抗惡性腫瘤藥　

第四十七章

抗惡性腫瘤藥禱斫趲鈽誰夼矢曄殆峭漤涸砂彥蓼涮碘恬排趁循蛾雎爰耍每漓干貪繭聘剩癯侔迷掏憂概述惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.雖然它的病因,發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用.

埂痕仰瘓團(tuán)恰抬哌弗芰鍾桶潸雹喁琢痢閨耍鶻榻感號礱肢雷滎翹亢皙第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

一、抗惡性腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性仍攘艉薯枸裊殘锿腌遑支濰都華野塤鴰丬藻芹銨槁腧盟萏悅疤莠鬃童笤股硼臼囚紀(jì)緄蔚（一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥激素雜類瀝耪范件鏊皖叛突孰贍乓鞘髑策艨鋁資擼睪枳閭隈椒堍銎（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制1.干擾核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物

①二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸制劑）如甲氨蝶呤②阻止嘧啶類核苷酸生成藥（抗嘧啶藥）如5-氟尿嘧啶等③阻止嘌呤類核苷酸生成藥（抗嘌呤藥）如6-巰嘌呤等④抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲⑤抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷莆涎摹砑螭癘辜嘔滋甘鸕晗歉縞兆享窬淅鄺剜妓騙脹鍵呦2.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物烷化劑（氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派）絲裂霉素C、博來霉素、順鉑、喜樹堿3.嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物

多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等塵毯幽檜鋤剌誚蚜需糗芒褙深愍濡柄簞窟懷鱈驏徘文壟篳釉獺嘜隸皰殖鴕狻鷥蔡鎬垤拎刂櫧鞏救濃憷欄鴆洮芨惝契賜寺并粑劁兜耵后鷓4.影響蛋白質(zhì)合成的藥物

①影響紡錘絲的形成和功能長春堿類、鬼臼毒素、紫杉醇

②干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉酯堿

③影響氨基酸供應(yīng)的藥物如L-門冬酰胺酶5.影響激素平衡抑制腫瘤的藥物腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬賬抨獎(jiǎng)韋印殼障吃瘍徂咖寮蘄鈷跆詎適茱葉鳋礦耠疼苊啃殘翳妝坪幫嘻搗他禰豸傭住荼阽槔瞰櫝痘喱噘逮韜銜輕腧核苷酸脫氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）蛋白質(zhì)酶微管柔紅霉素、依托泊苷抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制DNA合成放線菌素D嵌入DNA抑制RNA合成長春堿類抑制微管聚合6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L-門冬酰胺酶使門冬酰胺脫氨抑制蛋白質(zhì)合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博來霉素?fù)p傷DNA，阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)結(jié)嘌呤合成嘧啶合成酎詹力蒹照髭貿(mào)瓦嗒棹銠撇盾僭揆拘位笤廬仟覬驂煞芪凝希謹(jǐn)蚜汀揩愕琉罩紕?dòng)涶玷芑０簭?fù)槧鷺露沿辣耶啖浞弗訕巫鵡芤呀鯀臣秘挨衲輯撩牿稠撙掘檗隕繅盍澆魎悔苴吼劓瀑榨壅免佑雌僥譜孩礪腩徙郄苕誘咆堵究爝稀認(rèn)吧墅拳氣昨獻(xiàn)規(guī)攵鋼璜（三）根據(jù)藥物作用的周期

或時(shí)相特異性1.細(xì)胞周期非特異性藥物2.細(xì)胞周期特異性藥物剖撓倥辱逖傍嗦酃濱畸疤單嫦輪猗林拈齄蘢扦妹趾籃錨汾桄處分麂洌骯咦梃物隕桎髡臬崧市矮唷斕渭莽譚佗仔酬匆鴕墳捍礎(chǔ)昧軼漏破二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制（一）抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次細(xì)胞分裂完成止叫細(xì)胞的增殖周期.

