非小細胞肺癌NCCN指南更新解讀

非小細胞肺癌NCCN指南更新解讀發(fā)布日期：2012-06-06出處：作者：首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科陳東紅對應指南：NCCN臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2012.V2）2011-10-04美國國家綜合癌癥網絡（NCCN,NationalComprehensiveCancerNetwork）美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）是21家世界頂級癌癥中心組成的非營利性學術聯盟，其制定的《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》不僅是美國腫瘤領域臨床決策的標準，也已成為全球腫瘤臨床實踐中應用最為廣泛的指南。目前《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》（簡稱《指南》）的最新版本為2012.V2版，本文將對其主要更新內容做一解讀。肺癌預防和篩查：LDCT篩查減少高危人群死亡獲肯定新版《指南》指出，肺癌是一類復雜疾病，煙草暴露是肺癌的首要致病因素，85%~90%的肺癌是由直接或間接吸煙引起。長期吸煙還可導致第二原發(fā)癌、其他吸煙相關疾病、藥物相互作用，導致患者生活質量下降及生存期縮短。去年，具有里程碑意義的美國國家肺篩查試驗（NLST）表明，與胸部X線篩查相比，采用低劑量螺旋CT（LDCT）掃描篩查重度吸煙者可降低20%的肺癌死亡率，由于獲益顯著，該試驗被提前終止。雖然NLST試驗結果鼓舞人心，但實際操作中還有很多問題需要解決，比如篩查對象的選擇、篩查頻率的確定、如何處理尚不明確的篩查結果以及如何減少對非肺癌患者的干預措施。新版《指南》刪除了2011版中“現階段NCCN不推薦臨床上常規(guī)應用LDCT進行肺癌篩查”的內容，更新為“LDCT肺癌篩查可以降低特定高危人群肺癌死亡率（吸煙量330包/年的55歲以上煙民）”，但也并未推薦對高危人群行LDCT肺癌篩查。早期NSCLC治療：推薦胸腔鏡肺葉切除術新版《指南》指出，手術前評價應根據醫(yī)療環(huán)境、經濟條件和醫(yī)療資源等因素靈活掌握。在規(guī)模較大且胸腔鏡手術經驗豐富的醫(yī)學中心，經選擇的早期NSCLC患者可行胸腔鏡肺葉切除術（VAST）。尤其對于高危患者，VAST可改善患者的近期轉歸，包括疼痛、住院時間和康復時間。對于早期（1、11期）NSCLC，根治性手術土輔助化療仍是標準的治療模式，新版《指南》并未過多改動，主要更新點有以下幾方面。根治術淋巴結切除范圍根據ACOSOGZ0030研究結果，早期NSCLC患者行縱隔淋巴結清掃術或系統(tǒng)性縱隔淋巴結采樣術的預后相當，且前者并未增加合并癥的發(fā)生率。最近的研究數據顯示，若行縱隔淋巴結采樣術，則須進行規(guī)范的系統(tǒng)性采樣，即每站均須切除至少1個淋巴結。對于右側肺癌，應對2R、4R、7、8、9組縱隔淋巴結進行切除；對于左側肺癌，則須切除4L、5、6、7、8、9組縱隔淋巴結。IB期高危人群應輔助化療對于切緣陰性的IB期患者，新版《指南》指出具備分化差（包括神經內分泌癌）、血管受侵、楔形切除、腫瘤直徑〉4cm、臟層胸膜受累及淋巴結受累高危因素者，可選擇進行輔助化療（2B類推薦）。亞肺葉切除肺段切除和楔形切除肺實質切緣應＞2cm或大于結節(jié)直徑。決定行亞肺葉切除前應常規(guī)對肺門和縱隔淋巴結進行采樣，這并不增加手術并發(fā)癥發(fā)生率。亞肺葉切除（推薦肺段切除）主要應用于以下情況：（1）肺功能低或嚴重合并癥不能接受肺葉切除;（2）直徑＜2cm的周圍型肺結節(jié)（位于肺實質外側1/3）最少具有以下1種特征：單純原位腺癌、CT顯示結節(jié)GGO成分＞50%、影像學隨診明確倍增時間＞400d。局部晚期NSCLC治療：建議同步放化療后行鞏固化療對于局部晚期NSCLC（III期），多學科綜合治療是推薦的治療模式。