限定日劑量的知識(shí)介紹

DDD（限定日劑量）的相關(guān)知識(shí)介紹【摘要】限定日劑量是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦在藥物利用研究中最常用的度量單位。本文介紹了限定日劑量的起源和定義、確定原理、原有數(shù)值的評(píng)估和調(diào)整，以及使用的局限性，特別討論了國內(nèi)的一些理解和使用誤區(qū)?！娟P(guān)鍵詞】限定日劑量解剖-治療-化學(xué)的藥物分類世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦在藥物利用研究中使用解剖-治療-化學(xué)的藥物分類體系（TheAnatomicalTherapeuticChemicalclassificationsystem，ATC分類體系）和限定日劑量（DefinedDailyDose，DDD）這個(gè)度量單位［1］。限定日劑量是藥物利用研究中最常用的度量單位，結(jié)合藥品消耗量數(shù)據(jù)可以計(jì)算用藥頻度（DDDs）等治療學(xué)指標(biāo)，配合藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)能更準(zhǔn)確的描述藥物的使用情況。下面將介紹限定日劑量的相關(guān)知識(shí)。DDD的起源和定義上世紀(jì)60年代，國際上開始關(guān)注藥物利用研究，為了能考量不同地區(qū)的藥物使用情況，統(tǒng)一的藥物分類體系和計(jì)量單位是非常重要的。1969年，在奧斯陸召開了一次由WHO歐洲地區(qū)辦公室組織的研討會(huì)，會(huì)上達(dá)成初步共識(shí)，應(yīng)針對(duì)藥物消費(fèi)研究制定一個(gè)國際的藥物分類體系，會(huì)上決定采用當(dāng)時(shí)已經(jīng)成形的ATC分類體系，同時(shí)引入DDD這個(gè)技術(shù)度量單位。此后經(jīng)過多次完善，終于形成了現(xiàn)在我們所熟知的ATC/DDD體系，在1996年ATC/DDD體系正式被WHO認(rèn)可為國際間藥物利用研究標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在由WHO的CollaboratingCentreforDrugStatisticsMethodology和下屬的國際工作組（TheInternationalWorkingGroupforDrugStatisticsMethodology）負(fù)責(zé)制定和推廣ATC/DDD體系。DDD的定義為用于主要治療目的的成人的每日平均維持劑量。DDD不是實(shí)際給藥劑量，而僅是一個(gè)度量用藥量的技術(shù)測(cè)量單位，以DDD作為測(cè)量單位，較以往單純的藥品金額和消耗量更合理，不會(huì)受到藥品銷售價(jià)格、包裝劑量以及各種藥物每日劑量不同的影響，解決了因?yàn)椴煌幬镆淮斡昧坎煌⒁蝗沼盟幋螖?shù)不同而無法比較的問題，可以較好地反映出藥物的DDDs。相關(guān)概念和計(jì)算公式藥品總劑量，是指對(duì)同一品種、不同規(guī)格、不同廠家藥品分別計(jì)算其總劑量，最后求和得到該品種藥品消費(fèi)的總劑量。DDDs:用藥頻度。DDDs=銷售總量/DDD值。DDDs可反映不同年度的用藥動(dòng)態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高、用藥強(qiáng)度大、臨床對(duì)該藥的選擇傾向性大。另外，同類藥物的DDDs相加，可以比較不同類藥物的用藥頻度以及不同階段藥物使用頻度，使得地區(qū)、國家以及不同階段的藥物利用數(shù)據(jù)具有可比性，便于長期的藥物利用監(jiān)測(cè)。還可以監(jiān)測(cè)一年中不同季節(jié)的用藥頻度的變化DDDc（defineddailydoseconsumption）:限定日費(fèi)用。DDDc=銷售總金額（元）/DDDs。DDDc是根據(jù)實(shí)際費(fèi)用和DDDs計(jì)算出的理論上的日均費(fèi)用，值越大，表明藥物的日花費(fèi)越高；相同適應(yīng)癥和療效的兩種藥物在DDDc上的差異反映了經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)劣。DUI（drugutilizationindex）:藥物利用指數(shù)。DUI=DDDs/實(shí)際用藥天數(shù)，若DUI大于1.0,說明實(shí)際劑量高于DDD,有超劑量用藥情況。DUI可作為判別臨床用藥是否合理的標(biāo)準(zhǔn)。