKI的耐藥機制，合理安排序貫治療方案，優(yōu)化全程管理，已成為延長患者生存的關(guān)鍵。ALK■二代ALK-TKI耐藥機制在2022年世界肺癌大會（WCLC）上公布的一項真實世界研究對ALK陽性NSCLC患者的進展模式、耐藥機制和后續(xù)治療方案進行了探索[2]。研究者回顧性地收集了二代ALK-TKI治療失敗的患者數(shù)據(jù)，其中一線阿來替尼治療后疾病進展的患者被納入隊列1（n=20），克唑替尼序貫二代ALK-TKI治療后疾病進展的患者納入隊列2（n=52）。ALK研究結(jié)果顯示，與隊列2相比，隊列1中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進展（15%vs57.7%，p=0.001）和癥狀性CNS進展的患者比例（5%vs32.7%，p=0.016）明顯更低。二代ALK-TKI的主要耐藥機制是ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變（55.8%），特別是G1202R（34.9%）。另外，MET擴增、BRAF融合、BRAFV600E突變、KRAS擴增、KRAS突變和鱗癌轉(zhuǎn)化也可能是ALK-TKI耐藥的原因。此外，在初始ALK-TKI治療后未行二次活檢的患者對后續(xù)ALK-TKI治療的反應(yīng)較差，多線治療后的活檢結(jié)果表明，患者可能在初始ALK-TKI治療的過程中已經(jīng)產(chǎn)生耐藥。ALK該研究結(jié)果表明，與克唑替尼一線治療相比，接受二代ALK-TKI一線治療的患者CNS和癥狀性CNS進展的幾率更小。在二代ALK-TKI治療進展后，應(yīng)高度重視二次活檢，可能有助于后續(xù)臨床方案制定和治療效果評估。ALK■一代/三代ALK-TKI耐藥機制在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上公布的一項研究探索了洛拉替尼或克唑替尼一線治療ALK+NSCLC的耐藥機制[3]。研究者采用CROWN研究數(shù)據(jù)，通過二代測序（NGS）進行循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分子特征分析。洛拉替尼組分別有134例和26例患者在基線(BL)和治療結(jié)束(EOT)時采集血漿樣本，克唑替尼組則分別有129例和80例。ALK研究結(jié)果顯示，基線時，洛拉替尼組攜帶EML4-ALKv1/v2突變患者占比20%，v3占比為13%；克唑替尼組EML4-ALKv1/v2和v3患者分別為22%和18%。在v1/v2患者中，洛拉替尼組伴或不伴TP53突變患者的中位無進展生存期（PFS）均未達到，克唑替尼組伴或不伴TP53突變患者的中位PFS分別為7.2個月和7.4個月。ALK攜帶v3和TP53共突變的患者中，洛拉替尼和克唑替尼組的的中位PFS分別為14.8個月和5.4個月。治療結(jié)束時，洛拉替尼組35%的患者檢測到MAPK、PI3K、RTK通路異常和細胞周期異常，但未檢測到新的ALK突變；克唑替尼組10%的患者檢測到新的ALK突變，13%的患者檢測到以上通路異常。ALK表1.洛拉替尼和克唑替尼潛在耐藥機制總結(jié)ALK該研究結(jié)果表明，與基線攜帶EML4-ALKv3和TP53突變的初治患者相比，攜帶EML4-ALKv1/v2的患者（無論TP53突變狀態(tài)）接受ALK-TKI治療的效果更好，而旁路機制異?？赡苁锹謇婺岬闹饕退帣C制。不過研究的樣本量較小，且ctDNA分析存在局限性，未來還需要更多大規(guī)模研究進一步探索。RETRET融合存在于1%-2%的晚期NSCLC患者中，使用RET抑制劑進行靶向治療可顯著改善其預(yù)后。目前我國已經(jīng)有兩款RET抑制劑可及，包括普拉提尼和塞普替尼。然而，RET抑制劑耐藥的分子機制仍未完全闡明。在2022年ESMO大會上公布一項多中心、回顧性研究對此進行了探索[4]。