呼吸道黏膜免疫功能異常的研究進展

呼吸道黏膜免疫功能異常的研究進展

近年來，由于不良生活習慣和污染環(huán)境，慢性阻塞性肺病、哮喘和其他肺部疾病的發(fā)病率很高。粘膜網(wǎng)絡系統(tǒng)作為身體防御工程的第一個防線，在預防和抗擊病原體微生物入侵方面發(fā)揮著重要作用。因此,呼吸道黏膜免疫的相關研究正成為臨床及科研中的熱點之一。中醫(yī)藥與其的關系研究亦逐漸增多,學者們多從“肺開竅于鼻”、“肺與大腸相表里”等角度進行探討。眾多研究表明,中醫(yī)藥可改善腸道黏膜免疫狀態(tài),達到預防和治療某些腸道疾病的目的,而對呼吸道黏膜免疫影響的研究報道尚不豐富。本文綜述近10年來有關文獻,希冀能為中醫(yī)藥治療呼吸系統(tǒng)疾病提供一些新的思路。免疫效應細胞在rpis中的作用呼吸道黏膜免疫系統(tǒng)(respiratorypassagemucosaimmunesystem,RMIS)作為黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分,是保護機體特別是呼吸道免于病原體侵犯的重要屏障。呼吸系統(tǒng)的黏膜相關淋巴組織(mucosal-associatedlymphoidtissues,MALTs)主要由支氣管相關淋巴組織(bronchial-associatedlymphoidtissue,BALT)和鼻相關淋巴組織(nasal-associatedlymphoidtissue,NALT)組成,與廣泛分布在固有層中的彌散淋巴組織共同構(gòu)成了RMIS。NALT是上呼吸道唯一結(jié)構(gòu)完善的黏膜相關淋巴組織,主要負責誘導上呼吸道的免疫反應;BALT主要由支氣管壁內(nèi)膜層的淋巴樣濾泡組成,大量淋巴細胞被M細胞包裹形成細胞簇,形成孤立淋巴小結(jié),負責誘導下呼吸道的免疫反應。RMIS的免疫誘導部位主要通過免疫活性細胞誘導免疫應答,NALT和BALT是免疫應答的誘導部位,免疫效應部位主要由彌散的免疫效應細胞組成,包括細胞毒性T淋巴細胞、天然殺傷細胞(NK細胞)、γδT細胞、天然殺傷T淋巴細胞、漿細胞、單核-巨噬細胞和Th17細胞等。RMIS中最關鍵的免疫效應細胞是在黏膜局部分泌甲種免疫球蛋白(immunoglobulinA,IgA)的漿細胞,它們分泌的分泌型IgA(sIgA)可以中和黏膜表面的病原體和變應原。呼吸道感染時,病原微生物入侵并黏附于上皮,刺激黏膜局部產(chǎn)生免疫應答,使sIgA的合成與分泌增加。Th細胞中的一類是Th17細胞,是機體重要的效應型淋巴細胞,存在于RMIS的黏膜層內(nèi),能分泌促炎癥因子并且直接參與病原體的殺傷作用,主要防御呼吸系統(tǒng)的胞外病原菌和腫瘤。與Th17功能相似的CTL細胞是一種具有MHC限制性的特異性殺傷T淋巴細胞,主要殺傷病毒感染細胞、腫瘤細胞等表達異?？乖牟B(tài)細胞。除了獲得性免疫細胞之外,天然免疫細胞NK細胞、γδT細胞、NKT細胞、DC細胞和單核-巨噬細胞等同樣是構(gòu)成RMIS的重要組成部分,其中處于免疫應答中心環(huán)節(jié)的DC細胞是機體功能最強的專職抗原遞呈細胞,能有效激活T細胞,活化的DC通過淋巴循環(huán)進入免疫器官,進而與淋巴組織中的T細胞和B細胞互相作用,啟動、調(diào)節(jié)和維持免疫反應,參與RMIS的抗感染、抗腫瘤等免疫防御功能。NK細胞屬于淋巴細胞系的非特異性免疫細胞,無須經(jīng)過抗原活化即可通過穿孔素和顆粒酶等非特異性細胞毒素殺傷病毒感染、胞內(nèi)細菌寄生細胞和腫瘤,是組成RMIS天然免疫屏障主要成員。免疫系統(tǒng)從天然免疫向獲得性免疫進化的過程中出現(xiàn)了具兩方面特征的細胞,在RMIS中主要有NKT細胞和γδT細胞。