重組人血管內皮抑素與化療聯合治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察

重組人血管內皮抑素與化療聯合

治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察*南京解放軍第八一醫(yī)院全軍腫瘤中心劉秀峰秦叔逵34,980paperspublishedonangiogenesisfrom1967–Apr25,20211436asof20210500100015002000250030003500400045005000196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007YearsNumberofpapers4727in20073in197138in1980198in1990AngiostatinEndostatinAvastinMacugen2021臨床資料存在的問題無生存優(yōu)勢資料目的前瞻性觀察國產分子靶向抗腫瘤新藥恩度聯合化療藥物治療多種晚期惡性腫瘤的有效性和平安性。資料與方法

身體狀況評分≥60分；具有CT或MRI可測量的客觀病灶；血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能根本正常，預期生存期≥3個月；自愿接受恩度治療。入組標準全組病例均采用恩度+常規(guī)化療藥物聯合治療

恩度：7.5mg/m2，d1-14同時，給予既往未使用的或與既往治療無交叉耐藥的化療藥物聯合GEM為主方案的34例聯合HCPT為主方案的16例聯合紫杉類為主方案的11例FOLFOX4方案的11例FOLFIRI方案的7例聯合Alimta為主方案的4例NP方案3例聯合其他細胞毒藥物的5例

每21天為一周期。治療1周期后即評價毒性，2周期后評價療效。對于穩(wěn)定及有效的病例繼續(xù)應用該方案至4~6周期治療方法對于近期客觀療效，按照RECIST標準評價，分為CR、PR、SD和PD，CR+PR=RR，CR+PR+SD=DCR。生活質量〔QoL〕參考Karnofsky體力狀況評分〔KPS〕變化，以治療后KPS增加≥10分為QoL改善，變化<10分為QoL穩(wěn)定，減少≥10分為QoL降低。對于藥物毒性，按照NCICTC3.0版的分級標準評價，分為0~4度。評價標準評價標準PFS定義為自患者接受恩度治療之日至疾病進展的時間；OS為患者接受恩度治療之日至任何原因導致的死亡或末次隨訪的時間。統計學分析所有數據均經SAS9.13軟件處理。按照意向性分析〔ITT〕統計PFS和OS，Log-Rank分析比較各分層之間的差異，以P<0.05表示有統計學差異。自2006年3月至2021年6月，共治療91例，其中可評價病例73例

總共完成的治療周期數為243個，平均2.7周期/例91例均可評價平安性結果——簡介結果——近期客觀療效73例可評價病例中，治療2個周期后CR1例，PR13例，SD28例RR：19.2%〔14/73〕DCR：57.5%〔42/73〕其中有效病例分別為NSCLC4例〔包括1例CR〕，胚胎性橫紋肌肉瘤2例，SCLC、腎盂癌、卵巢癌、乳腺癌、胃小彎低分化腺癌、血管內皮瘤、縱隔卵黃囊瘤和轉移性腺癌各1例結果——生存分析全組病例91例，隨訪截止日期為2021-6-29，共有77例獲OS隨訪，73例獲PFS隨訪

