抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

競爭加劇抑郁（dep）的發(fā)病率增加。抑郁癥的發(fā)生與遺傳、生物化學(xué)、心理、社會(huì)和環(huán)境等多種因素有關(guān),其發(fā)病機(jī)制涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多方面的改變。多種因素參與了抑郁癥的發(fā)生,但確切發(fā)病機(jī)制一直不清楚,本文對近年來抑郁癥的機(jī)制研究進(jìn)行。希望對進(jìn)一步的研究有所幫助。1抑郁癥患者五-ht受體的變化大量的研究表明抑郁癥患者中樞和外周5-HT下降,5-HT缺乏假說是目前較為公認(rèn)的假說。有研究表明,脂質(zhì)代謝與5-HT有關(guān),抑郁癥患者的血漿5-HT濃度和血清總膽固醇(CHO)顯著低于正常組,并且兩者呈顯著正相關(guān)。Heron等發(fā)現(xiàn),鼠突觸膜在CHO高的試管中微粘性增加,膜上的5-HT結(jié)合位點(diǎn)增高5倍,表明5-HT從血中攝取增多使進(jìn)入腦細(xì)胞的5-HT增加。Engellberg發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平降低可使腦細(xì)胞膜脂質(zhì)微粘度下降,從血中攝取的5-HT減少,導(dǎo)致腦內(nèi)5-HT水平降低。Terao報(bào)道血清膽固醇與腦內(nèi)5-HT受體密度正相關(guān)。5-HT通過5-HT受體發(fā)揮作用,與抑郁癥密切相關(guān)的5-HT受體有:5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT1CR、5-HT2AR、5-HT2CR、5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R受體。大腦中5-HT1AR表達(dá)水平下降可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。Lopiz-Figueroa等認(rèn)為糖皮質(zhì)激素通過與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合下調(diào)5-HT1AR。5-HT1AR拮抗劑和激動(dòng)劑均有抗抑郁的作用。鋰抗抑郁可能與明顯降低5-HT1BR激動(dòng)劑對AC(腺苷酸環(huán)化酶)的抑制有關(guān)。5-HT1CR超敏上調(diào)可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。5-HT1BR、5-HT1DR控制著5-HT的釋放而且作用效果與腦區(qū)有關(guān)。5-HT2R活化后,經(jīng)過信號轉(zhuǎn)導(dǎo),可引起許多基因表達(dá),包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF),BDNF改變腦內(nèi)突觸聯(lián)系,對神經(jīng)元起營養(yǎng)作用。皮質(zhì)激素對5-HT1AR、5-HT6R、5-HT7R有抑制作用。抑郁癥的去甲腎上腺素(NE)學(xué)說認(rèn)為抑郁癥患者腦中因NE合成不足和釋放減少導(dǎo)致NE缺乏,但就目前的研究看存在著分歧,多數(shù)與對照組無顯著性差異,如Wik等發(fā)現(xiàn)抑郁癥腦脊液中NE的代謝產(chǎn)生正常,黃興兵發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿中NE高于對照組。與抑郁癥關(guān)系密切的腎上腺素受體有α1、α2、β1、β2受體,受體的研究也有分歧,Sulser推測由于腦內(nèi)NE功能長期降低而使β受體代償性超敏,并反饋性使突觸前α2超敏。許晶等研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥組淋巴細(xì)胞β2受體敏感性顯著低于正常對照組,可能與兒茶酚胺類增高有關(guān)。長期使用抗抑郁癥藥可通過5-HT神經(jīng)元使腦內(nèi)β受體下調(diào),而α1受體上調(diào)。最近川大王正榮等通過大鼠學(xué)習(xí)無助(LH)抑郁癥模型顯示海馬β1、β2腎上腺受體含量的增加與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。