2011年諾獎(jiǎng)學(xué)獎(jiǎng)學(xué)生專(zhuān)家引領(lǐng)果蠅研究

2011年諾獎(jiǎng)學(xué)獎(jiǎng)學(xué)生專(zhuān)家引領(lǐng)果蠅研究

2011年10月3日至11月30日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院的生命體征評(píng)估委員會(huì)宣布，2011年10月，獲得美國(guó)科學(xué)家布魯克貝蒂?；舴蚵图幽么罂茖W(xué)家拉爾夫斯坦曼的頭銜。其中,獎(jiǎng)項(xiàng)的一半授予布魯斯·博伊特勒和朱爾斯·霍夫曼,以表彰他們發(fā)現(xiàn)了可識(shí)別致病微生物并激活固有免疫系統(tǒng)的受體蛋白;另一半則授予拉爾夫·斯坦曼,以表彰他發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞并證實(shí)其在激活和控制適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。作為最著名的世界自然科學(xué)大獎(jiǎng),每年每度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)吸引著無(wú)數(shù)人的目光。自1901年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)以來(lái),共頒布了105項(xiàng),其中16項(xiàng)頒發(fā)于免疫學(xué)領(lǐng)域(表1)?，F(xiàn)就2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者及其獲獎(jiǎng)成果作簡(jiǎn)要介紹。1toll基因?qū)逃忻庖叩淖饔肑ulesA.Hoffmann1941年出生于盧森堡,1969年在法國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)獲得生物學(xué)博士學(xué)位,1970-1974年在德國(guó)馬爾堡大學(xué)進(jìn)行博士后訓(xùn)練,1974年完成博士后訓(xùn)練后返回斯特拉斯堡大學(xué)。Hoffmann致力于研究昆蟲(chóng)的發(fā)育和防御反應(yīng)。在最初的研究中,Hoffmann主要從事有關(guān)蚱蜢內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)分布和功能的研究工作。令人奇怪的是,他發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室里移植昆蟲(chóng)器官時(shí),即使不使用任何無(wú)菌設(shè)備,這些昆蟲(chóng)也不會(huì)遭到細(xì)菌、真菌等微生物的感染,提示昆蟲(chóng)體內(nèi)存在著強(qiáng)大的克服感染的分子,這引起了Hoffmann的強(qiáng)烈興趣。從20世紀(jì)90年代,他的研究小組開(kāi)始將果蠅作為一種模式生物,探討固有免疫防御的強(qiáng)大抗菌機(jī)制。研究中,他們發(fā)現(xiàn)缺失適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的果蠅不會(huì)死于真菌感染,而缺失toll基因的變異果蠅則會(huì)死于這種感染,其原因是一個(gè)與干細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的toll基因在固有免疫系統(tǒng)抵抗細(xì)菌和真菌的感染中發(fā)揮了重要作用。這一發(fā)現(xiàn)確立了toll基因的免疫學(xué)意義,他們將此工作發(fā)表在1996年出版的《細(xì)胞》(Cell)雜志上。從1996年至今,Hoffmann一直在法國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)從事科研工作,并先后成為法國(guó)科學(xué)院院士、副院長(zhǎng)和院長(zhǎng)。在他從1996年至今發(fā)表的近百篇科研論文中,分別有5篇、14篇和3篇發(fā)表在Science、Nature系列雜志和Cell上,另有4篇和11篇分別發(fā)表于Immunity和ProcNatlAcadSci。2脂多糖受體式神經(jīng)原激活劑toll基因BruceA.Beutler1957年出生于美國(guó)芝加哥,1975年畢業(yè)于California大學(xué),1983-1986年在美國(guó)洛克菲勒大學(xué)從事科學(xué)研究,1986年進(jìn)入美國(guó)西南醫(yī)學(xué)院。在美國(guó)西南醫(yī)學(xué)院進(jìn)行科研工作期間,他的研究小組發(fā)現(xiàn),存在Toll-likereceptor-4gene(Tlr4)基因突變的小鼠因?qū)χ嗵侨狈Ω兄獦O易發(fā)生革蘭氏陰性菌引發(fā)的膿毒血癥;進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)這種小鼠體內(nèi)突變的基因非常類(lèi)似于果蠅體內(nèi)的toll基因,這種Toll樣受體實(shí)際上就是脂多糖受體,是機(jī)體感知外界病原微生物的感應(yīng)器。1998年,Beutler在《科學(xué)》(Seience)雜志上發(fā)表了這項(xiàng)研究結(jié)果。從1983年到上世紀(jì)90年代初,Beutler在腫瘤壞死因子研究領(lǐng)域亦取得了突破性研究成果。在2011年香港舉行的邵逸夫頒獎(jiǎng)儀式上,他將自己的科研成就總結(jié)為3個(gè)方面:(1)分離純化出小鼠腫瘤壞死因子并深入研究了它的致炎效應(yīng)和分子機(jī)制;(2)發(fā)明了針對(duì)腫瘤壞死因子的小分子抑制劑,該產(chǎn)品現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于炎癥性疾病的治療;(3)在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)受體,解釋了哺乳動(dòng)物感知外界病原微生物的分子機(jī)制,進(jìn)而闡明了某些炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制。