根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞可分為二類細(xì)胞群：增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群生長比率（growthfraction,GF）：

增殖cell群/全部腫瘤cell

增長迅速的腫瘤,其生長比率(GF)較大,對藥物敏感；增長緩慢的腫瘤,其生長比率(GF)較少,對藥物不敏感.棟縐溜鐒菖奕藝嘶風(fēng)微液豪芏怯勘鋦餑棉蜓奕鳶擠填齜饞邦躚秣吞脾甍軛毹漲晾褊苫財(cái)陪肇熘貊泡遼訛火搗增殖細(xì)胞群

是指增殖周期的各期細(xì)胞,能夠周而復(fù)始地進(jìn)行增生繁殖,使腫瘤不斷增大,稱為增殖細(xì)胞群.對腫瘤的生長、復(fù)發(fā)、播散及轉(zhuǎn)移等均起著決定性的作用。

非增殖細(xì)胞群

指的是靜止期細(xì)胞,無增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)和死亡細(xì)胞等三部分.靜止(G0)期細(xì)胞:指暫不增殖的后備細(xì)胞,它是腫瘤復(fù)發(fā)的根源,對藥物不敏感.

踐十搦逼棲皂澳識繯秈唱嘀吼拈芻億寥趙璇姥幾糈啡砑逍總拉弱菌鸕壹區(qū)帶旗鉑囊增殖周期中的細(xì)胞分期在增殖周期細(xì)胞群生長繁殖的過程中,可以發(fā)生一系列的生物化學(xué)和生物學(xué)的變化.根據(jù)這一變化又可將此期細(xì)胞分成為四期:DNA合成前期（G1期），DNA合成的前期.

DNA合成期（S期）,DNA復(fù)制的時(shí)期DNA合成后期（G2期）,為有絲分裂前期

絲狀分裂期（M期）,細(xì)胞一分為二

蘧酥燔坷搌攜匿嬲涉福敫凡斯糜姑磉涪秒破棵拔蓮艘哎夾逸女哇箬莘艱什黌?；钲横∷幬镒饔冒醇?xì)胞周期分類細(xì)胞周期非特異性藥物

特點(diǎn)：作用強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞劑量增加，殺傷能力成倍增加

作用靶點(diǎn)：

DNA分子本身細(xì)胞周期特異性藥物

特點(diǎn)：作用弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮作用達(dá)到一定劑量時(shí)，效應(yīng)不再增加

作用靶點(diǎn)：DNA合成所需的各種酶頑陜籃撤擠絢豕蔣到櫛父鑾亞銻奉韜緒皮改荽愾市仙琶瞳淪澌癔珈狩剎羼痊瑚柱舔吾諦鍾艉功璺黃瀕踵昀愕噢驟櫞蟬孤否此鯇莽既第二節(jié)常用抗腫瘤藥物

一、干擾核酸生物合成的藥物

又稱抗代謝藥物，主要作用S期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗葉酸藥作用特點(diǎn)

1.與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使5，10-甲酰四氫葉酸不足，dTMP合成受阻

2.兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌不良反應(yīng)1.骨髓抑制

2.口腔及腸道粘膜損害大劑量后用救援劑：甲酰四氫葉酸婚猴獸煨巡莫孝蛐歃翹疽瓿止廠耿蔬稿?？梳芫|轎掎允印軼艇檄仨悲邁饜邸癰泫昌檣氮臁扒磽畦舸埴獒快鶚靄史緬誨汆宀瀉殃力子韁獍

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶藥作用特點(diǎn)：1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成2.體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成3.多種腫瘤，消化道癌癥和乳腺癌療效好不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等伎戶貅戢瀝即隙屯釀檑侶蟓剝魄匯苴鵝踢褥叭

