蛋白激酶激動(dòng)劑促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的研究進(jìn)展

蛋白激酶激動(dòng)劑促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的研究進(jìn)展

臨床上，由于胰島素缺乏和胰島素抵抗，導(dǎo)致慢性血糖過(guò)多，導(dǎo)致全身代謝紊亂。這是糖尿病的主要病理生理基礎(chǔ)。深入研究二者發(fā)生的具體病理生理過(guò)程,并發(fā)現(xiàn)不同作用靶點(diǎn)的抗糖尿病藥物,從而能夠更好地使血糖達(dá)標(biāo)并減少各種糖尿病慢性并發(fā)癥,是目前糖尿病臨床與基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。除胰島素外,磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)、苯甲酸衍生物等藥物是目前臨床常用的治療糖尿病藥物,其作用機(jī)制為臨床醫(yī)師熟知。近年來(lái),隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展,人們對(duì)于糖尿病的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí),根據(jù)這些新的通路研發(fā)的眾多新型抗糖尿病藥物通過(guò)各自不同的機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),為糖尿病的治療提供更多選擇。文章就部分新型抗糖尿病藥物機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。1glp-1與胰島素糖代謝胰高糖素樣肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是胰高糖素原基因羧基端肽鏈序列的編碼產(chǎn)物,是一種由遠(yuǎn)端回腸及結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的腸促胰島素。進(jìn)食的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(主要是碳水化合物及脂肪)可引起GLP-1的釋放。它通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體通道發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),該通道在胰島、肺、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。GLP-1通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮降糖作用:影響胃腸動(dòng)力,抑制胃酸分泌;抑制胰高糖素分泌;引起飽食感,減少攝食活動(dòng);增加依賴(lài)于葡萄糖的胰島素分泌以及胰島β-細(xì)胞團(tuán)增生。葡萄糖引起的胰島素分泌受到許多離子與非離子通道調(diào)節(jié),GLP-1能通過(guò)環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A(cyclicadenosinemonophosphate/proteinkinaseA,cAMP/PKA)依賴(lài)方式引起胰島β細(xì)胞上三磷酸腺苷敏感K+通道關(guān)閉,細(xì)胞膜隨之去極化,電壓依賴(lài)的Ca2+通道激活,細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度升高,最終促進(jìn)胰島素釋放。Kwan等運(yùn)用熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn),GLP-1使參與胰島素胞吐作用的分泌囊泡數(shù)量增多,囊泡與囊泡之間相互融合速度加快,胰島素分泌增多。除上述作用外,GLP-1還通過(guò)影響非選擇性陽(yáng)離子通道,酯酶調(diào)控的胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮作用。GLP-1對(duì)于胰島β細(xì)胞的作用并非單純由某一機(jī)制引起,它們的共同作用最終導(dǎo)致GLP-1促胰島素分泌。GLP-1除了能夠引起葡萄糖依賴(lài)的胰島素釋放外,還能刺激胰島素基因的轉(zhuǎn)錄以及胰島細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化(再生)。研究發(fā)現(xiàn),至少有2條信號(hào)通路與胰島β細(xì)胞增殖有關(guān):磷脂酰肌醇3激酶基因下游效應(yīng)子激活及cAMP/PKA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子(胰島十二指腸同源異型盒-1)易位。