截止2011-11-28,Beutler分別有11篇、18篇和1篇文章發(fā)表在Science、Nature系列雜志和Cell,另有9篇和30篇文章分別發(fā)表于Immunity和ProcNatlAcadSci。3樹(shù)突狀細(xì)胞在免疫治療疾病的作用RalphM.Steinman1943年出生于加拿大蒙特利爾,1963年在加拿大麥吉爾大學(xué)獲得化學(xué)和生物學(xué)學(xué)士學(xué)位;1968年獲美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士學(xué)位;在美國(guó)麻薩諸塞州綜合醫(yī)院完成了實(shí)習(xí)醫(yī)生和住院醫(yī)生訓(xùn)練后,1970年,27歲的他作為博士后加入洛克菲勒大學(xué)贊韋爾·柯恩(ZanCohn)的細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室。Cohn小組當(dāng)時(shí)正在研究一種名為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞,這種細(xì)胞能吞食致病菌和其他碎片。當(dāng)時(shí),絕大多數(shù)研究人員都認(rèn)為巨噬細(xì)胞可以向適應(yīng)性免疫T細(xì)胞發(fā)出警告,T細(xì)胞在被激活后會(huì)攻擊致病菌,同時(shí)動(dòng)員其他免疫細(xì)胞。而Steinman則鑒別出免疫系統(tǒng)中另一種細(xì)胞,因其形狀像樹(shù)枝,他將之命名為樹(shù)突狀細(xì)胞。他和Cohn發(fā)現(xiàn),樹(shù)突狀細(xì)胞在激活T細(xì)胞方面比巨噬細(xì)胞更為重要,并在1973年出版的《JExpMed》上報(bào)告了該發(fā)現(xiàn)。起初,學(xué)術(shù)同行都不愿接受這一成果并提出質(zhì)疑。在隨后的10多年里,Steinman不懈地在樹(shù)突狀細(xì)胞分離、純化和功能研究領(lǐng)域進(jìn)行實(shí)驗(yàn),分析數(shù)據(jù),一直到90年代后期,樹(shù)突狀細(xì)胞強(qiáng)大的吞噬、遞呈抗原和激活T細(xì)胞的能力終于被廣大科學(xué)家所接受,樹(shù)突狀細(xì)胞在基礎(chǔ)和臨床免疫相關(guān)領(lǐng)域中的研究突飛猛進(jìn)地發(fā)展起來(lái)。目前體外修飾樹(shù)突狀細(xì)胞制備疫苗用來(lái)治療自身免疫疾病和癌癥的策略已被研究者廣泛接受和應(yīng)用,2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)細(xì)胞免疫治療藥物,一種用于治療前列腺癌的疫苗(Provenge),實(shí)際上就是用患者自身樹(shù)突狀細(xì)胞制備的治療性瘤苗,這一國(guó)際制藥界的重大突破無(wú)疑是建立在Steinman基礎(chǔ)研究成果之上的。值得一提的是,在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)宣布前3天(2011-09-30)Steinman剛剛辭世。按規(guī)定,諾貝爾獎(jiǎng)不能授予已去世者,但基于委員會(huì)在決定獲獎(jiǎng)?wù)邥r(shí)并不知道Steinman已逝世,委員會(huì)當(dāng)天仍決定授予Steinman諾貝爾獎(jiǎng)。從1973年至今,Steinman發(fā)表了400多篇學(xué)術(shù)論文,分別有9篇、4篇和6篇發(fā)表在Science、Nature和Cell雜志,另有4篇、29篇和111篇分別發(fā)表于Immunity、ProcNatlAcadSci和JExpMed。4法律的經(jīng)典—在免疫學(xué)領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的偉大免疫學(xué)家CharlesAJanewayJr.盡管2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了BruceA.Beutler、JulesA.Hoffmann和RalphM.Steinman,人們?nèi)詴?huì)永遠(yuǎn)銘記一位偉大的免疫學(xué)家——美國(guó)科學(xué)家CharlesAJanewayJr.。1943年2月,CharlesAJanewayJr.出生于美國(guó)波士頓的一個(gè)醫(yī)學(xué)世家,祖父曾為T(mén)heJohnsHopkinsUniversity醫(yī)學(xué)院的第一位全職教授。早在1989年,Janeway就創(chuàng)造性地提出適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活依賴(lài)于更為古老的固有免疫,并且革命性地提出了固有免疫的識(shí)別模式——模式識(shí)別理論。他的這些預(yù)測(cè)在隨后的科學(xué)研究中被逐一證實(shí)并已成為當(dāng)代免疫學(xué)的基本理論。不僅如此,幾乎在Hoffmann在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)參與固有免疫應(yīng)答toll基因的同時(shí),Janeway在人體內(nèi)證實(shí)了TLR的存在,該研究成果發(fā)表于1997年的《自然》(Nature)。Janeway不僅在固有免疫應(yīng)答領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn),他在T細(xì)胞對(duì)超抗原的識(shí)別、T-B細(xì)胞相互作用中共刺激分子的發(fā)現(xiàn)和MHC分子所識(shí)別自身肽段的鑒定等領(lǐng)域所提出的理論目前亦已成為免疫學(xué)的經(jīng)典理論,極大地推動(dòng)了現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展。在他發(fā)表的300多篇文章中,分別有4篇、19篇和8篇發(fā)表在Science、Nature和Cell上,另有11篇、26篇和58篇分別發(fā)表于Immunity、ProcNatlAcadSci和JImmunol。令人遺憾的是,CharlesAJanewayJr.于2003年辭世,無(wú)緣獲得今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。為了紀(jì)念這位卓越的免