從而表明抑郁癥患者的細(xì)胞兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶活性濃度低于正常,可能與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。2抑郁癥患者h(yuǎn)pa和糖激素的變化抑郁癥分泌研究發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能亢進(jìn);下丘腦-垂體-甲狀腺軸促甲狀腺激素(TSH)對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的反應(yīng)遲鈍是重度抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志。下丘腦-垂體-性腺軸活性下降,可能與HPA軸高水平促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和皮質(zhì)醇抑制性激素釋放激素分泌有關(guān)。抑郁癥患者血液和腦脊液及代謝物中CRH增高。CRH受體下調(diào)可能使分泌過多的CRH失去作用位點(diǎn),導(dǎo)致CRH持續(xù)地升高。將CRH注入動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起類似于抑郁癥病人的癥狀,抑郁癥患者死后尸解發(fā)現(xiàn)下丘腦CRHmRNA表達(dá)增加?？挂钟羲幙墒笴RH神經(jīng)元活動(dòng)下降,大鼠抑郁癥模型通過治療后下丘腦CRHmRNA表達(dá)下降30～48%。ACTH對外源性的CRH反應(yīng)遲鈍,可能與可的松水平升高和CRH受體下調(diào)有關(guān)。抑郁癥患者腎上腺皮質(zhì)增生約38%,血漿中游離的皮質(zhì)醇,血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇及服地塞米松后皮質(zhì)醇均高于正常對照組,地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)(DST)陽性率高于正常對照組。皮質(zhì)醇(CS)水平高于正常,可能是由IL-2水平升高,刺激HPA軸引起HPA軸亢進(jìn),從而導(dǎo)致CS水平升高。而HPA軸活動(dòng)亢進(jìn)能使CNS生成細(xì)胞因子。白細(xì)胞介素-6(IL-6)、分泌性白細(xì)胞介素-2R(SIL-2R)與皮質(zhì)醇有明顯的正相關(guān)。細(xì)胞因子對糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)和功能有十分重要的影響,炎癥反應(yīng)過程中局部細(xì)胞因子可引起一種獲得性局部糖皮質(zhì)激素受體耐受,糖皮質(zhì)激素受體從胞漿轉(zhuǎn)移至胞體受前炎癥細(xì)胞因子(IL-1α)限制。但目前還不完全清楚,HPA與免疫之間誰為因誰為果。增高的CS與海馬內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合,損傷海馬及藍(lán)斑等處,使抑郁癥患者認(rèn)知障礙,產(chǎn)生情緒低下,失眠等癥狀。由于海馬可抑制HPA軸,海馬的損傷造成HPA軸亢進(jìn)惡性循環(huán)。抑郁癥患者有GR數(shù)量和功能下調(diào)。由于GR的下調(diào),使HPA軸負(fù)反饋減弱,因而HPA軸持續(xù)活躍。甲狀腺功能減退癥可引起抑郁狀態(tài)。抑郁癥患者甲狀腺激素水平較正常對照組偏低。甚至有人提出抑郁癥存在亞臨床甲減。但也有研究表明游離的T4偏高。甲狀腺激素作為抗抑郁劑的增效劑已被確立。甲狀腺激素可引起腦內(nèi)5-HT增高而中縫區(qū)5-HT1A自身抑制性受體敏感性下降,從而導(dǎo)致皮質(zhì)和下丘腦5-HT釋放增加。甲狀腺功能減退的病人下丘腦5-HT功能下降,甲狀腺激素能增加5-HT激動(dòng)劑的作用。甲狀腺激素作為去甲腎上腺素的協(xié)同遞質(zhì)而發(fā)揮作用。重度抑郁的復(fù)發(fā)時(shí)間和T3水平成負(fù)相關(guān),而與T4無關(guān)。在臨床應(yīng)用T3可增加三環(huán)類抗抑郁劑的起效時(shí)間,T3對抗抑郁劑有增效作用。3抑郁癥患者nk細(xì)胞活性檢測精神活動(dòng)能調(diào)節(jié)免疫功能,而免疫系統(tǒng)的紊亂不僅能導(dǎo)致機(jī)體疾病,也與心理、精神、行為、性格和衰老有關(guān)。抑郁癥患者存在廣泛的免疫異常,有的研究結(jié)果為免疫抑制,有的為免疫亢進(jìn),其原因又與單胺遞質(zhì)改變并通過免疫細(xì)胞上相應(yīng)的受體影響免疫功能,也可能與HPA軸亢進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素增多導(dǎo)致免疫功能抑制。