雨傘試驗和籃子試驗

雨傘試驗和籃？試驗,1'K雨傘試驗和籃子試驗只是形象說法，其背后的實質是精準醫(yī)學的理念的臨床實踐。傳統(tǒng)的腫瘤分類標準是按部位（肺癌，乳腺癌等）和形態(tài)病理學（腺癌，鱗癌等）結果，而隨著對分子表型的認識深入，腫瘤是否可以按分子表型進行劃分？按分子表型劃分的目的是進行靶向治療。即同一種表型（如HER2陽性，ALK融合基因等）不同的腫瘤能否采用相同或相似的治療靶向治療方案？這就是雨傘試驗和籃子試驗產生的動機。當然，腫瘤的分子表型是相當復雜的，隨著認識的深入，會帶來新的治療理念的變化，而每一種治療理念的普及之前，就是臨床試驗！當您讀到這些有意思的文章時，其實更應該考慮到這種偉大理念產生可能會給臨床實踐帶來劃時代變化。原文:美國癌癥研究學會（AmericanAssociationforCancerResearch，AACR）在2014年的癌癥進展里面特別指出，針對精準癌醫(yī)學的創(chuàng)新性臨床試驗可分成兩大類，一類稱為“BasketTrial”，即籃子試驗。形象點兒說，某種靶點明確的藥物就是一個籃子，將帶有相同靶基因的不同癌癥放進一個籃子里進行研究就是籃子試驗，“BasketTrial”的本質就是一種藥物應對不同的腫瘤。第二類臨床試^稱^“UmbrellaTrial”，即撐起一把大傘，把具有不同驅動基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK攏聚在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不同的靶點檢測在同一時間里完成，然后根據不同的靶基因分配不同的精準靶藥物。Umbrella試驗的最大優(yōu)勢，在于將非常少見的突變事件集中起來，變少見事件為“常見”事件，這無論對加速少見疾病的臨床試驗還是對于某一個個體獲得精準治療的機會，都具有特別的意義。1.籃子試驗最有代表性的例子就是ALKoma。ALK基因突變不但是非小細胞肺癌的驅動基因，也是其他惡性腫瘤包括肺癌、淋巴瘤、腎癌、神經母細胞瘤等的驅動基因。這意味著通過對于同一分子事件的管理，使得帶有這種驅動基因的不同腫瘤都能用同一種藥物進行治療。正在進行中的克唑替尼A8081013臨床試驗(ClinicalTIdentifier:NCT01121588)就是一項包括上述各種惡性腫瘤的Basket試驗。除了ALK之外，EGFR、HER2、BRAF等基因都可能在不同的腫瘤中發(fā)揮驅動的作用，可以往籃子里面裝。其中，針對BRAF的研究正在如火如荼地開展著。BRAF突變可以在多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、甲狀腺癌、絨毛膜癌、胃腸腫瘤、肺癌等多個癌種中被檢出。BRAFV600E的籃子試驗也結束。另外，NCIMATCH(MolecularAnalysisforTherapyChoice)試驗(NCT02465060)也算是其中之一，針對不同靶點給予針對性靶向治療藥物，而不是按腫瘤病種/部位來劃分(LancetOncol:一項維羅非尼〃籃子試驗”結果喜人)。當然這種研究設計有優(yōu)點也有缺點。比起原來的實驗設計思路，某個特定解剖學位置且含有某個特定突變的腫瘤通常比較少見，收集齊足夠的患者數進行大型臨床試驗會變得很困難，而這種〃籃子實驗”就幫我們跨越了這個障礙。但是，缺點也很明顯，因為要把不同的腫瘤類型相比較，涉及到數據分析統(tǒng)計的問題，此外，臨床實驗的入組人數較少，那么結果的置信區(qū)間就會變大，降低了研究的可應用性。還有就是，腫瘤的解剖學位置真的不用再考慮了嗎？從這個實驗結果來看，當然不是。腫瘤的解剖學位置也是疾病治療和預后判斷上也是一個重要的參考因素，不能夠完全忽略，此外，對于“含有可治療靶向”的突變在腫瘤治療中的意義也不能過度被放大。應該將二者結合起來考慮。2.雨傘實驗。美國NCI發(fā)起的MASTER試驗(ClinicalTIdentifier:NCT02154490)，就是典型的Umbrella臨床試驗。該研究專門針對鱗癌患者，將其按照不同的生物標志物分為4組，分別給予針對這4Basket和Umbrella這兩種類型的臨床試驗，對精準治療藥物的加速開發(fā)和臨床腫瘤學的發(fā)展，是革命性的創(chuàng)新，因為這兩項試驗一旦開啟，可能不用幾年，只需要幾十例患者就能夠得到加速批準，讓藥物上市。癌癥患者將能更快地用上有效的治療藥物，而不會像過去那樣需要7?10年的漫長時間等待。由于我們對于腫瘤中突變譜的了解尚不全面，仍有很多突變正在研發(fā)中，所以，某些"驅動基因(drivermutation)"或^在幾年后就會變成一個"過客基因(passengergene)"。籃子實驗和雨傘實驗，構思很好，能夠幫我們把臨床前期的工作進一步推向臨床，可是，一刀切的實驗設計，是一個有意義的起步和探索，可它仍然需要進一步的細化和設計。相關資料：HymanDM,SolitDB,ArcilaME,ChengDT,SabbatiniF,BaselgaJ,BergerMF,LadanyiM.PrecisionmedicineatMemorialSloanKetteringCancerCenter:clinicalnext-generationsequencingenablingnext-generationtargetedtherapytrials.DrugDiscovToday.2015Aug28.pii:S1359-6446(15)00321-9.doi:10.1016/j.drudis.2015.08.005.[Epubaheadofprint]ZardavasD,Piccart-GebhartM.ClinicalTrialsofPrecisionMedicinethroughMolecularProfiling:FocusonBreastCancer.ASCO.AmericanSocietyofClinicalOncology.Meeting">AmSocClinOncolEducBook.2015:e183-90RedigAJ,JannePA.BaskettrialsandtheevolutionofclinicaltrialdesigninaneraofgenomicmedicineJClin