RET該研究共納入來自24家歐洲中心的接受RET抑制劑治療的RET陽性晚期NSCLC患者，這些患者在RET抑制劑治療前和/或治療后采用組織/血漿樣本，通過NGS進行至少一次分子特征分析。RET抑制劑的原發(fā)性耐藥定義為治療6個月內(nèi)疾病進展（PD），獲得性耐藥則定義為6個月后PD。RET研究結(jié)果顯示，95例患者接受了112次活檢：基線時93次，PD時19次。17例患者接受了2次NGS（基線和PD）?；颊咧形荒挲g為65歲，62%是女性，54%從不吸煙，17%診斷時有腦轉(zhuǎn)移（BM）。55例患者接受了普拉提尼，36例接受了塞普替尼，4例接受了其他RET抑制劑。RET總體而言，RET抑制劑治療的中位PFS為17.1個月。22例（23%）患者發(fā)生了RET抑制劑原發(fā)性耐藥。在對RET抑制劑原發(fā)性耐藥和持久應(yīng)答的患者中，非腺癌組織學(xué)類型者分別占9%和46%（p=0.61），有吸煙史者分別占57%和40%（p=0.21），腦轉(zhuǎn)移者分別占5%和21%（p=0.1）。兩組的TP53共突變發(fā)生率（37%vs22%，p=0.23）沒有顯著差異，但KRASG12V突變（4.5%vs0%，p=0.2）和SMARCA4變異（25%vs0%，p=0.04）僅見于原發(fā)性耐藥患者。RET圖2.原發(fā)性耐藥：早期PD和晚期PD患者的基線共突變情況RET在PD后活檢的患者（13例液體活檢和6例組織活檢）中，54%（7/13）液體活檢因ctDNA不足而失敗。在12例可評估患者中，3例（25%）獲得繼發(fā)性RET突變（2例G810S和1例S904F），3例（25%）有新的RET重排，3例（25%）有脫靶改變（2例MET和1例MYC擴增）。3例（25%）出現(xiàn)了新的TP53突變，而3例（25%）在PD時沒有新的可識別的基因改變。RET圖3.獲得性基因改變和治療持續(xù)時間RET由此可見，SMARCA4和KRAS共突變可能在RET抑制劑原發(fā)性耐藥中發(fā)揮作用，而繼發(fā)性RET突變、新的RET重排和MET/MYC擴增可能是RET抑制劑獲得性耐藥的原因。值得注意的是，該研究中超過一半的患者在PD時因ctDNA不足而無法進行液體活檢，提示了組織活檢對于識別耐藥機制的重要性。

NTRK一代TRK抑制劑（如拉羅替尼、恩曲替尼）已經(jīng)在包括中國在內(nèi)的40多個國家獲批上市，惠及了大量的NTRK融合陽性成人和兒童實體瘤患者。雖然之前有研究對TRK抑制劑的耐藥機制進行的探索，但關(guān)于主要耐藥機制的確切發(fā)生情況尚不清楚。在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上公布的一項研究對此進行了探索[5]。NTRK研究納入接受一代TRK抑制劑治療的NTRK融合陽性腫瘤患者，這些患者采用NGS對治療前和進展后腫瘤組織進行分析。研究結(jié)果顯示，共18例患者入選，中位年齡為46歲（范圍：2-67歲）。在10種不同的腫瘤類型中檢測到9種獨特的融合類型，其中NTRK1、NTRK2和NTRK3融合病例分別有8例（44%）、1例（6%）和9例（50%）。NTRK13例（72%）患者接受了拉羅替尼治療，5例（28%）患者接受了恩曲替尼治療。對進展后組織進行NGS檢測顯示，獲得性耐藥的發(fā)生情況如下：靶內(nèi)耐藥占83%（15/18），脫靶耐藥占11%（2/18），無可識別的機制占6%（1/18）。在靶內(nèi)耐藥患者中，最常見的突變類型為溶劑前沿突變（87%，13/15），其中7例為NTRK3G623R突變，4例為NTRK1G595R突變，1例為NTRK2G639L突變，1例為NTRK3G623E；其次是守門突變（13%，2/15），其中1例為NTRK1F589L突變，1例為NTRK3F617I突變。兩例患者發(fā)生脫靶改變，其中1例為獲得性BRAFV600E突變，另1例為獲得性MET擴增。NTRK表2