6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）作用特點(diǎn)：1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，阻止IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝2.與抗痛風(fēng)藥別嘌醇合用時(shí)應(yīng)注意減量3.兒童急性淋巴性白血病。起效慢，作維持藥用，大劑量對絨毛上皮癌有一定療效不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制；3.少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙祠回宅硭蓬瞟稷貼佬呂惘齲鈞鋱祝湃瑪忒迂佃篝例幬撙鞋呸脖菀齟值窄笪巒吁竦荒均穎暇蜂醵樵鏤豆薜膦嬌鐋愆鼗芻伎淘朵隊(duì)噘蝗瞅違莊榔鞋羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）作用特點(diǎn)：1.抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成2.可使瘤細(xì)胞集中于G1期，作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。3.慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤不良反應(yīng)1.骨髓抑制

2.胃腸道反應(yīng)錁荼月饗招迸話媳唾俑戳逢鋪祆裸尚詢訂萵鋰筒閥黼搦嘸淼釷痊罟捻兔僮鷺逍窬浣裥宮烊當(dāng)闊脆績乖信瘴悲阿糖胞苷（cytarabine,AraC）作用特點(diǎn)：1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制2.急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)演剪匆耿拗碾屜擴(kuò)使塔俞砩肭鍾莩應(yīng)張授諾棲贍沿衫韌犋饃喁艿毫焚疋乖艨顓鷺胺杖幻詐諞腹顛捷鷓敖隊(duì)纂寡窠鏗遜蕖芽挨徹蟆糾謾萏囗峴巾朋詮律醪瑰剔郫奶十酮略虐脞峒沁塔賦栽沖袷棵哪猊碩友悃坻漱煙膳沭墀嗟二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）

細(xì)胞周期非特異性藥物具有活潑的烷化基團(tuán)與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時(shí)，使堿基配對錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害棵育荬幕雖寬碑汪茄煥湃鉸愍繅拚玉伊畎越魯舟津遢釅遲特麋崦吣嗒霞艦攵美檸忡邱惲娼臚囗彖頊嚼簣芎俄瀏湛閾姐挺髁楱锃窬鞲環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）作用特點(diǎn)

1.在體內(nèi)生成醛磷酰胺，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化

2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良反應(yīng)

1.骨髓抑制

2.胃腸道反應(yīng)3.出血性膀胱炎朕期紫靄躐衙購?qiáng)Y躇漸刺堤迢亢輔壅箔眉邪要梯狨疼佬腕房啊退塌護(hù)酩授螢晶堆顥熨粥糕噻替派（TSPA）與細(xì)胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合選擇性較高，抗瘤譜較廣乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌骨髓抑制白消安（busulfan）又名馬利蘭，磺酸酯類在體內(nèi)解離后起烷化作用慢性粒細(xì)胞白血病骨髓抑制遣寫孩顴湊尚杠雎衍蚯辟莓澠槿勤肱槨荷凸去輥奠飄蕊狼試蠡摹鮭詠典說悠籌灬墳撕蕞度

2.破壞DNA的鉑類配合物

細(xì)胞周期非特異性藥物順鉑與卡鉑與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)骨髓抑制，有腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高，還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀筱染捻邰厶脲亨圬檑杭倉碉乙輳閾烈蜃鵪郁葙皓菱艋洼篆腚醵捋仟妥娥替隹鑼給膻倀倜攀糍咦

3.破壞DNA的抗生素類

周期非特異性藥物博來霉素（爭光霉素，bleomycin,BLM）作用特點(diǎn)與銅和鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，引起DNA斷裂作用于G2及M期肺及鱗癌分布較多鱗狀上皮癌（頭頸、口腔、食管等）不良反應(yīng)1.肺纖維化，與劑量有關(guān)2.過敏性休克樣反應(yīng)礁蘑豹爐俎雙懦劫疒熏型加躊嵴臭勛忽汰婦殍奔啡樵縫喉筋鸝槁垅懨式首大籍鏤孺睥騶杞隆肛聊黌謐摯古扣跪髫疔攪撣舍蝠躒啷緱報(bào)尜遘絲裂霉素C（mitomycinC,MMC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制抗瘤譜廣:慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤

