藥品GMP質(zhì)量管理系統(tǒng)簡介及檢查關(guān)注點(diǎn)課件

藥品GMP質(zhì)量管理系統(tǒng)簡介及檢查關(guān)注點(diǎn)李亞武幻燈片PPT本PPT課件僅供大家學(xué)習(xí)使用請學(xué)習(xí)完及時(shí)刪除處理謝謝！藥品GMP質(zhì)量管理系統(tǒng)簡介及檢查關(guān)注點(diǎn)李亞武幻燈片PPT1第一部分藥品GMP概念；藥品GMP實(shí)施目的；質(zhì)量管理基本概念、與GMP關(guān)系；GMP適用范圍。GMP檢查關(guān)注點(diǎn)第一部分藥品GMP概念；2藥品GMP概念藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GoodManufacturePractice，簡稱GMP是在藥品生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法,是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。藥品GMP概念藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范3實(shí)施GMP的目的4提高藥品質(zhì)量；防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生。污染、混淆和人為差錯(cuò)實(shí)施GMP的目的4提高藥品質(zhì)量；污染、混淆和人為差錯(cuò)4質(zhì)量管理幾個(gè)基本概念質(zhì)量管理：在質(zhì)量方面指揮和控制組織的協(xié)調(diào)活動(dòng)；

貫穿藥品生命周期：藥物開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、終止產(chǎn)品質(zhì)量保證：質(zhì)量管理的一部分，致力于提供質(zhì)量要求會(huì)得到滿足的信任。

--糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）

--工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧質(zhì)量控制：質(zhì)量管理的一部分，致力滿足質(zhì)量要求。

--工藝和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測體系（控制策略、分析檢驗(yàn)、投訴、召回等等）質(zhì)量改進(jìn)：質(zhì)量管理的一部分，致力增強(qiáng)滿足質(zhì)量要求的能力。

--變更管理系統(tǒng)

質(zhì)量體系：建立質(zhì)量方針和目標(biāo)并實(shí)行這些目標(biāo)的體系

--ICHQ10制藥質(zhì)量體系ISO9000＆ICHQ10質(zhì)量管理幾個(gè)基本概念質(zhì)量管理：在質(zhì)量方面指揮和控制組織的協(xié)調(diào)5質(zhì)量管理＆GMP發(fā)展6質(zhì)量進(jìn)步質(zhì)量控制：質(zhì)量保證：質(zhì)量管理：質(zhì)量體系：GMPICHQ8藥物開發(fā)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ10制藥質(zhì)量體系質(zhì)量管理＆GMP發(fā)展6質(zhì)量進(jìn)步質(zhì)量控制：質(zhì)量保證：質(zhì)量管理：6GMP適用范圍中國GMP：適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。與FDAcGMP差異：--人用＋獸用；--美國境內(nèi)＋境外銷售；--批準(zhǔn)上市＋試驗(yàn)用藥。GMP適用范圍中國GMP：適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥7API起始物料初始原料；中間產(chǎn)品；用于生產(chǎn)某一API產(chǎn)品的另一API。商品在合同或者貿(mào)易協(xié)議下，從一個(gè)或更多的供貨者手中購買原料自產(chǎn)原料注意：1、產(chǎn)品工藝必須記述其起始物料確定依據(jù)（注冊工藝）→GMP自此開始。2、ICH指導(dǎo)文件：--下表中的藍(lán)色部分的步驟。然而，其中所有顯示的步驟并不需要都完成。--API的GMP生產(chǎn)中的嚴(yán)格要求應(yīng)該從API的早期步驟一直延續(xù)到最后的步驟：純化和包裝。--也包含APIs的物理步驟，如成粒，包衣或者粒徑的物理處理（如：制粉，微粉化）。--此指導(dǎo)文件不能用于API開始原料引入之前的步驟。

API起始物料初始原料；8GMP在APIs生產(chǎn)中應(yīng)用（ICHQ7a）生產(chǎn)類型該指導(dǎo)在該類型生產(chǎn)步驟（用藍(lán)色表示）中的應(yīng)用化學(xué)生產(chǎn)API起始原料的生產(chǎn)API起始原料的引入中間體的生產(chǎn)分離和純化物理步驟及包裝從動(dòng)物來源得到的API器官、液體、組織的收集剪切、混合和初始進(jìn)程API起始原料的引入分離和純化物理步驟及包裝從植物來源得到的API植物的收集剪切和初始提取API起始原料的引入分離和純化物理步驟及包裝從草藥提取API植物的收集剪切和初始提取進(jìn)一步提取物理步驟及包裝由粉碎的或粉末狀草藥組成的API植物和/或培養(yǎng)物、收獲物的收集剪切/粉碎物理步驟及包裝

生物技術(shù)：發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)主要細(xì)胞群和工作細(xì)胞群的建立工作細(xì)胞群的保藏細(xì)胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理步驟及包裝經(jīng)典發(fā)酵法生產(chǎn)API細(xì)胞群的建立細(xì)胞群的保藏將細(xì)胞引入發(fā)酵分離和純化物理步驟及包裝GMP在APIs生產(chǎn)中應(yīng)用（ICHQ7a）生產(chǎn)類型9GMP檢查關(guān)注點(diǎn)：P6