對于可手術切除患者，手術+輔助化療、新輔助化療或新輔助放化療+手術是認可的治療方式。新版《指南》認為同步放化療是首選的新輔助手段；對于不可手術切除的患者，同步放化療是首選治療方法。新版《指南》推薦同步放化療后進行鞏固化療（2A類推薦）。對于局部侵犯的T3和T4病變，要求整塊切除受侵結構達到切緣陰性。如果一個外科醫(yī)生或醫(yī)療機構不能確定完全切除的可能性，就應該考慮請大規(guī)模專科肺癌中心會診。N2陽性患者治療：術前可選新輔助放化療或化療由于N2陽性的患者具有明顯的異質性，新版《指南》對這部分患者進行了較為詳細的闡述°N2陽性分為兩大類：術前N2淋巴結評價為陰性，但術后證實為陽性者；術前已病理證實N2陽性者。前者的治療模式往往是根治性手術+輔助治療，而后者應采用新輔助化療或新輔助放化療土手術的治療策略。雖然對手術在N2陽性的肺癌患者中的作用存在爭議，但專家組認為，目前的研究并未充分考慮到N2陽性患者的異質性以及可能的手術獲益。對于N2的評估，建議在初始治療前進行影像學和病理學評估，盡可能采用支氣管內超聲引導針吸活檢（EBUSTBNA）進行病理學證實，保留縱隔鏡作為手術前縱隔分期的最后確診方法。術前新輔助放化療或化療均是新版《指南》推薦的治療模式。專家組認為，患者接受新輔助放化療+手術或新輔助化療+手術+術后放療總生存期類似，雖然新輔助放化療有效率高，但不良反應也較大。對于新輔助治療的療效評估，新版《指南》推薦再次進行縱隔鏡檢查，但考慮到技術難度較大，推薦治療前使用EBUS-TBNA進行縱膈評價，保留縱隔鏡作為新輔助化療后縱膈分期的方法。新版《指南》公布了對NCCN成員單位進行的一個關于N2陽性病例治療策略的問卷調查結果。調查發(fā)現即使在美國頂級腫瘤中心，也僅有部分中心采用新版《指南》所推薦的診治模式，90.5%的中心對只有1站縱膈淋巴結轉移且直徑V3cm的患者選擇手術治療，47.6%的中心對32站縱膈淋巴結轉移且直徑V3cm的患者選擇手術治療。80%的中心采用EBUSTBNA進行治療前縱隔分期。40.5%的中心在新輔助治療后決定是否手術治療前再次進行縱膈病理學分期，54.8%的中心對于經初始評估需要接受全肺切除的患者選擇新輔助治療+手術的治療式。晚期NSCLC治療：非鱗癌患者推薦常規(guī)EGFR突變檢測由于EGFR突變在肺鱗癌中發(fā)生率V3.6%，因此新版《指南》不支持對鱗癌患者行常規(guī)的EGFR突變檢測，一線治療仍選擇以鉑類為基礎的兩藥聯合方案土貝伐珠單抗或西妥昔單抗。對于非鱗癌患者，新版《指南》則推薦進行常規(guī)的EGFR突變檢測，陽性者接受EGFR-TKI治療。另外，基于BR.21研究的結果，對體能狀況(PS)評分為3~4的EGFR突變者，推薦一線給予厄洛替尼或吉非替尼治療。新版《指南》對局部治療的推薦更積極，推薦了2種孤立腦轉移患者的局部治療模式：(1)手術切除轉移灶序貫全腦放療(WBRT)；(2)立體定向放射手術(SRS)。同時，將對孤立性腎上腺轉移患者的局部干預由3類推薦改為2B類。但對是否能手術切除原發(fā)灶并未嚴格要求。預測和預后分子標志物納入EML4-ALK：Crizotinib為靶向新藥選擇繼表皮生長因子受體(EGFR)、RNA核苷酸還原酶1(RRM1)、切除修復交叉互補組1(ERCC1)及KRAS后，EML4-ALK作為新的分子生物標志物越來越受到關注，新版《指南》也將其納入。在美國人群中，EML4-ALK融合基因的發(fā)生率為2%~7%，而在中國約為16%。攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC患者對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥，而這兩種突變的高發(fā)人群均為腺癌、不吸煙或輕度吸煙者，且這兩種基因突變相互排斥。因此，在上述高發(fā)人群中進行EML4-ALK突變的檢測尤為重要。但新版《指南》并未推薦標準的EML4-ALK突變檢測方法。目前，Crizotinib是針對EML4-ALK的靶向治療新藥，其是ALK和生長因子受體蛋白(MET)的TKI。Crizotinib對EML4-ALK突變型晚期NSCLC患者的疾病控