如何確定DDDDDD值對(duì)應(yīng)的是藥物的唯一ATC編碼和給藥途徑（給藥途徑不同時(shí)，ATC編碼可以不同）；對(duì)于以下的情況，ATC/DDD工作組不賦予DDD值：沒有上市銷售的藥品、僅用于罕見疾病同時(shí)劑量個(gè)體差異大的藥品、外用藥、血清、疫苗、抗腫瘤藥物、變應(yīng)原提取物、全身或局部麻醉藥、造影劑。成分單一的藥品的DDD值確定原則：1） 確定的該藥主要適應(yīng)癥（對(duì)應(yīng)在ATC代碼上）成人日均維持劑量，當(dāng)劑量需要根據(jù)體重來計(jì)算時(shí)，DDD值對(duì)應(yīng)的是70kg體重的換算值；DDD值沒有兒童值，即使計(jì)算的藥物實(shí)際是用于兒童的劑型（如對(duì)乙酰氨基酚混懸液）時(shí)，DDD值也是使用成人的值。2） DDD體現(xiàn)的是維持劑量而不是初始劑量，如果說明書中對(duì)藥物維持劑量的描述比較模糊，則應(yīng)根據(jù)大多數(shù)情況下的治療劑量來確定DDD值，如說明書規(guī)定“在患者能耐受的情況下，逐漸增加劑量至大劑量”，應(yīng)將該大劑量作為DDD值；而規(guī)定是“初始劑量不能起效后應(yīng)考慮增加劑量”的，則應(yīng)將初始劑量定為DDD值。3） 通常指治療劑量，如果藥物主要用于預(yù)防目的（如抗瘧藥），DDD為預(yù)防劑量；4） 根據(jù)藥物的純品計(jì)算DDD值，不提供不同鹽的DDD值；5） 有結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的藥物，會(huì)在ATC代碼上有所體現(xiàn)，因此結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間的DDD值不盡相同；6） 考慮到前體藥物沒有單獨(dú)的ATC代碼，因此也不賦予單獨(dú)的DDD值；7） 一個(gè)藥物可能多種給藥途徑，當(dāng)不同給藥途徑的生物利用度差異較大時(shí)，會(huì)有不同的DDD值，如果不同給藥途徑的適應(yīng)癥不同時(shí)，也可能有不同的DDD值；對(duì)于某種給藥途徑實(shí)際應(yīng)用非常少，即使它與主要給藥途徑的生物利用度差異明顯，也可能就不再單獨(dú)指定了，而只使用同一個(gè)DDD值。8） 腸外給藥的不同途徑（如靜脈和肌注）產(chǎn)品具有相同的DDD值。DDD值更像是一種折中方案，相同藥物在不同國家的給藥劑量不盡相同，在制定DDD值時(shí)需要權(quán)衡各方的常用劑量。由于DDD值可能是兩個(gè)或多個(gè)常用劑量的平均值，因此數(shù)值與常見的處方劑量常常不同。復(fù)方制劑DDD值的表示法復(fù)方制劑產(chǎn)品的DDD值表示為復(fù)方制劑的計(jì)量單位，而不是劑量。截止至2009年12月17日，在ATC/DDD網(wǎng)站上公布復(fù)方制劑產(chǎn)品ATC/DDD清單上共有103種復(fù)方制劑產(chǎn)品，如Avandamet（文達(dá)敏，二甲雙胍和羅格列酮的復(fù)方制劑），有7種不同配比片劑（每片含二甲雙胍0.5g或1g，含羅格列酮1mg、2mg、2.5mg、4mg和5mg），對(duì)應(yīng)的ATC代碼只有一個(gè)，為A10BD03，對(duì)應(yīng)的DDD均為2個(gè)劑量單位（即2片），盡管在不同的國家上市的文達(dá)敏的復(fù)方配比可能不同，但DDD是相同的（每日2片），因此換算后的DDDs具有可比性。如何獲知具體藥物的DDD值4.1.通過網(wǎng)址http://www.whocc.no/atc_ddd_index/，可以查詢DDD值，一是按照ATC代碼查詢，二是按照藥品名稱（Name）查詢，藥品名稱通常是國際標(biāo)準(zhǔn)化名稱（INN），不能用商品名進(jìn)行查詢。購買ATC/DDD的出版物，有電子版和紙質(zhì)版兩種，電子版售價(jià)為200歐元，紙質(zhì)版分為使用指南和ATC/DDD索引兩本，單獨(dú)購買每本50歐元。DDD的重新評(píng)估和調(diào)整藥物的常規(guī)劑量和主要適應(yīng)癥可能發(fā)生變化，對(duì)DDD進(jìn)行持續(xù)的評(píng)估和調(diào)整是非常重要的，工作組在必要時(shí)會(huì)對(duì)藥物的DDD進(jìn)行調(diào)整；但考慮到太頻繁、太大幅度的調(diào)整會(huì)對(duì)長期的用藥利用研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此除非必需，一般很少調(diào)整DDD，即使調(diào)整，調(diào)整的幅度也會(huì)應(yīng)盡可能小。