NKT細胞既表達T細胞受體(Tcellreceptor,TCR),又有NK細胞受體,同時表現(xiàn)NK細胞和T細胞的特征。NKT細胞通過其獨特的限制性TCR庫識別CD1d分子遞呈的脂類抗原,在RMIS的固有免疫中發(fā)揮細胞毒性和免疫調(diào)節(jié)作用。γδT細胞是不依賴胸腺而在胚胎期間就開始發(fā)育的T淋巴細胞,在免疫系統(tǒng)的進化過程中處于從天然免疫細胞向獲得性免疫細胞過渡的階段。γδT細胞在RMIS中主要以上皮內(nèi)淋巴細胞(IELs)的形式存在于支氣管上皮細胞之間,在整個呼吸道起到免疫保護屏障作用。在外界損傷因素存在的情況下,γδT細胞具有保護呼吸道上皮細胞的作用,但同時卻參與并加強了RMIS在損傷作用下的過度免疫反應,加重了黏膜損傷,并影響了損傷的修復。最近的研究表明,在哮喘等RMIS自身免疫病理情況下,NK細胞、Th17細胞和γδT細胞能夠通過與調(diào)節(jié)性T淋巴細胞、DC細胞等免疫抑制細胞和免疫調(diào)節(jié)細胞協(xié)同作用等方式控制超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生,維持呼吸系統(tǒng)RMIS的免疫穩(wěn)態(tài),構(gòu)筑呼吸系統(tǒng)的黏膜免疫防御屏障。腸道黏膜免疫的功能有關黏膜免疫的研究顯示,通過哮喘大鼠與正常大鼠鼻咽沖洗液中sIgA含量的測定,認為sIgA在支氣管哮喘鼻部呈高反應狀態(tài)。sIgA作為黏膜組織中主要的免疫球蛋白,一定程度上證實了“肺開竅于鼻”有其共同的物質(zhì)基礎。楊春等應用黏膜免疫理論,證實GLS和IL-12可通過黏膜免疫在小鼠體內(nèi)表達,為開發(fā)重組分枝桿菌治療結(jié)核病的經(jīng)鼻點滴疫苗奠定了基礎。肺鼻有黏膜免疫的共同物質(zhì)基礎,為一些呼吸系統(tǒng)疾病病機的認識和治療提供了新的思路?，F(xiàn)代研究認為,胃腸道和呼吸道的黏膜都是共同黏膜免疫系統(tǒng)的一部分,可相互傳變,這種黏膜免疫的物質(zhì)基礎是sIgA。人體肺、腸組織的正常功能與sIgA在消化道和呼吸道黏膜的功能相關。李風森等研究哮喘大鼠肺、腸黏膜免疫功能發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+表達較對照組增高,在哮喘發(fā)作時,CD4+、CD8+淋巴細胞、eotaxin及其mRNA、sIgA可以同時在肺臟和腸道中表達。IL-6基因剔除小鼠在卵清蛋白刺激后,腸道和肺黏膜中呈現(xiàn)特異性抗體反應缺陷的細胞有90%以上,與野生型小鼠相比,IgA分泌缺陷細胞占60%以上?，F(xiàn)代免疫學發(fā)現(xiàn),腸相關淋巴樣組織與呼吸道淋巴樣組織同其他部位黏膜的淋巴樣組織通過特殊的聯(lián)系相互作用、相互影響,形成一個相對獨立的免疫應答網(wǎng)絡。這種聯(lián)系局限于黏膜之間,并通過這種聯(lián)系全身各處的黏膜淋巴組織統(tǒng)一在一起。隨著黏膜免疫系統(tǒng)研究的深入,呼吸道、消化道的黏膜免疫系統(tǒng)的共同特征逐漸清晰,它們都能分泌大量IgA,保護宿主不受病原侵害。在胃腸道黏膜集合淋巴結(jié)中抗原誘導的淋巴細胞會經(jīng)循環(huán)而分布到呼吸道和消化道及各處外分泌腺黏膜的淋巴組織中?？诜呙绾?腸道集合淋巴結(jié)在誘導腸道免疫反應及把帶有IgA的B細胞分布于遠隔部位的過程中起重要作用,使全身的黏膜產(chǎn)生抗體。由于B細胞的遷移主要是從腸道向呼吸道等其他效應部位,而呼吸道的免疫反應對腸道的免疫反應幾乎沒有影響。