2007年6月29日前的入組患者共51例，1年生存率為35.2%2007年12月29日前的患者共65例，6個月生存率為70.4%結果——生存分析中位OS為343天〔95％CI：273-高值刪失〕結果——生存分析中位PFS為154天〔95％CI：98-220〕結果——生存分析一、二線合并后與三線及以上分層比較一線、二線、三線及三線以上治療分層比較結果——生存分析一線、二線、三線及三線以上治療分層比較一、二線合并后與三線及以上分層比較結果——生存分析按RR、SD和PD進行分層比較結果——生存分析按RR、SD和PD進行分層比較按DCR和PD進行分層比較結果——生活質量評價結果——平安性評價患者，男性，27歲。2006年9月因縱隔腫瘤行剖胸探查術，術中見左側胸腔、心包積液，腫瘤位于前縱隔，約15cm×10cm×8cm大小，邊界不清。術后病理結合免疫組化考慮：卵黃囊瘤伴壞死，癌組織累及胸腺。術后CT提示：前縱隔不規(guī)那么軟組織病灶，心包受累；左上肺可疑結節(jié)影，左側胸腔積液。2006年10月行PVB方案化療一周期，病情迅速進展。2006年11月行PEB方案化療兩周期，病情一度穩(wěn)定。結果——典型病例12007年1月15日開始應用恩度+GH方案化療恩度15mgd1~14吉西他濱1000mg/m2d1、8羥基喜樹堿8mgd1~5每21天重復結果——典型病例1結果——典型病例1治療前治療前2周期后2周期后1周期后胸悶、氣急、進食不暢及疼痛等病癥逐漸緩解2周期后獲得PR4周期后AFP升高，CT提示病情進展，2007-04-21調整為TF+恩度治療2周期，治療結束后病癥緩解明顯，但維持時間短，腫瘤進展迅速，家屬因經濟原因無法承受恩度治療，2007-07-05因呼吸衰竭死亡。結果——典型病例1患者，男性，66歲。2005年4月9日發(fā)現左肺占位，4cm×5cm，伴同側縱隔淋巴結轉移，胸水涂片病理學檢查提示小細胞肺癌。先后應用EP、NP方案化療6周期，左肺病灶適形放療。2006年2月出現右側小腦轉移，行全腦放療。2006年4月CT提示左下肺復發(fā)。結果——典型病例22006年11月13日應用恩度+HLF方案化療恩度15mgd1~14羥基喜樹堿6mgd1~5四氫葉酸鈣200mgd1~55-FU750mgd1~5每21天重復結果——典型病例2結果——典型病例2結果——典型病例3患者，男性，47歲。2005年9月29日在我院行遠端胃次全切除術〔D2，畢II式〕，術后病理：胃黏液腺癌，脈管內見癌栓，癌組織侵犯至外膜脂肪組織，小彎側淋巴結10/10、大彎側淋巴結4/5、肝總動脈旁淋巴結1/1見癌轉移，pT4aN2M0。術后應用TLF方案輔助化療6周期。2007年10月出現上腹部、腰部不適，皮膚黏膜黃染，CT示腹膜后淋巴結腫大，膽系、胰管擴張。結果——典型病例32007年11月5日應用恩度+FOLFOX4方案化療恩度15mgd1~14Oxi150mgd1、15CF200mgd1、2，15、165-FU2.0civ48hd1、15每28天重復結果——典型病例3結果——典型病例3治療2周期后近期療效評價SD〔接近PR〕皮膚黏膜黃染消失，一般情況明顯改善。腫瘤指標明顯下降。目前已完成6周期的化療，正在接受局部放療。結果——典型病例42007-11-192007-12-272021-02-21結果——典型病例5患者，女，15歲。2021年3月出現流濃涕及右側鼻塞，2021年4月自覺右眼發(fā)脹，無明顯視力下降及耳鳴、鼻出血、頭痛等不適。頭顱MRI：右側篩竇、上頜竇頂部及鼻腔內異常信號。2021-4-11行“經鼻內鏡鼻竇手術〞，術中見右側中鼻道黏膜水腫，有少量膿性分泌物，右側上頜竇、篩竇及額隱窩黏膜水腫明顯，鼻中隔高位右偏。術后病理：小細胞惡性腫瘤，結合免疫組化，考慮胚胎性橫紋肌肉瘤。2021-4-22行TIP靜脈化療1次〔紫杉醇90mg、異環(huán)磷酰胺2.0、順鉑40mg〕，病癥無明顯緩解。結果——典型病例52021年4月29日應用恩度+AD方案化療恩度15mgd1~14EPI40~60mgd1DTIC200mgd1~5

每21天重復結果——典型病例52021-04-212021-05-202021-07-07結果——典型病例51周期后右側上頜竇、篩竇病灶疾病PR鼻塞、右眼脹痛緩解4周期后幾乎完全緩解，目前在進行放療本臨床研究以PFS和OS為第一終點指標，并對治療的時限和客觀療效對生存的影響進行了分層分析，以期為這種新型的抗血管形成抑制劑的臨床應用提供高級別的循證醫(yī)學證據。

討論討論RR率為19.2%，DCR為57.5%。一、二線聯合方案的有效率要高于三線及以上方案〔由于樣本量缺乏，尚未得出統計學差異〕早期應用有效率如何?討論本組患者均為Ⅳ期患者，具有多器官、多病灶轉移，病期晚，腫瘤負荷高；既往大多接受過多種標準方案化療，存在多藥耐藥現象；平均年齡大，體質較弱，對進一步強烈化療難以耐受，因此我們所采取的聯合化療藥的劑量強度偏低?；熕幬锏膭┝咳绾芜x擇?討論討論獲得RR的患者病種分散，呼吸、消化、泌尿生殖系統、肉瘤以及其他少見腫瘤均有涉及。值得一提的是，2例胚胎性橫紋肌肉瘤和1例卵黃囊瘤獲得了PR，提示對于胚胎性腫瘤，可以考慮一線應用抗血管生成治療聯合化療，值得臨床關注。另外，我們還發(fā)現發(fā)病率極低的血管內皮細胞癌應用抗血管生成治療獲得了PR，本組另1例患者目前正在進行第1周期恩度與化療的聯合，目前病癥明顯改善。討論NSCLC以外的腫瘤是否有效?討論客觀療效對生存期的影響如何?如果按RR、SD和PD進行分層比較，差異無顯著性；而以DCR組與PD組進行分層比較，差異有統計學意義。提示對于分子靶向藥物，不能簡單地套用細胞毒藥物的評價標準，SD患者的生存獲益可能與RR患者同樣具有優(yōu)勢。討論早期應用對生存期的影響如何?如果按一線、二線、三線及三線以上治療分層比較，各組之間無統計學差異；進一步將一線和二線合并，然后與三線及以上組進行比較，結果出現了統計學差異。討論PFS與OS結果不一致的解釋臨床研究觀察時間短后續(xù)治療的選擇各異不同類型腫瘤預后