第三節(jié)腎上腺素受體阻斷藥(adrenoceptorblockingdrugs)課件

第三節(jié)

腎上腺素受體阻斷藥

(adrenoceptorblockingdrugs)

又稱為抗腎上腺素藥(antiadrenergicdrugs)腎上腺素受體拮抗藥(adrenoceptorantagonists)9/27/20231第三節(jié)

腎上腺素受體阻斷藥

(adrenoceptorb定義：能與腎上腺素受體相結(jié)合，其本身不產(chǎn)生、或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，從而阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性激動藥與受體相互作用的藥物。根據(jù)對α受體、β受體的選擇性不同，分為α受體和β受體阻斷藥。9/27/20232定義：能與腎上腺素受體相結(jié)合，其本身不產(chǎn)生、或較少產(chǎn)生擬腎上抗腎上腺素藥antiadrenergicdrugs腎上腺素受體阻斷藥a受體阻斷藥b受體阻斷藥非選擇性a受體阻斷藥a1受體阻斷藥a2受體阻斷藥非選擇性b受體阻斷藥b1受體阻斷藥9/27/20233抗腎上腺素藥antiadrenergicdrugs腎上腺一、腎上腺素受體阻斷藥能選擇性與

受體結(jié)合，妨礙遞質(zhì)或受體激動藥對

受體的作用，從而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用。9/27/20234一、腎上腺素受體阻斷藥能選擇性與受體結(jié)合，妨礙遞質(zhì)或受

1、2受體阻斷藥酚妥拉明、酚芐明

受體阻斷藥

1受體阻斷藥哌唑嗪，為降壓藥

2受體阻斷藥育亨賓，為科研工具藥

競爭性拮抗藥：酚妥拉明，哌唑嗪，育亨賓非競爭性拮抗藥：酚芐明9/27/202351、2受體阻斷藥8/7/20酚妥拉明口服吸收差，生物利用度低，口服給藥的療效只有注射給藥的20%，靜注后1-5min作用達(dá)高峰，維持10-30min；9/27/20236酚妥拉明8/7/20236[藥理作用]選擇性地阻滯α受體，對α1受體的阻滯作用為α2受體作用的3—5倍。作用短而弱，治療量不足以完全阻斷遞質(zhì)或激動藥對α受體的作用。1.血管：血管擴(kuò)張，外周阻力降低，血壓下降，肺動脈壓下降。機(jī)制：阻斷1受體作用+直接血管擴(kuò)張作用。9/27/20237[藥理作用]8/7/202372.心臟心臟興奮，心收縮力加強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加。其原因是：(1)血管擴(kuò)張，血壓下降→反射性興奮交感神經(jīng)→興奮心臟。(2)阻斷突觸前膜

2受體，促進(jìn)前膜釋放NA，激動心臟

1受體。有時可致心律失常及心絞痛3.其他擬膽堿樣作用，興奮胃腸平滑肌。擬組胺作用，胃酸分泌增加，皮膚潮紅。9/27/202382.心臟8/7/20238酚妥拉明Phentolamine藥理作用競爭性非選擇性a受體阻斷藥

