近20年高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)研究的文獻(xiàn)綜述

近20年高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)研究的文獻(xiàn)綜述

血脂水平（t）是指血漿中的總膽固醇（t）、甘油（tg）、低密度膽固醇（ld-c）和載脂蛋白中的任何一種或幾種超過正常水平，并伴有低密度脂肪醇（hdl-c）。高脂血癥已被證明是心腦血管疾病的獨(dú)立危險因素之一,因此防治其發(fā)生發(fā)展變得越來越重要。中醫(yī)藥在防治高脂血癥方面有其獨(dú)特優(yōu)勢,對高血脂癥中醫(yī)辨證分型研究已有多年歷史;對中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)的研究也逐漸發(fā)展、深入,研究指標(biāo)的選擇已從生化指標(biāo)發(fā)展至基因多態(tài)性、組學(xué)特征等。由于中醫(yī)證候為中醫(yī)辨證論治的重要依據(jù),研究中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì),有助于更清晰地揭示中醫(yī)辨證論治的科學(xué)內(nèi)涵,為中醫(yī)藥防病治病提供科學(xué)證據(jù)。1中醫(yī)證候診斷和檢測指標(biāo)高脂血癥中醫(yī)證候和客觀指標(biāo)選擇是其證候?qū)嵸|(zhì)研究的重要前提。薛潔等對高脂血癥中醫(yī)證候規(guī)律的文獻(xiàn)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),臨床選擇證候主要為痰濁阻遏證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛、痰濁阻遏證等;動物實驗所選取的證候主要為痰瘀證。中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)在2001年以前多參考《中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)》、“中醫(yī)虛證參考標(biāo)準(zhǔn)”、《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》等;2001年始多參考中華人民共和國衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,未列入指導(dǎo)原則內(nèi)的證型則參照標(biāo)準(zhǔn)不一。證候選擇常根據(jù)研究所需,但從指導(dǎo)原則頒布以后,因其辯證標(biāo)準(zhǔn)具有可重復(fù)性,證型選擇集中于指導(dǎo)原則內(nèi)列出的5個證型。目前,高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)研究選擇的客觀指標(biāo)多是與脂代謝紊亂密切相關(guān)的生化指標(biāo),如血脂、炎癥因子、血液流變學(xué)、血糖等,近年來可見利用基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)技術(shù),以尋找證候相關(guān)基因型、指紋圖譜特征、標(biāo)志蛋白等。研究中檢測指標(biāo)根據(jù)需要選用全自動生化儀、全自動血栓/止血分析儀、ELISA法、放射免疫法、聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)(PCR-RFLP)、凝膠電泳、考馬斯亮藍(lán)染色、凝膠圖像掃描技術(shù)等。根據(jù)所得數(shù)據(jù)選用相應(yīng)統(tǒng)計分析方法,如分析生化、炎癥因子等數(shù)據(jù)運(yùn)用的統(tǒng)計方法以方差分析、t檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析;分析蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)則為主成分分析、圖模型分析法等。2與綜合征關(guān)系的客觀指標(biāo)的研究2.1高血壓中醫(yī)證候分布由于高脂血癥診治與TC、TG、LDL-C等血脂指標(biāo)密切相關(guān),高脂血癥中醫(yī)證候與血脂指標(biāo)相關(guān)性的研究曾是研究熱點(diǎn)之一。周文泉等總結(jié)出腎陽虛患者TC水平升高,腎陰虛患者TG水平升高。靜文英等對321例患者的研究發(fā)現(xiàn),氣滯血瘀與痰濕中阻證者的HDL-C低于肝腎陰虛和腎虛證者。莊德成等研究發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛證患者HDL-C降低,痰濁阻遏證患者TC、TG均升高,肝腎陰虛證、陰虛陽亢證和氣滯絡(luò)瘀證患者表現(xiàn)為TG升高。屠浩明將306例高脂血癥患者分為痰濁阻遏、脾腎陽虛、肝腎陰虛、陰虛陽亢和氣滯血瘀五個證型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)癥痰濁阻遏型、氣滯血瘀型的TG、LDL-C顯著高于其他各組,脾腎陽虛型的HDL-C水平顯著高于其他各組,氣滯血瘀證的ApoA1和ApoA1/ApoB水平低于其它證型。韓麗蓓等研究發(fā)現(xiàn)痰濁阻遏證患者TC、HDL-C顯著低于肝腎陰虛證、陰虛陽亢證患者。婁彥梅等運(yùn)用回歸分析研究120例高脂血癥患者中醫(yī)證型與血脂指標(biāo)、年齡、性別和BMI的關(guān)系,結(jié)果顯示BMI升高,HDL-C降低出現(xiàn)痰濁阻遏證的可能性大;氣滯血瘀證與低ApoA1關(guān)系密切;肝腎陰虛與ApoB升高有關(guān),脾腎陽虛則與年齡增長相關(guān),但陰虛陽亢與各項指標(biāo)均無明顯相關(guān)性。