近來(lái),轉(zhuǎn)錄因子Fox01及表皮生長(zhǎng)因子也被證實(shí)與GLP-1促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生有關(guān),GLP-1不僅能刺激肥胖糖尿病鼠的胰島素釋放,改善血糖水平,還能增強(qiáng)胰島β細(xì)胞再生和細(xì)胞團(tuán)形成。這意味著未來(lái)以GLP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶向的治療將明顯改善胰島β細(xì)胞容量。由于GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)降解,故目前主要研究的臨床藥物有GLP-1類(lèi)似物(exenatide及l(fā)iraglutide)和DPP-4抑制劑(sitagliptin及vildagliptin)兩大類(lèi),除liraglutide進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),其他3種藥物均已上市。2各類(lèi)抗凝劑的降糖作用AMP激活蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)是一種異三聚體絲氨酸或蘇氨酸激酶,由α、β和γ3個(gè)亞單位組成。α亞單位起催化作用,分為α1和α2亞型。在體內(nèi)不同細(xì)胞中,AMPK亞型的表達(dá)各不相同,肝細(xì)胞α1和α2亞型均有表達(dá),骨骼肌α2亞型居多,胰島β細(xì)胞α1亞型居多。在肝臟,AMPK使乙酰輔酶A羧化酶和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A磷酸化,抑制酶活性,引起脂肪酸及膽固醇合成減少,增加脂肪酸β氧化。在骨骼肌中,除了增加脂肪酸β氧化外,AMPK還能通過(guò)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(glucosetransporter4,GLUT4)膜異位而增加葡萄糖攝取。在胰島β細(xì)胞中,AMPK能夠減少胰島β細(xì)胞甘油三酯含量并增加脂肪酸氧化,這種現(xiàn)象在高葡萄糖濃度時(shí)更為明顯,與乙酰輔酶A羧化酶活性降低有關(guān),丙二酸單酰輔酶A水平隨之下降,脂肪合成被抑制,脂肪酸β氧化增強(qiáng)。但在高葡萄糖狀態(tài)下,AMPK使葡萄糖氧化作用下降顯著,同時(shí)胰島素基礎(chǔ)含量在AMPK活性過(guò)度表達(dá)的胰島β細(xì)胞中減少了30%,這種分泌功能障礙與葡萄糖濃度呈正相關(guān),可能與葡萄糖氧化減少以及胰島素儲(chǔ)存量不足有關(guān)。綜上所述,AMPK激動(dòng)劑能在一定范圍內(nèi)改善脂毒性;另一方面,在高糖狀態(tài)下,過(guò)度活化的AMPK可能進(jìn)一步影響胰島β細(xì)胞分泌功能,所以關(guān)于該類(lèi)藥物的最優(yōu)化方案仍需完善。常見(jiàn)AMPK的激活劑有5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸,目前仍處于臨床前研究階段。近來(lái)有報(bào)道二甲雙胍類(lèi)藥物能在肝細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞激活A(yù)MPK,通過(guò)AMPK活化的機(jī)制發(fā)揮降糖作用。吡啶甲酸鉻也被證明能激活A(yù)MPK,在心肌及骨骼肌中發(fā)揮作用。3調(diào)節(jié)胰島素代謝過(guò)氧化物酶增殖體激活受體是一種核受體,它與維甲酸X受體結(jié)合形成異二聚體后再與過(guò)氧化體增值體反應(yīng)元件結(jié)合,調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。過(guò)氧化物酶增殖體激活受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,PPAR)分為3個(gè)亞型:PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ。PPAR-γ主要分布在脂肪組織,噻唑烷二酮類(lèi)藥物作為一種PPAR-γ激動(dòng)劑能刺激脂肪組織分化,產(chǎn)生較少游離脂肪酸、腫瘤壞死因子-α、瘦素,增加骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取,從而改善外周胰島素抵抗,還能在胰島β細(xì)胞及肝臟發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖作用。在2型糖尿病患者中,刺激胰島素分泌的葡萄糖閾值下調(diào),基礎(chǔ)胰島素分泌增多,而對(duì)于葡萄糖刺激引起胰島素分泌功能則減退。