首次評(píng)估周期：DDD的評(píng)估周期為3年，即當(dāng)藥物首次進(jìn)入ATC/DDD目錄后的第三年的上半年開始，工作組會(huì)對(duì)該藥物的DDD值進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：（1）記錄不同國家的用藥目錄上收載的推薦劑量，同時(shí)還可能納入發(fā)表在工具書和專業(yè)雜志上的推薦劑量；（2）從一些國家獲得的不同的實(shí)際處方日劑量（PrescribedDailyDoses，PDD）數(shù)據(jù)，有研究表明PDD對(duì)于評(píng)估現(xiàn)有DDD是非常重要的，通常藥品上市3年后的PDD比上市之初的數(shù)據(jù)更有價(jià)值；（3）確認(rèn)藥物現(xiàn)在的主要適應(yīng)癥和用途，明確現(xiàn)有適應(yīng)癥是否與3年前有所不同；（4）確認(rèn)先前已經(jīng)獲得工作組確定的DDD值；（5）提交對(duì)原有DDD值有異議的商榷點(diǎn)。（在評(píng)價(jià)復(fù)方藥物時(shí)，需要特別關(guān)注各組分的DDD值的變化）再次評(píng)估:除非工作組計(jì)劃開展全部藥物的DDD評(píng)估，一般而言在完成首次DDD評(píng)估后，下一次評(píng)估周期至少是5年。工作組會(huì)持續(xù)關(guān)注用戶提出的DDD更正提議，但在下次評(píng)估之前仍會(huì)執(zhí)行原有的DDD值。所需資料：修訂DDD時(shí)所需的資料與首次確定DDD時(shí)相同。ATC/DDD體系的一個(gè)重要原則是保證藥物利用研究時(shí)的數(shù)據(jù)庫穩(wěn)定性，因此，在需要對(duì)DDD進(jìn)行修改時(shí)，以下的討論：（1）由于主要適應(yīng)癥（用途）的變化，藥物常用平均劑量發(fā)生了變化。（2）常規(guī)劑量發(fā)生了較大的變動(dòng)（變動(dòng)幅度超過50%）。這種變動(dòng)需要獲得來自包括發(fā)展中國家的多個(gè)國家的詳細(xì)市場(chǎng)數(shù)據(jù)支持。但對(duì)于首次評(píng)估而言，即使是常規(guī)劑量的輕微變化也應(yīng)加以考慮，并對(duì)DDD進(jìn)行修改。ATC編碼的調(diào)整調(diào)整原因：考慮到老藥淘汰和新藥上市，以及適應(yīng)癥的調(diào)整和擴(kuò)大，需要對(duì)ATC編碼進(jìn)行常規(guī)更新。調(diào)整原則：盡可能減少ATC編碼變動(dòng)造成的影響，應(yīng)本著調(diào)整幅度盡可能小的原則。調(diào)整具體項(xiàng)目前，應(yīng)權(quán)衡編碼使用者的困難和受益。調(diào)整時(shí)機(jī)：當(dāng)一個(gè)藥物的主要用途發(fā)生明顯變化，而且需要定義（建立）一個(gè)新的分類組以容納同類的新藥，或者分類組的調(diào)整能更好的代表該組藥物的特性時(shí)，就應(yīng)該考慮調(diào)整ATC編碼了。ATC代碼更改后，需要對(duì)DDD進(jìn)行相應(yīng)的再評(píng)估。DDD的局限性7.1.DDD不是給藥劑量，而是技術(shù)性測(cè)量單位，確定DDD的依據(jù)是為達(dá)到主要治療目的的成人平均日劑量，實(shí)際治療過程中由于個(gè)體差異（年齡、體重、肝腎功能等）以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)的不同，實(shí)際日劑量通常與DDD值有差別，應(yīng)用DDD進(jìn)行的藥物消耗調(diào)查只能顯示一個(gè)較粗略的消耗情況，并不是確切、真實(shí)的用藥頻度，有時(shí)為了更精確的描述藥物的使用合理性，需要通過真實(shí)的處方劑量和個(gè)體化劑量進(jìn)行深入研究，不是籠統(tǒng)的使用DDD方法。DDD只是藥物利用研究中用于比較不同研究結(jié)果的技術(shù)測(cè)量單位，而不是推薦給臨床的實(shí)用劑量，不同國家或地區(qū)的DDD值可能有所差異；相同適應(yīng)癥的藥物間的DDD值的對(duì)比不能反映兩者等效劑量的換算。DDD只考慮了主要適應(yīng)癥的用藥劑量，未能包括病程的不同時(shí)期的用藥劑量，當(dāng)劑量變異大時(shí)，或一種藥物可用于一種以上適應(yīng)癥，或者聯(lián)合用藥情況，以及患者依從性差異大時(shí)，利用DDD指進(jìn)行分析要注意偏差的分析；即使有些藥物僅用于兒童，國際工作組也認(rèn)為無法對(duì)兒童的用藥指定DDD值，也無法利用DDD方法進(jìn)行兒童藥物利用評(píng)估，特別注意的是從粗略的藥品消耗量無法對(duì)兒童用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。8.總結(jié)近些年，國內(nèi)開展的藥物利用研究的報(bào)道很多，但有關(guān)ATC/DDD體系的知識(shí)，特別是應(yīng)用原理的介紹很少，許多研究者開展藥物利