另一項研究,發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀證和痰濁中阻證患者TC、HDL-C水平顯著高于其它證型。他們對高脂血癥虛實證候的研究還發(fā)現(xiàn),實證患者TC、TG、LDL-C、HDL-C較虛實夾雜證和虛證高。不同研究對高脂血癥中醫(yī)證候與血脂指標(biāo)相關(guān)性的研究結(jié)果具有一致性。主要表現(xiàn)在氣滯血瘀證患者血清TC較肝腎陰虛證患者升高,痰濁證患者血清TC高于氣滯血瘀證、肝腎陰虛證患者,脾腎陽虛證患者血清TC低于肝腎陰虛證患者,腎虛證患者血清TC低于肝腎陰虛證患者。氣滯血瘀證、痰濁證患者血清TG較肝腎陰虛證者明顯升高,脾腎陽虛證血清TG較肝腎陰虛低。氣滯血瘀證患者血清HDL-C稍高于肝腎陰虛證患者,陰虛陽亢患者血清HDL-C則低于肝腎陰虛證者。但痰濁證、氣滯血瘀證和肝腎陰虛證患者血清LDL-C水平比較存在差異。(詳見表1)。2.2高血壓患者的血脂流變學(xué)指標(biāo)隨著高脂血癥中醫(yī)證候與血脂指標(biāo)相關(guān)性研究發(fā)展,人們逐漸發(fā)現(xiàn)僅靠血脂指標(biāo)作為區(qū)分各個證型的客觀指標(biāo)仍不充分。為尋求更多與高脂血癥中醫(yī)證候相關(guān)的生化指標(biāo),出現(xiàn)不少探索其與血液流變學(xué)、胰島素抵抗、炎癥因子等相關(guān)性的研究。高峻鈺等將63例高脂蛋白血癥患者分為肝腎陰虛、肝郁氣滯、腎虛和無癥狀4型,研究這4組與微循環(huán)、血液流變學(xué)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)腎虛組患者均出現(xiàn)微循環(huán)滲出、出血,明顯高于無癥狀組。另一項研究高脂血癥與血液流變學(xué)指標(biāo)相關(guān)性的研究,發(fā)現(xiàn)血漿黏度均高于正常范圍,脾腎陽虛證患者的還原黏度高于其它證型,氣滯絡(luò)瘀證患者紅細(xì)胞剛性指數(shù)顯著高于其它證型。靜文英等的研究發(fā)現(xiàn),氣滯血瘀與痰濕中阻證者的血液流變學(xué)指標(biāo)高于肝腎陰虛和腎虛證者。陳江寧等研究高脂血癥各證型與胰島素抵抗相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)痰濁阻遏證和氣滯血瘀證患者的血胰島素和ApoA1/ApoB水平高于肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和陰虛陽亢證患者,胰島素敏感性則低于虛證患者。同樣研究證型與胰島素抵抗的關(guān)系,袁肇凱等發(fā)現(xiàn)痰瘀證患者血糖、血胰島素和胰島素分泌均增高,且胰島素敏感性降低(P<0.01)。洪鳴鳴的研究發(fā)現(xiàn)痰濁證患者的瘦素顯著高于血脂正常者。還有研究發(fā)現(xiàn),高脂血癥患者的LPO高于正常范圍,且脾腎陽虛型患者最高;SOD低于正常范圍,且肝腎陰虛型最低。唐榮德等研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥實證患者血CRP高于虛實夾雜和虛證患者,而虛證患者血糖和尿酸水平顯著高于實證和虛實夾雜;另一項研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥實證患者的血hs-CRP、TNF-a和IL-6水平明顯高于虛證患者。劉衛(wèi)紅等對高脂血癥大鼠痰瘀證候的研究發(fā)現(xiàn),造模第2周大鼠TC、TG、LDL-C開始升高,HDL-C開始降低,到第4周大鼠血漿黏度和熱沉蛋白升高,至第8周全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及熱沉蛋白均顯著異常,表明高脂血癥痰瘀演變與脂質(zhì)代謝和血液流變學(xué)異常有關(guān)。趙玲等的研究同樣發(fā)現(xiàn),高脂血癥大鼠在2周時,血脂開始升高,至8周血液黏度升高,還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素明顯升高,NO降低。上述研究表明,高血脂癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)與氧化脂質(zhì)、超氧化物歧化酶、凝血因子和炎癥因子等指標(biāo)也具有一定相關(guān)性,但由于研究較為分散,類似研究較少,研究結(jié)果不一致,可比性較低,無法得出其相關(guān)性的規(guī)律。綜合所閱文獻(xiàn),總結(jié)各項指標(biāo)與高脂血癥中醫(yī)證型的關(guān)系,如下表1所示。2.3高血壓中醫(yī)證候與apeo基因多態(tài)性的關(guān)系近年來,隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)的發(fā)展,學(xué)者認(rèn)為組學(xué)更能代表中醫(yī)整體觀的理念,開展中醫(yī)證候與基因多態(tài)性、蛋白和代謝標(biāo)志物之間相關(guān)性的研究,有助于進(jìn)一步挖掘中醫(yī)證候的實質(zhì)。蔣為民等研究高脂血癥中醫(yī)證型與ApoE基因型相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),肝腎陰虛證患者E3/4+E4/4基因型頻率和ε4等位基因頻率明顯高于脾腎陽虛證和痰濁阻遏證,氣滯血瘀證E3/4+E4/4基因型頻率和ε4等位基因頻率也明顯高于痰濁阻遏證。梁晉普等同樣對高脂血癥中醫(yī)證型與ApoE基因多態(tài)性的相關(guān)性運(yùn)用PCR-RFLP進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)ApoE基因分型中的E4基因型可能是高脂血癥痰瘀證候主要易感基因之一。