--人員People--廠房Plant--工藝Processes--產(chǎn)品Products--程序Procedures--成本Profits(預(yù)防性/評(píng)估性/不合格費(fèi)用)濕件硬件

軟件

GMP檢查關(guān)注點(diǎn)：P6

--人員People10

第二部分機(jī)構(gòu)與人員組織機(jī)構(gòu)設(shè)置原則組織機(jī)構(gòu)檢查要點(diǎn)人員檢查要點(diǎn)

第二部分機(jī)構(gòu)與人員組織機(jī)構(gòu)設(shè)置原則11組織機(jī)構(gòu)與人員1組織法人生產(chǎn)負(fù)責(zé)人質(zhì)量負(fù)責(zé)人質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人組織法人生產(chǎn)部門質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人機(jī)構(gòu)設(shè)置：制衡原則---各級(jí)質(zhì)量管理部門均應(yīng)獨(dú)立于其它部門；---各級(jí)質(zhì)量管理部門和生產(chǎn)管理部門的負(fù)責(zé)人均不得互相兼任；---質(zhì)量管理部門的職責(zé)不得委托給其它部門。關(guān)于生產(chǎn)、質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)層級(jí)（企業(yè)規(guī)模）

質(zhì)量管理部門=質(zhì)量保證部門+質(zhì)量控制部門。建立、監(jiān)督、完善質(zhì)量體系關(guān)于人員數(shù)量：一定數(shù)量不進(jìn)行具體限定，檢查中結(jié)合具體企業(yè)實(shí)際掌握，從總體來衡量。？技術(shù)質(zhì)量負(fù)責(zé)人分管生產(chǎn)+質(zhì)量部門條款中未規(guī)定主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)分設(shè)，即可以是一個(gè)人負(fù)責(zé)。組織機(jī)構(gòu)與人員12合理的質(zhì)量保證組織機(jī)構(gòu)圖（示例）企業(yè)負(fù)責(zé)人行政部供應(yīng)部工程部生產(chǎn)部質(zhì)量部銷售部研發(fā)部質(zhì)量檢驗(yàn)質(zhì)量監(jiān)督GMP事務(wù)驗(yàn)證文件管理理化儀器檢測微生物及環(huán)境檢測消耗品管理取樣/留樣管理原輔料包裝供貨商管理生產(chǎn)過程控制成品放行及管理內(nèi)部審計(jì)/自檢培訓(xùn)計(jì)量校驗(yàn)驗(yàn)證退貨及用戶投訴管理合理的質(zhì)量保證組織機(jī)構(gòu)圖（示例）企業(yè)負(fù)責(zé)人行政部供應(yīng)部工程部13組織機(jī)構(gòu)檢查要點(diǎn)：

--獨(dú)立：質(zhì)量管理部門獨(dú)立于生產(chǎn)部門是一條基本原則--有足夠的權(quán)力：行使質(zhì)量職責(zé)不受任何干擾--明確的部門及崗位職責(zé)：符合規(guī)范要求，應(yīng)全面、明確（崗位描述）組織機(jī)構(gòu)檢查要點(diǎn)：--獨(dú)立：質(zhì)量管理部門獨(dú)立于生產(chǎn)部14生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人職責(zé)

1．確保藥品按書面規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量；2．確保嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程；3．批準(zhǔn)并確保執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種操作規(guī)程；4．確保生產(chǎn)記錄經(jīng)指定人員審核并簽名后，送交質(zhì)量管理部門；5．檢查本部門廠房和設(shè)備的維護(hù)情況，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)：6．確保完成各種必要的驗(yàn)證工作；7．協(xié)助質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)和監(jiān)督物料的供應(yīng)商；8．確保本部門人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人職責(zé)15質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)

1．確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2．評(píng)價(jià)各種批記錄；3．確保完成所有必要的檢驗(yàn)；4．批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程；5．審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；6．確保所有重大偏差和超標(biāo)已經(jīng)過調(diào)查并得到及時(shí)處理；7．批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗(yàn)；8．檢查廠房和設(shè)備的維護(hù)情況，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)；9．確保完成各種必要的驗(yàn)證工作，審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告；10．確保完成自檢；11．批準(zhǔn)和監(jiān)督物料的供應(yīng)商；12．確保所有與質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時(shí)正確的處理；13．確保完成持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；14．確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；15．確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)1．確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、16共同的質(zhì)量職責(zé)(一)批準(zhǔn)和修訂書面操作規(guī)程和文件；(二)批準(zhǔn)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程；(三)監(jiān)控廠區(qū)衛(wèi)生：(四)確保關(guān)鍵設(shè)備和儀表經(jīng)過校準(zhǔn)并在校準(zhǔn)有效期內(nèi)；(五)確保完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；(六)確保企業(yè)所有人員都已經(jīng)過必要的上崗前和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排；(七)批準(zhǔn)和監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)；(八)確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；(九)保存記錄；(十)監(jiān)控GMP執(zhí)行狀況；(十—)為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素而進(jìn)行檢查、調(diào)查和取樣。共同的質(zhì)量職責(zé)(一)批準(zhǔn)和修訂書面操作規(guī)程和文件；17人員檢查要點(diǎn)資質(zhì)考核—基礎(chǔ)培訓(xùn)考核---過程