a受體阻斷引起血管舒張、外周阻力↓血壓↓明顯興奮心臟（心率↑，收縮力↑）抗腎上腺素藥

a受體阻斷藥FeedbackinhibitionNE(-)a2原因：反射性+突觸前a2受體阻斷9/27/20239酚妥拉明Phentolamine藥理作用競爭性非選擇性a[臨床應(yīng)用]1．防治嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)中的高血壓。也可作為術(shù)前準(zhǔn)備和協(xié)助診斷2．充血性心力衰竭和急性心肌梗死擴(kuò)張小動脈，降低外周阻力，降低心臟前、后負(fù)荷，降低左室舒末壓與肺動脈壓；增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，消除或減輕肺水腫，控制充血性心力衰竭。擴(kuò)張冠脈，通常不增加心肌耗氧量。9/27/202310[臨床應(yīng)用]1．防治嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)中的高血壓。也可作為3．抗休克增加心肌收縮力，增加心搏出量，降低外周阻力，解除微循環(huán)障礙，從而改善休克狀態(tài)時的重要臟器血液灌注。但給藥前應(yīng)補足血容量，防止血壓劇降。有人主張合用去甲腎上腺素或間羥胺，目的是拮抗去甲腎上腺素的α型作用，保留其β型加強(qiáng)心肌收縮力的作用。9/27/2023113．抗休克8/7/2023114．外周血管痙攣性疾病，如雷諾病，也可用于血栓閉塞性脈管炎。局部漫潤注射對抗NE靜滴外漏所引起的局部組織缺血或壞死。9/27/2023124．外周血管痙攣性疾病，如雷諾病，也可用于血栓閉塞性脈管炎[不良反應(yīng)]1.用量不當(dāng)或有低血壓時可引起嚴(yán)重低血壓。2.出現(xiàn)迷走神經(jīng)亢進(jìn)癥狀，如腸蠕動增加，腹瀉、腹痛及組胺樣作用，如胃酸分泌增加和皮膚潮紅。3.靜注可引起心率加速、心律失常及心絞痛。冠心病者慎用。9/27/202313[不良反應(yīng)]8/7/202313酚芐明(phenoxybenzamine)對α1受體的阻滯作用約為對α2受體作用的10倍。以共價鍵與α受體結(jié)合，牢固，不易解離，為非競爭性

受體阻斷藥?？诜詹?，只有20~30%吸收；因剌激性強(qiáng)，不作皮下和肌肉注射，多靜脈給藥。本藥脂溶性高，主要分布于脂肪組織中，緩慢釋放。持續(xù)時間長。9/27/202314酚芐明(phenoxybenzamine)8/7/20231[藥理作用]特點：作用緩慢，強(qiáng)大，持久，一次用藥可維持3~4天。擴(kuò)血管效果取決于腎上腺素能神經(jīng)張力：靜臥、血容量正常者，舒張壓輕微↓；高血壓或低血容量者血壓顯著↓伍用舒血管藥或有高碳酸血癥血壓顯著↓降壓→心率加快。有較弱的抗組胺、抗5-羥色胺作用。9/27/202315[藥理作用]8/7/202315[臨床應(yīng)用]1.抗休克補足血容量2.嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前治療用藥3.外周血管痙攣性疾病[不良反應(yīng)]體位性低血壓，心動過速，胃腸道刺激9/27/202316[臨床應(yīng)用]8/7/202316哌唑嗪（prazosin）選擇性地阻斷外周小動脈及靜脈的α1受體→血壓下降。心率增加不明顯，心排血量和腎血流也無明顯影響。對α2受體影響小。降壓作用中等偏強(qiáng)，與β受體阻滯藥、利尿藥合用，能增強(qiáng)療效。用于各種程度的高血壓；也用于充血性心力衰竭。9/27/202317哌唑嗪（prazosin）選擇性地阻斷外周小動脈及靜脈的α1“首劑效應(yīng)”明顯表現(xiàn)為首次給藥可致嚴(yán)重的直立性低血壓、暈厥、意識消失、心悸等，尤其在饑餓、直立位時更容易發(fā)生。如臨睡前首次服用0.5mg可避免發(fā)生。9/27/202318“首劑效應(yīng)”明顯8/7/202318哌唑嗪Prazosin藥理作用選擇性a1受體阻斷藥

a1受體阻斷血管舒張、外周阻力↓血壓↓無明顯興奮心臟作用抗腎上腺素藥

a受體阻斷藥FeedbackinhibitionNE(-)a2presynaptic對a2無阻斷作用9/27/202319哌唑嗪Prazosin藥理作用選擇性a1受體阻斷藥a1應(yīng)用高血壓頑固性心功不全抗腎上腺素藥

a1受體阻斷藥哌唑嗪

不良反應(yīng)體位性低血壓9/27/202320應(yīng)用高血壓抗腎上腺素藥a1受體阻斷藥哌唑嗪烏拉地爾具中樞及外周擴(kuò)血管作用外周擴(kuò)血管：阻斷突觸后膜α1受體（也可阻斷突觸前膜α2受體）中樞：激動延髓5-HT1A→交感神經(jīng)興奮性維持在一定水平抑制延髓心血管中樞交感反饋調(diào)節(jié)，防止降壓時心率過快。9/27/202321烏拉地爾具中樞及外周擴(kuò)血管作用8/7/202321舒張V>A降低外周阻力→心臟后負(fù)荷↓→心排血量↑→糾正急性左心衰血壓不過度↓，心率不↑是常用且緩和的控制圍術(shù)期血壓的藥物無“首劑效應(yīng)”9/27/202322舒張V>A8/7/202322二、腎上腺素受體阻斷藥