在肥胖大鼠模型中,噻唑烷二酮類(lèi)藥物能使胰島細(xì)胞中脂肪氧化分解,減少細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量,延緩其引起的胰島β細(xì)胞程序性死亡,還能通過(guò)激活GLUT2、葡萄糖激酶基因表達(dá),恢復(fù)葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌;同時(shí)在長(zhǎng)期高脂狀態(tài)下,PPAR-γ發(fā)揮著重要的改善胰島β細(xì)胞增生作用。PPAR-α在肝臟、腎臟、心臟和骨骼肌均有豐富表達(dá),在胰島β細(xì)胞也有中等量的表達(dá),其內(nèi)源性激活配體為長(zhǎng)鏈脂肪酸,外源性激動(dòng)劑為β類(lèi)降脂藥。PPAR-α能引起胰島β細(xì)胞線(xiàn)粒體膜上解偶聯(lián)蛋白2表達(dá)增加,脂肪酸β氧化增加,改善葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌。Lalloyer等發(fā)現(xiàn)在ob/ob鼠中,PPAR-α缺失引起胰島面積縮小和葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌減少影響胰島β細(xì)胞功能。PPAR-α激動(dòng)劑在人類(lèi)的胰島中能夠保護(hù)脂肪酸引起的葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌功能減退、胰島β細(xì)胞程序性死亡以及甘油三酯堆積,所以PPAR-α能夠改善胰島β細(xì)胞在病理?xiàng)l件下的病態(tài)反應(yīng)。但目前研究的PPAR受體雙重激動(dòng)劑由于可能引起心血管疾病發(fā)生率增加等不良反應(yīng)而叫停了許多臨床試驗(yàn),故對(duì)于該類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題仍有待商榷。4脂肪細(xì)胞麻黃內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid)是一種神經(jīng)遞質(zhì),它與其受體共同形成了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。內(nèi)源性大麻素的活性成分為Δ9-四氫大麻酚。目前已知的內(nèi)源性大麻素受體共有2種(CB1和CB2),這一系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中均存在。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),內(nèi)源性大麻素受體在下丘腦表達(dá),與攝食活動(dòng)密切相關(guān)并受瘦素負(fù)向調(diào)節(jié),其拮抗劑能抑制食欲。在外周組織,胃腸道、眼、前列腺、胎盤(pán)、脂肪組織、胰腺均有其受體表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),在小鼠白色脂肪組織中有CB1受體表達(dá),其表達(dá)水平在肥胖鼠中升高,阻斷該受體后可引起脂聯(lián)素水平升高,后者在脂肪組織表達(dá),能誘導(dǎo)游離脂肪酸氧化,改善高血糖、高胰島素血癥及肥胖。CB1水平在脂肪細(xì)胞分化前達(dá)高峰,使肝臟脂肪合成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-lc、乙酰輔酶A羧化酶-1和脂肪酸合成酶基因表達(dá)增高,協(xié)助脂肪細(xì)胞分化成熟及脂肪合成。在正常情況下,隨著脂肪細(xì)胞的分化成熟,由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的瘦素會(huì)反饋抑制CB1表達(dá),同時(shí)降低其內(nèi)源性配體(花生四烯乙醇胺、2-花生四烯酸甘油)水平;而在肥胖的病理模型下,脂肪細(xì)胞肥大引起CB1受體及其內(nèi)源性配體表達(dá)增加,過(guò)度激活CB1受體抑制脂肪分化及脂聯(lián)素信號(hào)表達(dá),從而引起肥胖相關(guān)征群。在胰島β細(xì)胞中表達(dá)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在高糖情況下也出現(xiàn)了調(diào)節(jié)異常,在克隆的β細(xì)胞株中,相對(duì)低的血糖濃度下,胰島素對(duì)已升高的內(nèi)源性大麻素水平有抑制作用;而在相對(duì)高的血糖濃度下,胰島素非但對(duì)升高的內(nèi)源性大麻素?zé)o抑制作用,還會(huì)升高其CB1受體內(nèi)源性配體水平,CB1受體過(guò)度激活增強(qiáng)胰島素釋放,在肥胖導(dǎo)致高胰島素血癥的病理狀態(tài)下,形成一個(gè)惡性循環(huán)。CB1受體拮抗劑(rimonabant),目前已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示患者體質(zhì)量、腰圍和糖化血紅蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白水平均明顯改善。