--培訓(xùn)計(jì)劃的制定及實(shí)施--培訓(xùn)內(nèi)容--培訓(xùn)記錄及考核--培訓(xùn)效果--培訓(xùn)檔案能力考核---目的--現(xiàn)場考核培訓(xùn)效果

培訓(xùn)內(nèi)容：--藥品法律法規(guī)；--GMP規(guī)范；--專業(yè)知識(shí)與技能（APIs、中藥、潔凈技術(shù)、微生物學(xué)等等）；--安全知識(shí)；--職業(yè)操守。注意:

1、特殊操作或特定崗位有不同培訓(xùn)要求，見評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。2、培訓(xùn)證？培訓(xùn)主體是企業(yè)，不要求對(duì)培訓(xùn)單位和培訓(xùn)證書的規(guī)定（如質(zhì)檢人員不要求由藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行培訓(xùn)，持藥品檢驗(yàn)所發(fā)放的培訓(xùn)證書上崗）。檢查員在現(xiàn)場檢查時(shí)，可對(duì)關(guān)鍵崗位或?qū)τ幸蓡柕膷徫蝗藛T進(jìn)行現(xiàn)場核實(shí)，來進(jìn)一步證實(shí)其能力情況。人員檢查要點(diǎn)資質(zhì)考核—基礎(chǔ)培訓(xùn)內(nèi)容：18生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人基本要求一般企業(yè)：*0401應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)對(duì)本規(guī)范的實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。相關(guān)專業(yè)：生物制品*0402應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。中藥企業(yè)*0403應(yīng)具有中藥專業(yè)知識(shí)。說明:

1、企業(yè)負(fù)責(zé)人指經(jīng)理級(jí)的人員；2、*0401是學(xué)歷和經(jīng)驗(yàn)基本要求，與*0402、*0403（資格規(guī)定）結(jié)合起來判斷。即應(yīng)符合*0401條時(shí)，生物制品企業(yè)同時(shí)應(yīng)符合*0402條要求，中藥企業(yè)同時(shí)應(yīng)符合*0403條；

生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人基本要求一般企業(yè)：19第三部分質(zhì)量保證系統(tǒng)偏差管理穩(wěn)定性考察驗(yàn)證管理基本知識(shí)自檢檢查要點(diǎn)QA系統(tǒng)檢查要點(diǎn)簡介第三部分質(zhì)量保證系統(tǒng)偏差管理20藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)GMP要求(一)藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)應(yīng)考慮GMP的要求：(二)明確規(guī)定生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)，并實(shí)施GMP；(三)明確管理職責(zé)；(四)保證生產(chǎn)以及采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤：(五)確保中間產(chǎn)品所需的控制以及其它中間控制得到實(shí)施；(六)確保驗(yàn)證的實(shí)施；(七)嚴(yán)格按各種書面規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)、檢查、檢驗(yàn)和復(fù)核；(八)只有經(jīng)產(chǎn)品放行責(zé)任人確認(rèn)，每批藥品符合注冊批準(zhǔn)以及藥品生產(chǎn)、控制和放行的其它法定要求后，產(chǎn)品方可發(fā)放銷售；(九)有適當(dāng)?shù)拇胧┍ＷC貯存、發(fā)放和隨后的各種處理過程中，藥品質(zhì)量在有效期內(nèi)保持不變；(十)制訂自檢操作規(guī)程，定期檢查評(píng)估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)GMP要求(一)藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)應(yīng)211、偏差管理偏差概念OOSOOTOOE偏差管理實(shí)施1、偏差管理偏差概念22偏差的概念（1）偏差（Deviation）依據(jù)ICH定義：是指對(duì)批準(zhǔn)指令（生產(chǎn)工藝主文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。

--根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小，偏差分為：*微小偏差*一般偏差*嚴(yán)重偏差

--根據(jù)偏離范圍的不同，偏差分為：*OOS：超標(biāo)*OOT：超常*OOE：超出期望*OOY：超出收率（產(chǎn)量/包材物料平衡檢查）

偏差的概念（1）偏差（Deviation）23OOS（2）OOS=outofspecification不合格結(jié)果，即超標(biāo)是指在檢驗(yàn)（包括水、空氣）、生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的任何偏離標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。OOS（2）OOS=outofspecification24OOT（3）OOT=OutOfTrends超趨勢結(jié)果，即超常。

是指隨時(shí)間的變化，產(chǎn)生的在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出預(yù)期期望的一個(gè)結(jié)果或一系列結(jié)果（比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加）。

具體來說，是指通過追溯生產(chǎn)過程中的記錄和數(shù)據(jù)，得出某一參數(shù)的系統(tǒng)趨勢，從而制定出此項(xiàng)參數(shù)正常波動(dòng)范圍，如果超出此范圍但在標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)即為OOT結(jié)果。OOT（3）OOT=OutOfTrends超趨勢結(jié)25OOE（4）