宋劍南等運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)研究痰瘀證患者血漿,發(fā)現(xiàn)區(qū)分非痰瘀證與痰瘀證的標(biāo)志蛋白可能有ApoA1前體和纖維蛋白原β鏈。劉衛(wèi)紅等運(yùn)用代謝組學(xué)研究高脂血癥痰瘀證候,發(fā)現(xiàn)4周時大鼠各種脂肪酸和血糖開始升高,8周時N-乙酰糖蛋白、O-乙酰糖蛋白、酮體、肌酐以及乳酸升高明顯,表明隨著高脂血癥病情的發(fā)展,大鼠凝血機(jī)制出現(xiàn)異常。目前,高脂血癥中醫(yī)證候與各組學(xué)的關(guān)系研究還有待發(fā)展、深入?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因型中E4基因型對區(qū)分高脂血癥痰瘀證候有一致性,但蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)尚無相類似研究可做比較。3相關(guān)研究結(jié)果目前,對于高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)研究主要為相關(guān)性研究,并取得一定成果。為使高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)研究進(jìn)一步深入、開展,仍有不少問題有待解決。診斷證型鑒定較早研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一性,從《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(1993年版、1997年版及2003年版)頒布以后,肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、痰濁阻遏證、陰虛陽亢證和氣滯血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn),均參照指導(dǎo)原則。若所研究證型未在指導(dǎo)原則所納入的證型內(nèi),則參照標(biāo)準(zhǔn)各不相同,如血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)則參照《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》(1986年版);或根據(jù)臨床調(diào)研總結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn);有的則參照兩位專家辨證結(jié)果。統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)是評價各研究是否具有可比性的重要條件,對于未在《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中列出的證型,各研究結(jié)果可比性較差。在全國開展多中心、大樣本的中醫(yī)證候調(diào)研,采用logistic、多因素分析等多種統(tǒng)計方法分析調(diào)研所得數(shù)據(jù),得出高脂血癥中醫(yī)證候規(guī)律,制定各證型科學(xué)、合理的辯證標(biāo)準(zhǔn),以補(bǔ)充、完善《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中高脂血癥證候的辨證標(biāo)準(zhǔn),使其辨證標(biāo)準(zhǔn)更為統(tǒng)一。合并糖尿病患者一般資料特征分析高脂血癥中醫(yī)證候研究所選擇納入的患者部分合并糖尿病,但研究已發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內(nèi)存在脂質(zhì)代謝異常的問題;同時家族性高脂血癥患者易患2型糖尿病,且這與患者自身存在的胰島素抵抗有關(guān),若納入的患者合并糖尿病,則其同一證型與生化指標(biāo)的相關(guān)性可能與未合并糖尿病患者同一證型的結(jié)果存在較大差異。因此,在研究高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)時,宜排除糖尿病患者,盡量減少干擾因素。中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)的研究目前大部分研究,所選擇的指標(biāo)局限于血脂、血液流變學(xué)、炎癥因子等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)。中醫(yī)證候是多維立體的,僅靠幾個簡單的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)來說明高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。開展多學(xué)科聯(lián)合,多層次、多角度研究,有助于進(jìn)一步闡明中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)。高脂血癥患者,其內(nèi)環(huán)境發(fā)生的改變,與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。脂質(zhì)組學(xué),作為代謝組學(xué)的一個分支,可研究機(jī)體內(nèi)源性脂質(zhì)產(chǎn)物的種類、濃度、相對比例等,能清晰的反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝發(fā)生的改變,更能清晰揭示高脂血癥中醫(yī)證候的實質(zhì),是目前研究高脂血癥中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)較好的一個手段和指標(biāo)。因此,開展高脂血癥中醫(yī)證候與代