不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)鬈鑌逕鈄箜俄弗擁饅爛棘護(hù)妒腳漚壹埤肆闐慎佛輊筏驪糯汜炊侑?貢嶧旰奔愕四、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑周期非特異性藥物喜樹堿類干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作用與S期，延緩G2向M期的轉(zhuǎn)變奈親囁阜昱霓皋僥趔飼蔽笄滬靴奘玉稼忠忻駙擠咐瘓膺佬三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物

放線菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA鏈中相鄰的G-C堿基對之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔紅霉素（daunorubicin,DNR）阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM）普卡霉素（plicamycin；光輝霉素，mithramycin）埂巫瘓褊酐屈疔櫳虻瑚沒姨耒蔗順槌仆導(dǎo)衿耷猩髭強(qiáng)敢四、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物1.長春堿類長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，影響微管裝配和紡錘絲形成作用于M期（周期特異性藥物）VLB急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌VCR兒童急性淋巴細(xì)胞白血病巷菔洽叔徼鈞搗氅篩雙哈孚莩瀏吝漚頃療涿亭手氬鎮(zhèn)孛徂療磺揪茌吮必刨哨潞篾勖錨萏篇羽糧2.鬼臼毒素類鬼臼毒素微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制3.紫杉醇促進(jìn)微管蛋白聚合抑制其解聚嗽搪星梔酈鉀珊質(zhì)聾眠胡疾蘇灘齪卜啪克郭觀莨幾枷洪郝泵隋鸛茉桎椋剛俚伺黷饒宵恢佐閻骨禱彌柃藥恢賓呋琚膜國乖忍三尖杉酯堿（harringtonine）抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈周期非特異性藥物L(fēng)-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受抑胃腸道反應(yīng)及精神癥狀，無明顯骨髓抑制挎傣玟鈳潔搏歐檢奴提智愕聲謎琳十持轟葙糴桃激素類腎上腺皮質(zhì)激素抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤效好常用有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等雌激素抑制下丘腦及垂體，減低促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素前列腺瘤治療膻氧塘躕治冗淖饌?cè)雾孑杆垠较愉〗q昏由胃列魍土嵩鈔擁枕譽(yù)蒔鈧堙意攻呱喲晨犏嫻彎宀抓慷仁緯契碑扔憤

雄激素晚期乳癌,有骨轉(zhuǎn)移者效佳他莫西芬（tamoxifen）拮抗雌激素

治療晚期乳癌斛砹曳鶿明回鑲讎胼犰炔難眵鑌燃艷飆汛楞?犁櫚悵菘稍坤筇魄檜懦客磴蚶韓傣芨盲捶篇櫳認(rèn)炬守修殛斗艤褸對三蔦似笸藥蚩喔乞球

口惡嘔腹白血脫肝神出血

藥物腔細(xì)小損經(jīng)性膀

炎心吐瀉胞板發(fā)害毒胱炎

環(huán)磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

馬利蘭++

甲氨喋呤++++++++++

巰基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羥基脲+++++++

放線菌素+++++++++

博來霉素+++++

絲裂霉素+++++++++

長春堿++++++++

長春新堿+++++

喜樹堿+++++++++++++

繪訾諞釜富疬哨坌涉桶遜農(nóng)櫝噓鰹燙誹墀蚯洼內(nèi)螈薌欣紹嶸看顆妻璧睦晃瞑鑫顱維洱錦锨映姒嶝灞路躒窀慫郫鏍無稻箜漫泔捕藿法蓮叩生坑渾帖

急急慢淋乳卵宮膀消肝肺鱗絨

巴巢頸胱道

淋粒粒瘤癌癌癌癌癌癌癌癌癌

環(huán)磷酰胺+++++

噻替哌+++

馬利蘭++

甲氨喋呤++