(-adrenoceptorblockers)為典型的競爭性拮抗藥。與NE或腎上腺素受體激動藥競爭

受體，拮抗型作用。9/27/202323二、腎上腺素受體阻斷藥

(-adrenoceptorb受體阻斷藥抗腎上腺素藥

b受體阻斷藥b受體分類b1受體主要分布心臟，引起心臟興奮尚引起腎素分泌增加b2受體主要分布于包括血管在內(nèi)的平滑肌，引起平滑肌舒張，尚有促進(jìn)代謝作用b1b2receptorscoupledtoGs，cAMP↑9/27/202324b受體阻斷藥抗腎上腺素藥b受體阻斷藥b受體分類b1受體分類第一代：β1、β2非選擇性。普萘洛爾、吲哚洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾第二代：選擇性阻斷β1。美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾。第三代：α、β均阻斷。拉貝洛爾9/27/202325分類8/7/202325抗腎上腺素藥

b受體阻斷藥普萘洛爾propranolol非選擇性b阻斷藥阿替洛爾atenolol美托洛爾選擇性b1阻斷藥化學(xué)結(jié)構(gòu)吲哚洛爾pindolol具內(nèi)在活性的非選擇性b阻斷藥9/27/202326抗腎上腺素藥b受體阻斷藥普萘洛爾propranolo抗腎上腺素藥

b受體阻斷藥藥理作用b受體阻斷作用內(nèi)在擬交感活性作用：具有此作用的b受體阻斷藥對心臟抑制和支氣管平滑肌抑制作用輕。心臟抑制（b1block)腎素分泌減少（b1block)對高血壓患者有降壓作用（多種作用機(jī)制）增加呼吸道阻力（b2block)抑制兒茶酚胺類的促進(jìn)代謝作用,控制甲亢癥狀（bblock)膜穩(wěn)定作用9/27/202327抗腎上腺素藥b受體阻斷藥藥理作用b受體阻斷作用[藥理作用]1.

受體阻斷作用(1)心血管系統(tǒng)①阻斷心臟

1受體→心率↓，心收縮力↓，心輸出量↓，血壓稍↓。對正常人影響不明顯，交感神經(jīng)張力增高或運動時心肌抑制作用明顯。②心收縮力↓,心率減慢↓→心肌氧耗量↓；舒張期延長，增加心肌血液灌注→改善供養(yǎng)。（射血時間延長、舒張末期容積增大→心肌氧耗量↑但總效應(yīng)心肌氧耗量↓>心肌氧耗量↑）9/27/202328[藥理作用]8/7/202328③血壓↓→反射性交感神經(jīng)興奮→血管收縮。阻斷

2受體和代償性交感反射→肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度↓。④抑制竇房結(jié)的自律性，心房及房室傳導(dǎo)↓9/27/202329③血壓↓→反射性交感神經(jīng)興奮→血管收縮。8/7/202(2)支氣管平滑肌

2受體阻斷，支氣管收縮，呼吸道阻力增加，作用較弱，對正常人無影響；但對哮喘的病人，可誘發(fā)和加重哮喘。哮喘病人禁用。(3)其他脂肪、糖原分解與

、受體激動有關(guān)。受體阻斷藥抑制交感神經(jīng)興奮引起的脂肪分解和糖原分解；抑制胰島素分泌。9/27/202330(2)支氣管平滑肌2受體阻斷，支氣管收縮，呼吸道阻力增加對正常人血糖無影響；對糖尿病人加強(qiáng)胰島素的降血糖作用，延遲血糖恢復(fù)時間與水平，抑制低血糖引起的交感神經(jīng)興奮反應(yīng)。謹(jǐn)慎！普萘洛爾抗血小板聚集，抑制腎素釋放（阻斷腎小球旁器細(xì)胞的1受體抑制腎素釋放）。9/27/202331對正常人血糖無影響；對糖尿病人加強(qiáng)胰島素的降血糖作用，延遲血2.內(nèi)在擬交感活性