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的CB2受體多表達(dá)在免疫系統(tǒng)中,也可在大腦皮層、腦干、造血細(xì)胞表達(dá),一般認(rèn)為其可能與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)。近年有研究發(fā)現(xiàn),在胰腺中,CB1受體主要表達(dá)在非胰島β細(xì)胞中,而CB2受體同時(shí)存在于胰島β細(xì)胞及非胰島β細(xì)胞,內(nèi)源性配體2-花生四烯酸甘油與CB2結(jié)合后調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣離子信號(hào),進(jìn)而減少胰島素分泌。5pramlide在3型糖尿病患者中的應(yīng)用胰島淀粉樣多肽(amylin)又稱(chēng)胰淀素,是一種由37個(gè)氨基酸組成的多肽,與胰島素共同儲(chǔ)存在胰島素分泌囊泡中,并且在胰島β細(xì)胞促分泌因子作用下與胰島素共同分泌,在正常人體中的濃度為5~15pmol/L,經(jīng)腎臟代謝。在正常人胰島素分泌顆粒中,胰島淀粉樣多肽與胰島素結(jié)合形成的二聚體不易形成不溶纖維原。2型糖尿病患者由于環(huán)境不穩(wěn)定,胰島素原產(chǎn)生異常,胰島淀粉樣多肽堆積等原因,常引起不溶纖維原的產(chǎn)生,使胰島毛細(xì)血管基膜附近出現(xiàn)沉積物,影響胰島β細(xì)胞功能。2型糖尿病患者胰島淀粉樣多肽相對(duì)不足。天然人胰島淀粉樣多肽易形成沉積物,不適用于臨床治療,但其類(lèi)似物pramlintide具有穩(wěn)定、可溶、無(wú)粘連等特性,并保持了天然胰島淀粉樣多肽的眾多優(yōu)勢(shì),它替換了天然人胰島淀粉樣多肽25、28、29位的脯氨酸。許多大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí),在1型或2型糖尿病患者中,pramlintide與胰島素聯(lián)合運(yùn)用,能夠有效控制餐后血糖,減少血糖波動(dòng),使糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo);此外,pramlintide還能有效降低體質(zhì)量,這在單純使用胰島素患者中很難達(dá)到。目前該藥已上市。6新型抗糖尿病藥物的降糖效果我國(guó)的中醫(yī)理論有幾千年歷史,中草藥的重要性在現(xiàn)代社會(huì)中又再次被關(guān)注,現(xiàn)對(duì)小檗堿這一中藥成分的降糖機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)單闡述。小檗堿作為黃連素主要成分在以前多起抗微生物作用,目前已發(fā)現(xiàn)其有調(diào)節(jié)血脂、降血糖的作用;它通過(guò)抑制前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞,減少脂肪在細(xì)胞質(zhì)中聚集來(lái)抑制脂肪生成,從而調(diào)節(jié)血脂,這種作用與PPARγ途徑及上調(diào)低密度脂蛋白受體表達(dá)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),小檗堿能通過(guò)增強(qiáng)GLUT4在脂肪細(xì)胞的易位,更多GLUT4被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上來(lái)增加葡萄糖利用,改善胰島素敏感性,并增加AMPK活性。另外小檗堿還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞胰島素分泌,它能使胰島細(xì)胞cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化,引起了胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的級(jí)聯(lián)反應(yīng),使胰島β細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞程序性死亡,引起胰島素分泌增多。除黃連素之外,在我國(guó)中醫(yī)藥寶庫(kù)中還有很多治療糖尿病的中草藥,如苦瓜、人參能降低血糖;黃芪等能增加胰島素敏感性;桑枝、鴨跖草有抑制腸道葡萄糖吸收作用等。中草藥在治療糖尿病方面有不容忽視的潛力。除上述藥物外,鈉、葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑可抑制腎臟鈉葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體功能,增加尿糖排出;胰高血糖素受體拮抗劑與胰高血糖素