OOE=OutOfExpectation（非期望結(jié)果）

實(shí)驗(yàn)結(jié)果超過歷史的、預(yù)期的或先前的趨勢/限度。以下類別的結(jié)果均稱為非期望結(jié)果：對(duì)于同一制備的樣品重復(fù)測定結(jié)果或重復(fù)制備的樣品的結(jié)果顯示不良的精密度即：精密度不符合規(guī)定的可接受限或基于對(duì)實(shí)驗(yàn)物料、實(shí)驗(yàn)室樣品或?qū)嶒?yàn)規(guī)程的了解該精密度不能滿足要求?；趯?duì)實(shí)驗(yàn)物料、實(shí)驗(yàn)室樣品或?qū)嶒?yàn)規(guī)程的了解，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不正常(包括該結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但不是正常的值)OOE（4）OOE=OutOfE26趨勢分析的限度（5）趨勢分析的限度（5）27以QRM為基礎(chǔ)的趨勢分析（6）數(shù)值范圍不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品不合格產(chǎn)品平均值糾偏限糾偏限

警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)以QRM為基礎(chǔ)的趨勢分析（6）數(shù)值范圍不28偏差管理實(shí)施（7）偏差分析步驟：基于風(fēng)險(xiǎn)管理，發(fā)現(xiàn)偏差、記錄偏差、緊急糾正、調(diào)查偏差、決定根本原因、制定及實(shí)施CAPA，評(píng)價(jià)有效性。偏差管理實(shí)施（7）29偏差管理基本流程微生物實(shí)驗(yàn)室部門偏差報(bào)告QA登記微生物主管與微生物相關(guān)微生物調(diào)查報(bào)告QA偏差報(bào)告CAPA程序產(chǎn)品決定是結(jié)束QA重要偏差確認(rèn)部門偏差報(bào)告CAPA程序結(jié)束否是否偏差管理基本流程微生物實(shí)驗(yàn)室部門偏差報(bào)告QA登記微生物主管與30OOS調(diào)查程序（簡述）：8實(shí)驗(yàn)室初步評(píng)價(jià)生產(chǎn)操作者誤差OOS原因不明確，重檢舍棄OOS結(jié)果重檢/重測OOS原因不明確，重測確定OOS原因?qū)嶒?yàn)室原因生產(chǎn)工藝誤差原料、設(shè)備故障、環(huán)境因素等最終結(jié)論：處理/預(yù)防/評(píng)價(jià)/報(bào)告非實(shí)驗(yàn)室原因，生產(chǎn)質(zhì)量回顧OOS原因不明確，重新取樣OOS調(diào)查程序（簡述）：8實(shí)驗(yàn)室初步評(píng)價(jià)生產(chǎn)31OOS9OOS檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查系統(tǒng)對(duì)于決定一種產(chǎn)品是被發(fā)放或是報(bào)廢起著至關(guān)重要的作用，也是復(fù)檢、重新取樣的基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)是由實(shí)驗(yàn)室誤差所致，或復(fù)檢結(jié)果符合規(guī)定，并不表示產(chǎn)品合格。OOS結(jié)果可分為三類：實(shí)驗(yàn)室誤差；非生產(chǎn)工藝性誤差或者成為操作者誤差；和生產(chǎn)工藝有關(guān)的誤差或者稱生產(chǎn)工藝誤差。A.實(shí)驗(yàn)室誤差實(shí)驗(yàn)室誤差產(chǎn)生于下列情況：化驗(yàn)員未能正確地按分析方法操作；使用不正確的標(biāo)準(zhǔn)和（或）簡單地算錯(cuò)了數(shù)據(jù)。（檢驗(yàn)設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)準(zhǔn)、取樣等）B.實(shí)驗(yàn)室調(diào)查要確定化驗(yàn)員誤差或差錯(cuò)的確切原因是困難的，同時(shí)希望化驗(yàn)員誤差總能確定和記錄下來是不現(xiàn)實(shí)的。所以化驗(yàn)員應(yīng)當(dāng)遵循書面的調(diào)查程序；實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)能直接記在記錄上。對(duì)于單一和多個(gè)不符合（OOS）結(jié)果的調(diào)查應(yīng)遵循不同的程序。OOS32OOS10C.正式調(diào)查超出實(shí)驗(yàn)室范圍的正式調(diào)查，必須依照一個(gè)提綱進(jìn)行，并要特別注意整改措施。應(yīng)：闡述調(diào)查的理由；提供可能引起問題的生產(chǎn)工藝的各個(gè)步驟；提出必要的可保留該藥品，并防止類似問題再發(fā)生的整改措施；列出其他可能受影響的批次和產(chǎn)品，對(duì)這些批次和產(chǎn)品的調(diào)查結(jié)果及各項(xiàng)整改措施，特別是檢查由臨時(shí)工或代用機(jī)器生產(chǎn)的其它批次產(chǎn)品，檢查臨時(shí)加工或操作生產(chǎn)的其它產(chǎn)品；保存好所有曾參加調(diào)查及批準(zhǔn)使用再檢后返工物料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員的評(píng)語和簽字。D.調(diào)查記錄化驗(yàn)員的差錯(cuò)，如果被發(fā)現(xiàn)的計(jì)算誤差，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明并提供證據(jù)。調(diào)查及取得的結(jié)論要以書面文件形式保存，文件中應(yīng)列出調(diào)查的每一步。如有評(píng)估、結(jié)論和整改措施的話，應(yīng)當(dāng)保存在調(diào)查報(bào)告里，并存入中心文檔。E.調(diào)查時(shí)限全部對(duì)OOS結(jié)果的調(diào)查應(yīng)當(dāng)在問題產(chǎn)生起20個(gè)工作日內(nèi)完成，并且要記錄和寫進(jìn)對(duì)OOS結(jié)果的調(diào)查報(bào)告中去。OOS33案例（10）實(shí)驗(yàn)室調(diào)查項(xiàng)目表.doc微生物實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查報(bào)告.docCAPA.doc案例（10）實(shí)驗(yàn)室調(diào)查項(xiàng)目表.doc342、穩(wěn)定性考察目的依據(jù)分類各類試驗(yàn)條件2、穩(wěn)定性考察目的35目的：在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。2、穩(wěn)定性考察目的：2、穩(wěn)定性考察36依據(jù)：中國藥典附錄：原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則SFDA：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