有些受體阻斷藥與受體結(jié)合后阻斷受體，同時對受體具有部分激動作用,稱為內(nèi)在擬交感活性。3.膜穩(wěn)定作用

有些受體阻斷藥可降低細(xì)胞膜對離子的通透性，具有與局麻藥及奎尼丁樣的作用，稱膜穩(wěn)定作用。9/27/2023322.內(nèi)在擬交感活性8/7/202332[臨床應(yīng)用]1.高血壓可能機(jī)制：①抑制心肌收縮力，心排血量↓→血壓↓②抑制腎素釋放，血管緊張素與醛固酮水平↓③阻斷突觸前膜

2受體→NE釋放↓④阻斷中樞受體→NE釋放↓但阻斷

2受體，α型效應(yīng)占優(yōu)勢→血管阻力↑，不利！用兼有α、

受體阻斷作用的拉貝洛爾好，9/27/202333[臨床應(yīng)用]8/7/2023332.心絞痛和心肌缺血心率↓，血壓↓，心肌收縮力↓→心肌氧耗量↓；延長舒張期，改善心內(nèi)膜下區(qū)血液供應(yīng)。與硝酸酯類合用取長補短。但要控制降壓幅度。急性心肌梗死病人早期應(yīng)用β受體阻滯藥有保護(hù)心肌、減少梗死范圍、預(yù)防，心肌再梗死的作用。降低心肌耗氧外；延長心臟舒張期，改善嚴(yán)重缺血的心內(nèi)膜下區(qū)血液供應(yīng)；具有抗心律失常作用，從而降低心肌梗死的病死率。

9/27/2023342.心絞痛和心肌缺血8/7/2023343.心律失常減慢因交感神經(jīng)興奮引起的心動過速；延長房室結(jié)不應(yīng)期；抑制異位起搏點的自律性。主要用于室上性心動過速，減少房撲、房顫病人的心室率

4.慢性心力衰竭適用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但重度心衰暫不適用，應(yīng)待心功能恢復(fù)到Ⅱ、Ⅲ級后才可加用。9/27/2023353.心律失常8/7/202335機(jī)制：①減慢心室率②減少心肌氧耗和左心室作功③降低腎素、血管緊張素及兒茶酚胺水平，對抗其毒性作用④抗心律失常⑤膜穩(wěn)定⑥上調(diào)β受體，增加對兒茶酚胺的敏感性5.其他甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)手術(shù)前及甲亢危象，偏頭痛、青光眼等。9/27/202336機(jī)制：①減慢心室率8/7/202336[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)2.增加呼吸道阻力，誘發(fā)或加重支氣管哮喘3.心功能不全4.普萘洛爾（脂溶性高）可通過血—腦脊液屏障，長期應(yīng)用可出現(xiàn)疲勞、抑郁5.偶見發(fā)熱、皮疹、肌痛、血小板減少、血中甘油三酯增加、尿酸增高、高密度脂蛋白降低。9/27/202337[不良反應(yīng)]8/7/2023376.外周血管痙攣7.反跳現(xiàn)象，突然停藥，使原有的疾病加重，與受體上調(diào)對內(nèi)源性兒茶酚胺敏感有關(guān)。停藥應(yīng)采取逐漸減量方法。[禁忌癥]

嚴(yán)重左心功能不全、竇性心動過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘。

9/27/2023386.外周血管痙攣8/7/202338[藥物相互作用]

1、與吸入或靜脈麻醉藥同用→加重心肌抑制。2、與利多卡因合用，利多卡因半衰期↑，血藥濃度↑，易中毒。（因受體阻斷藥減低肝血流量，抑制肝藥酶），3、與非去極化肌松藥合用，神經(jīng)阻滯作用增強(qiáng)4、降低苯二氮卓的代謝清除率，延長半衰期。5、普萘洛爾能增強(qiáng)嗎啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制6、普萘洛爾與可樂定合用，產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，應(yīng)避免使用。9/27/202339[藥物相互作用]1、與吸入或靜脈麻醉藥同用→加重心肌抑制。

普萘洛爾(propranolol,心得安）特點：1.口服吸收快而完全，首關(guān)消除強(qiáng)，生物利用度低，僅為36%。個體差異大，血藥高峰濃度可相差25倍。應(yīng)個體化給藥，由小到大增