這可能是“培土生金”中脾與肺的母子相生關系的機制之一。玉屏風散對呼吸道感染的影響呼吸道黏膜上皮細胞參與呼吸道天然免疫。因此,保護呼吸道黏膜的完整性對預防呼吸系統(tǒng)疾病,改善氣道病理變化起到積極作用。趙培森等使用補腎納氣膠囊治療肺腎氣虛型COPD大鼠,發(fā)現(xiàn)治療組各級氣道上皮細胞變性壞死明顯減輕,慢性炎性細胞浸潤程度較模型組減輕,纖毛倒伏、脫落減少,肺大泡數(shù)量減少,說明補腎納氣膠囊能夠改善氣道結(jié)構(gòu),促進氣道上皮修復。呼吸道黏膜局部sIgA含量降低可導致上呼吸道感染遷延不愈,病原體感染后可損傷黏膜上皮細胞,導致sIgA的合成障礙,向黏膜表面的轉(zhuǎn)運也受影響。研究表明,黃芪注射液能夠提高慢性支氣管炎患者呼吸道黏膜的保護性抗體sIgA含量,增強機體的抗病能力。動物實驗顯示,玉屏風散可影響小鼠腸道黏膜和呼吸道黏膜分泌IgA,發(fā)揮局部免疫作用。預防給藥呼吸道黏膜IgA分泌水平能在腸道黏膜損傷時仍可維持一定的高度,這可能是玉屏風散加味用于防治呼吸道感染的機制之一。靳文學等研究發(fā)現(xiàn),參與黏膜免疫的sIgA在過敏性哮喘模型組較正常組BALF中sIgA顯著增高,經(jīng)加味升降散治療sIgA水平顯著下降,提示加味升降散對黏膜slgA高免疫狀態(tài)有下調(diào)作用。劉恩順等用通腑瀉肺法治療ALI/ARDS大鼠研究發(fā)現(xiàn),當大鼠接受抗原攻擊后,激活體內(nèi)黏膜sIgA免疫系統(tǒng),表現(xiàn)為造模組sIgA水平較空白組明顯增高,治療后均能降低腸組織sIgA水平,從而減輕sIgA免疫應答。綜上,中藥通過調(diào)節(jié)sIgA的合成分泌水平,達到治療呼吸系統(tǒng)疾病的療效已明確,從黏膜免疫角度探討“肺開竅于鼻”、“肺與大腸相表里”和“培土生金”法治療呼吸系統(tǒng)疾病的作用機制,揭示中藥調(diào)控sIgA合成分泌的作用機制是非常必要的。呼吸道黏膜免疫功能呼吸道黏膜免疫作為公共黏膜免疫系統(tǒng)的一部分,與急慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和進展等有著密切的關系。中醫(yī)理論強調(diào)“治未病”的重要性,提高呼吸道黏膜免疫功能,是“治未病”思想的重要體現(xiàn)。呼吸道黏膜免疫保護作用包括體液免疫和細胞免疫兩個方面,對于黏膜上皮內(nèi)的淋巴細胞、樹突細胞和巨噬細胞,以及相關細胞因子的研究尚處于空白狀態(tài)。因此,開展中醫(yī)藥對呼吸道黏膜免疫影響的研究,是闡述中醫(yī)治療呼吸系統(tǒng)疾病作用機制的新途徑。1.肺與鼻的相關性中醫(yī)學認為,肺主呼吸,開竅于鼻?！端貑枴り庩枒蟠笳摗酚涊d:“肺主鼻,在竅為鼻”?！鹅`樞·脈度篇》云:“肺氣通于鼻,肺和則鼻能知香臭矣”;《嚴氏濟生方·鼻門》說“夫鼻者,肺之所主,職司清也,調(diào)適得宜,則肺臟宣暢、清道自利”。肺與鼻的生理功能與病理體征密切相關,二者的相關性決定了治療法則的相關性,《醫(yī)林繩墨》說:“肺主氣,開竅于鼻,鼻之為病,肺病也,治當以清氣為主”。肺與鼻互為聯(lián)系,互相影響,密不可分。2.肺與姜片相東北部《靈樞·本輸》中曰:“肺合大腸,大腸者,傳道之府”?！鹅`樞·四時氣》曰:“腹中常鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸”?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡大腸,還循胃口,上膈屬肺”;“大腸手陽明之脈……下入缺盆,絡肺下膈,屬大腸”。對“肺與大腸相表里”的生理、病