歐盟:I、II類變化的資料規(guī)定1084/2003及1085/2003FDA：變更備案的管理規(guī)定21CFR314.70ICH:a)新的原料藥、制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)；b)穩(wěn)定性試驗(yàn)：新藥物制劑的要求2、穩(wěn)定性考察依據(jù)：2、穩(wěn)定性考察37國際氣候帶：氣候帶 溫度（oC）

相對(duì)濕度（%）I溫帶21 40II地中海氣候、亞熱帶 25 60III干熱帶 30 35IVa濕熱帶 30 65IVb極濕熱帶 30 752、穩(wěn)定性考察2、穩(wěn)定性考察38穩(wěn)定性試驗(yàn)類型：加速試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)長期試驗(yàn)持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)2、穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性試驗(yàn)類型：2、穩(wěn)定性考察39加速試驗(yàn)：在夸張的條件下，引發(fā)藥物的化學(xué)降解或物理變化加速進(jìn)行。從這些研究中所得的數(shù)據(jù)，可用以研究藥物的降解途徑、推斷有效期和評(píng)估產(chǎn)品短期偏離標(biāo)簽上要求的貯存條件時(shí)的影響。研究結(jié)果應(yīng)和有效期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較。試驗(yàn)條件：包裝：市售包裝貯存條件：40oC＋

2oC,75％＋5％試驗(yàn)點(diǎn)： 至少3個(gè)試驗(yàn)點(diǎn) 1，2，3，6個(gè)月（用于官方注冊） 0，3，6（用于變更后的內(nèi)部決定）2、穩(wěn)定性考察加速試驗(yàn)：2、穩(wěn)定性考察40影響因素試驗(yàn)：在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。僅用于對(duì)結(jié)果的評(píng)估。試驗(yàn)條件：高溫：60oC高濕：25oC，90％＋5％強(qiáng)光照射：4500lx＋500lx2、穩(wěn)定性考察影響因素試驗(yàn)：2、穩(wěn)定性考察41長期試驗(yàn)：在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。研究結(jié)果應(yīng)和有效期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較。試驗(yàn)條件：包裝：市售包裝貯存條件：25oC＋

2oC,60％＋5％試驗(yàn)點(diǎn)：0，3，6，9，12，18，24，36，48，60個(gè)月2、穩(wěn)定性研究長期試驗(yàn)：2、穩(wěn)定性研究42持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)：在藥品上市后，應(yīng)對(duì)藥品的穩(wěn)定性按照持續(xù)性的程序進(jìn)行監(jiān)控，以確認(rèn)是否有任何穩(wěn)定性的問題。研究結(jié)果應(yīng)和有效期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較。試驗(yàn)條件：包裝：市售包裝貯存條件：25oC＋

2oC,60％＋5％試驗(yàn)點(diǎn)：0，12，24，36，48,60個(gè)月（但至少有4個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，包括0點(diǎn)）2、穩(wěn)定性研究持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)：2、穩(wěn)定性研究433、驗(yàn)證管理基本知識(shí)驗(yàn)證術(shù)語驗(yàn)證分類驗(yàn)證基本流程驗(yàn)證策略驗(yàn)證規(guī)模驗(yàn)證評(píng)估再驗(yàn)證3、驗(yàn)證管理基本知識(shí)驗(yàn)證術(shù)語44

驗(yàn)證術(shù)語(1.1)校驗(yàn)（Calibration）在適當(dāng)?shù)牧砍谭秶鷥?nèi)，與一參照標(biāo)準(zhǔn)或可溯源標(biāo)準(zhǔn)得到的結(jié)果比較，證實(shí)一個(gè)特定儀器或裝置得到的結(jié)果符合規(guī)定限度。