抑郁癥患者有免疫功能低下和免疫功能失衡并可能與性別有關(guān)。有研究表明抑郁癥患者與對照組相比白細(xì)胞數(shù)目增多伴淋巴細(xì)胞百分比降低,中性粒細(xì)胞比例上升但吞噬損傷,而淋巴細(xì)胞總數(shù)下降,其中CD3+、CD4+細(xì)胞百分率下降,CD8+細(xì)胞百分率升高,CD4+/CD8+比值明顯下降。男性患者與抑郁癥患者總體改變相同而女性CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞以及CD4+/CD8+比值與對照組差異不顯著。CD3+為成熟T細(xì)胞表面標(biāo)志,CD4+亞群起輔助作用,CD8+起細(xì)胞毒和抑制作用。抑郁癥患者NK細(xì)胞低于對照組。單次發(fā)作抑郁癥患者的NK細(xì)胞活性明顯低于正常組。給予抗抑郁劑治療后,NK細(xì)胞活性恢復(fù)正常。也有研究表明抑郁癥患者存在免疫激活及炎癥反應(yīng),如抑郁癥某些細(xì)胞因子濃度異常,但其改變結(jié)果目前研究不一致,有報(bào)道血漿中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、分泌性白細(xì)胞介素-2R(SIL-2R)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、分泌性白細(xì)胞介素-6R(SIL-6R)、干擾素、腫瘤壞死因子α濃度增高。范長河等報(bào)道抑郁癥組血清結(jié)合珠蛋白,血清白介素6,腫瘤壞死因子水平顯著高于正常組,轉(zhuǎn)鐵蛋白顯著低于正常組。張晉碚等研究表明抑郁癥患者血清IL-2、SIL-6R(可溶性白細(xì)胞介素6受體)、IL-8水平高于正常,IL-6、IL-1B、TNF-α(腫瘤壞死因子α)水平與對照組的差異無顯著性。IL-2屬多效性細(xì)胞因子,在體內(nèi)參與神經(jīng)系生化、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)。SIL-6R升高被認(rèn)為是下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性增強(qiáng)、T淋巴細(xì)胞活化的結(jié)果;IL-8是一種趨化因子,主要作用為趨化和激活中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等。抑郁癥發(fā)病伴有細(xì)胞介導(dǎo)的免疫激活現(xiàn)象,支持Maes的抑郁癥免疫假說。且抑郁癥與IL-1β產(chǎn)生增加有關(guān),并認(rèn)為IL-1β的抑郁癥的特異性指標(biāo),無論是心因性還是自身軀體反應(yīng)性抑郁,外周和中樞IL-1β的增加和炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的激活,都可引起抑郁癥或抑郁癥狀,并最終歸結(jié)為HPA軸高度激活。IL-1β的增加不僅可由感染或炎癥狀態(tài)引起也可由心理應(yīng)激所引起。4pkc信號對抑郁癥患者血清p-ht2r表達(dá)的影響神經(jīng)遞質(zhì)、激素和細(xì)胞因子都是通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。Wachtel提出抑郁癥的第二信使假說,認(rèn)為AC-cAMP系統(tǒng)功能減弱,PI-Ca++系統(tǒng)相對活躍導(dǎo)致抑郁。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者腺苷酸環(huán)化酶和磷酸肌醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)發(fā)生了改變。由于蛋白激酶C(PKC)作為磷酸肌醇信息傳遞系統(tǒng)的主要成分,PKC調(diào)控5-HT再攝取、抗抑郁劑調(diào)節(jié)的5-HT2R脫敏。PKC信號的改變影響著5-HT載運(yùn)體所調(diào)節(jié)的5-HT運(yùn)輸。去甲腎上腺素載運(yùn)體激活及表達(dá)也由PKC調(diào)節(jié),PKC與抗抑郁藥關(guān)系密切。但目前對(PKC)研究不一致,有研究表明:抑郁癥患者血小板細(xì)胞漿[3H]PDBu的結(jié)合增加提示PKC的增加可能與抑郁癥的發(fā)病相關(guān)。