確認(rèn)（Qualification）證明并用文件記錄任何廠房、系統(tǒng)和設(shè)備已正確安裝和（或）正確運(yùn)行并能導(dǎo)致期望結(jié)果的行動(dòng)。通常確認(rèn)是驗(yàn)證（開始階段）的一部分，但各個(gè)確認(rèn)步驟不單獨(dú)構(gòu)成工藝驗(yàn)證。驗(yàn)證（Validation）確保某一特定的工藝、方法或系統(tǒng)始終如一地獲得預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的書面計(jì)劃和相關(guān)活動(dòng)。

45

驗(yàn)證術(shù)語(1.2)應(yīng)被校驗(yàn)應(yīng)被確認(rèn)應(yīng)被驗(yàn)證儀器設(shè)備工藝驗(yàn)證術(shù)46

驗(yàn)證與確認(rèn)的關(guān)系

驗(yàn)證（Validation）

確認(rèn)（Qualification）

*本質(zhì)上是同一概念*確認(rèn)=設(shè)備/設(shè)施/系統(tǒng)驗(yàn)證=工藝*確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分工藝

系統(tǒng)1

系統(tǒng)2設(shè)備4設(shè)備5設(shè)備6設(shè)備1設(shè)備2設(shè)備3驗(yàn)證與47

驗(yàn)證術(shù)語(1.3)校驗(yàn)

以溯源為基礎(chǔ)驗(yàn)證

以開發(fā)為基礎(chǔ)確認(rèn)

以工程為基礎(chǔ)

48

驗(yàn)證分類

驗(yàn)證策略前驗(yàn)證同步驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證再驗(yàn)證（強(qiáng)制性、變更后、定期性）開發(fā)性驗(yàn)證驗(yàn)證時(shí)機(jī)初次驗(yàn)證

49

驗(yàn)證基本流程

變更控制驗(yàn)證評(píng)估

設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）工藝驗(yàn)證PV校驗(yàn)安裝確認(rèn)（IQ）性能確認(rèn)PQ運(yùn)行確認(rèn)(OQ)驗(yàn)證環(huán)驗(yàn)證基50

設(shè)備確認(rèn)程序設(shè)備驗(yàn)證生命周期

--驗(yàn)證“V”模型計(jì)劃和需求階段URS設(shè)計(jì)與建造階段FS/DS開發(fā)測試階段DQ/FAT確認(rèn)階段SAT/IQ/OQ/PQ驗(yàn)證生命周期使用階段驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)/OOT報(bào)廢階段DEP/DER

51

驗(yàn)證基本程序ⅰ新工藝的初始驗(yàn)證；ⅱ改進(jìn)工藝后續(xù)驗(yàn)證；ⅲ改進(jìn)工藝再驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證合格的公用設(shè)施合格的設(shè)備和系統(tǒng)按照SOPs培訓(xùn)的人員批準(zhǔn)的MF及其SOP

52

驗(yàn)證策略RetrospectiveValidationConcurrentValidationProspectiveValidationDevelopmentValidation回顧性驗(yàn)證同步驗(yàn)證前驗(yàn)證開發(fā)性驗(yàn)證驗(yàn)53

開發(fā)性驗(yàn)證一系列文檔資料用于證明研發(fā)過程是根據(jù)開發(fā)計(jì)劃進(jìn)行的每一個(gè)環(huán)節(jié)都在關(guān)鍵步驟得到了正式的審核和批準(zhǔn)。開發(fā)性驗(yàn)證的最后結(jié)果是技術(shù)交接文檔。技術(shù)交接文檔表示產(chǎn)品或工藝開發(fā)活動(dòng)的結(jié)束。注意：開發(fā)性驗(yàn)證生產(chǎn)規(guī)?！偕虡I(yè)化后續(xù)生產(chǎn)規(guī)模。

意義：

--研發(fā)與生產(chǎn)的接口；--質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD;--法規(guī)符合性；--生產(chǎn)重現(xiàn)性；--產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)……

54

前驗(yàn)證首選的驗(yàn)證方式須在其最終產(chǎn)品上市之前完成。如果工藝驗(yàn)證中生產(chǎn)的產(chǎn)品擬投放市場，其生產(chǎn)條件應(yīng)完全符合GMP的要求，包括驗(yàn)證的結(jié)果完全符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)的產(chǎn)品符合藥品注冊證的相關(guān)要求。工藝驗(yàn)證的批次量應(yīng)與正式生產(chǎn)的批相同。

55

同步驗(yàn)證以下幾種情況下，無法獲得重復(fù)的生產(chǎn)數(shù)據(jù)時(shí)可采用同步驗(yàn)證：--API生產(chǎn)批次有限（*費(fèi)用很高；*生產(chǎn)流程很長）；--API不經(jīng)常生產(chǎn)；--API生產(chǎn)所采用的經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝有所改變。在全程監(jiān)控和監(jiān)測之下，API的各批次可在驗(yàn)證完成之前被放行和銷售。FDA:需要知道在同步驗(yàn)證計(jì)劃中生產(chǎn)的藥品將投放到哪個(gè)市場。在執(zhí)行同步驗(yàn)證前，F(xiàn)DA需要審閱和批準(zhǔn)后才能開始。

56

回顧性驗(yàn)證

當(dāng)工藝運(yùn)行良好且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝等沒有發(fā)生變更可采用。采用回顧性驗(yàn)證。工藝必須符合以下條件--已確定關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。--已建立適當(dāng)?shù)闹虚g控制方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)。--除與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的操作人員失誤或設(shè)備故障外，未發(fā)生顯著的工藝問題或產(chǎn)品差錯(cuò)）。--已對(duì)現(xiàn)存的API建立雜質(zhì)概況。

57

前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證文件要求應(yīng)包括但不限于以下方面：（1）工藝的簡短描述；（2）應(yīng)驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝步驟的摘要；（3）所要使用的設(shè)備/設(shè)施清單（包括稱量設(shè)備/監(jiān)控設(shè)備/記錄設(shè)備）以及他們的校驗(yàn)狀態(tài)；（4）成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（5）相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單；（6）建議在線控制及合格標(biāo)準(zhǔn)，以及分析方法驗(yàn)證；（7）擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)和合格標(biāo)準(zhǔn)，以及分析方法驗(yàn)證；（8）取樣計(jì)劃；（9）記錄和評(píng)估結(jié)果的方法；（10）職能部門的職責(zé)；（11）建議的時(shí)間進(jìn)度表

前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證文件要求應(yīng)包括58

回顧性驗(yàn)證

回顧性驗(yàn)證僅適合用于良好確立的穩(wěn)定工藝，當(dāng)近期內(nèi)產(chǎn)品的成分、操作規(guī)程或設(shè)備已有變更時(shí)，則不得采用回顧性驗(yàn)證的方式。此類的工藝驗(yàn)證應(yīng)基于歷史數(shù)據(jù)。驗(yàn)證的步驟包括：制定具體的驗(yàn)證方案、對(duì)數(shù)據(jù)資料回顧審核并出具報(bào)告，得出結(jié)論并提出建議?；仡櫺则?yàn)證的原始數(shù)據(jù)可包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、工藝控制圖、維修日志、人員變更記錄、工藝能力分析（cPk），成品數(shù)據(jù)（包括趨勢圖和穩(wěn)定性測試結(jié)果）等。所選擇進(jìn)行回顧性驗(yàn)證的批，應(yīng)能代表回顧階段中生產(chǎn)的所有的批，包括沒有達(dá)到規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批，此外，應(yīng)有足夠數(shù)量的批，以證明所采用工藝的一致性。有時(shí)，可能需要對(duì)留樣進(jìn)行額外的檢驗(yàn)，以獲得一定數(shù)量或類型的數(shù)據(jù)，供工藝的回顧性驗(yàn)證之用。

59

驗(yàn)證規(guī)模驗(yàn)證時(shí)工藝運(yùn)行的次數(shù)應(yīng)依據(jù)工藝的復(fù)雜性或考慮工藝變更的大小來定

--前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證：原則上應(yīng)采用三個(gè)連續(xù)的完成批次。但有些情況下（例如復(fù)雜的API工藝或完成時(shí)間很長的API工藝），應(yīng)增加驗(yàn)證批數(shù)以證明工藝的一致性。--回顧性驗(yàn)證：應(yīng)檢查10-30批連續(xù)批次的數(shù)據(jù)以評(píng)估一致性。如經(jīng)證明合理可減少驗(yàn)證批次。

60

驗(yàn)證評(píng)估定義：用來監(jiān)控因驗(yàn)證系統(tǒng)變化而帶來的影響，并對(duì)其進(jìn)行矯正和再驗(yàn)證。--變更控制審核；--儀器校驗(yàn)報(bào)告；--批記錄審核；--設(shè)備使用記錄；--年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧；--設(shè)備維修和檢測報(bào)告--產(chǎn)品失敗調(diào)查；--人員變動(dòng)；--審計(jì)報(bào)告；--工藝能力指數(shù)分析。

61

再驗(yàn)證再驗(yàn)證本身不是一種驗(yàn)證策略再確認(rèn)定期再驗(yàn)證變更后的驗(yàn)證再驗(yàn)證變更＋評(píng)估

62

再驗(yàn)證再確認(rèn)應(yīng)按規(guī)定的時(shí)間表進(jìn)行再確認(rèn)。再確認(rèn)的頻次應(yīng)根據(jù)諸如校驗(yàn)、核實(shí)和維護(hù)結(jié)果有關(guān)因素確定；應(yīng)定期進(jìn)行再確認(rèn)，變更（如公用設(shè)施/系統(tǒng)/設(shè)備；維護(hù)工作已經(jīng)移動(dòng)）后也應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。應(yīng)視再確認(rèn)為變更控制規(guī)程的一部分。