曾經(jīng)報(bào)道:至少3個(gè)月未服抗抑郁藥的自殺者較正常對照組前額葉細(xì)胞漿的PKC增高,細(xì)胞和到細(xì)胞漿總的PKC沒有變化。許晶等的研究表抑郁癥患者血小板膜PKC水平下降,胞漿中有下降趨勢。提示抑郁癥可能有磷酸肌醇信號系統(tǒng)功能減弱。來自抑郁動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)表明,大鼠大腦皮層PKCβⅡ表達(dá)減弱,腦環(huán)磷酸腺苷含量降低。PKC在抑郁癥的發(fā)病中起什么作用還有待進(jìn)一步的研究。一氧化氮(NO)是體內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)分子,既是第一信使,又是第二信使。NO在抑郁癥腦損害中主要通過兩方面起作用,一是通過促進(jìn)下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸,導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素高分泌。NO通過CRH使ACTH增高,CRH可促進(jìn)一氧化氮合酶的作用。高糖皮質(zhì)激素?fù)p害腦組織。二是由于NO自身的自由基效應(yīng),加強(qiáng)已經(jīng)存在的自由基氧化反應(yīng),加重?fù)p傷。但李箕君等研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿NO濃度低于正常對照組。5抑郁癥患者中nf、nf--3f、p-ht活性的變化ω-3脂肪酸(ω-3FA)是人體的一種必需脂肪酸,包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3FA與抑郁癥關(guān)系密切。抑郁癥患者血漿和或紅細(xì)胞膜的ω-3FA顯著下降,或ω-6FA與ω-3FA比例增加。抑郁的嚴(yán)重程度與血漿和紅細(xì)胞膜高比率的花生四烯酸/EPA密切相關(guān)。抑郁癥患者紅細(xì)胞膜存在氧化損害,其磷脂中ω-3多不飽和脂肪酸有顯著的損耗,尤其是DHA損害明顯。乙基EPA作為脂質(zhì)精神藥物進(jìn)入臨床研究,充足的抗抑郁劑的基礎(chǔ)上加用1g/dEPA可增加抑郁劑的療效。飲食中ω-3FA能增加中樞5-HT活性,改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性和炎細(xì)胞因子類花生酸類物質(zhì)的前體而影響神經(jīng)傳遞過程。改變細(xì)胞膜磷脂物構(gòu)造及大腦結(jié)構(gòu)。BDNF與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生存以及多巴胺、膽堿能、5-HT神經(jīng)元的可塑性密切相關(guān)。慢性抑郁患者與海馬神經(jīng)元的丟失和海馬體積的減少相關(guān)聯(lián)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致海馬樹突結(jié)構(gòu)重建,神經(jīng)元形成下降和細(xì)胞生存能力下降,為抑郁海馬損害的基礎(chǔ)。慢性應(yīng)激抑郁癥時(shí)海馬BDNF表達(dá)下調(diào),而BDNF對突觸有支持作用?？挂钟羲幙赏ㄟ^信號傳導(dǎo),使cAMP反應(yīng)性元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化,繼之激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)BDNF等蛋白表達(dá),增加神經(jīng)信號誘導(dǎo)突觸的連慣性形成和穩(wěn)定性達(dá)到抗抑郁作用。抑郁癥患者尸解發(fā)現(xiàn),大腦顳葉CREB表達(dá)下降。慢性應(yīng)激中海馬的損傷與BDNF下調(diào),抑制凋亡因子減少,促進(jìn)凋亡發(fā)生有關(guān)。BDNF亦可通過神經(jīng)元可塑性促進(jìn)神經(jīng)元死亡。另有報(bào)道首發(fā)抑郁癥抑郁發(fā)作時(shí)血清褪黑激素水平顯著低于對照組,治療后血清褪黑激素水平有顯著升高。還有研究表明抑郁癥發(fā)病與腦生長抑素低下有關(guān)。谷氨酸能和γ氨基丁酸能(GABA)系統(tǒng)及多種神經(jīng)肽如神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)也與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。抑郁癥患者心理治療治療的重要性抑郁癥的發(fā)病與社會(huì)