63

再驗(yàn)證再驗(yàn)證工藝和規(guī)程應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證以確保其仍能達(dá)到預(yù)期的效果。再驗(yàn)證應(yīng)定期進(jìn)行，變更后也應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。再驗(yàn)證應(yīng)按照規(guī)定的計(jì)劃進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合對(duì)歷史數(shù)據(jù)的回顧，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法來確定再驗(yàn)證的頻次和范圍。

64

再驗(yàn)證定期再驗(yàn)證應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，以評(píng)估工藝經(jīng)過一段時(shí)間或由于設(shè)備磨損而可能逐漸出現(xiàn)的變化。定期再驗(yàn)證應(yīng)考慮：--處方和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；--SOP；--記錄（如校驗(yàn)、維護(hù)和清潔記錄）；--分析方法。

65

再驗(yàn)證變更后的再驗(yàn)證發(fā)生可能影響工藝、規(guī)程、產(chǎn)品質(zhì)量和（或）產(chǎn)品特性的變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)將再驗(yàn)證視為變更控制規(guī)程的一部分。再驗(yàn)證的范圍取決于變更的性質(zhì)和重要程度。變更不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝特性產(chǎn)生不利影響。應(yīng)在驗(yàn)證計(jì)劃中規(guī)定需要再驗(yàn)證的變更。

664、自檢檢查要點(diǎn)是否成立自檢小組（人員、職責(zé)、培訓(xùn)）是否確定自檢時(shí)間表是否制定自檢檢查清單是否編制自檢計(jì)劃4、自檢檢查要點(diǎn)是否成立自檢小組（人員、職責(zé)、培訓(xùn)）67自檢檢查要點(diǎn)1確定自檢時(shí)間表列出公司內(nèi)自檢部門的名稱確定實(shí)施自檢的時(shí)間表預(yù)先通知要自檢的部門實(shí)施自檢分析／報(bào)告自檢結(jié)果糾正措施的執(zhí)行制定自檢檢查清單自檢頻率自檢檢查要點(diǎn)168自檢檢查要點(diǎn)2制定自檢檢查清單收集有關(guān)的法規(guī)、GMP指南、公司的SOPs。起草、確定自檢檢查清單文件組織與人員設(shè)施程序設(shè)備確認(rèn)自檢檢查要點(diǎn)269自檢檢查要點(diǎn)3審計(jì)報(bào)告及改進(jìn)措施--與部門經(jīng)理核對(duì)自檢結(jié)果--自檢報(bào)告--改進(jìn)行動(dòng)計(jì)劃(有必要的話)--按照SOP的要求將報(bào)告及行動(dòng)計(jì)劃交有關(guān)人員--跟進(jìn)并確保改進(jìn)行動(dòng)的實(shí)施

自檢檢查要點(diǎn)370自檢檢查要點(diǎn)4自檢報(bào)告題目介紹原因目標(biāo)和范圍自檢的部門和日期自檢人員姓名和職責(zé)自檢結(jié)果結(jié)論改進(jìn)行動(dòng)計(jì)劃(有必要的話)針對(duì)自檢發(fā)現(xiàn)的問題提出的改進(jìn)措施．包括改進(jìn)后的目標(biāo)，實(shí)施部門，完成日期等．按照SOP的要求將報(bào)告及行動(dòng)計(jì)劃交有關(guān)人員跟進(jìn)并確保改進(jìn)行動(dòng)的實(shí)施

改進(jìn)行動(dòng)是否按期完成如果沒有，確認(rèn)是否確定了新的完成日期向管理層提供進(jìn)度報(bào)告自檢檢查要點(diǎn)471自檢檢查要點(diǎn)5提前計(jì)劃；足夠的時(shí)間實(shí)施自檢；目的明確；按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行自檢；事先準(zhǔn)備檢查清單；向管理層提供明確的可量化的結(jié)果；提供GMP符合性程度；及時(shí)通報(bào)管理層；對(duì)不滿意的結(jié)果進(jìn)行改進(jìn)；參與者積累了經(jīng)驗(yàn)．什么是成功的自檢?

自檢檢查要點(diǎn)5725、QA系統(tǒng)檢查要點(diǎn)1．S0PS2．人員3．BPR審核BPR審核要點(diǎn).doc4．偏差報(bào)告5．變更控制記錄6．年度審核一一APR報(bào)告7．自查記錄8．投訴9．產(chǎn)品銷毀記錄l0．特別簽發(fā)批l1．拒絕批l2．退回產(chǎn)品l3．收回產(chǎn)品5、QA系統(tǒng)檢查要點(diǎn)1．S0PS73QA部門檢查要點(diǎn)11.SOPS是否有部門SOP索引和全套SOPS?索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引進(jìn)行組織?QA部門檢查要點(diǎn)11.SOPS74QA部門檢查要點(diǎn)22.人員檢查QA部門培訓(xùn)記錄及更新情況；是否經(jīng)過下列培訓(xùn)：GMPsSOPSQA技術(shù)提問QA人員，了解其崗位操作知識(shí)；--人員是否能熟練地按照有關(guān)的SOP進(jìn)行操作；--崗位職責(zé)是否都有詳細(xì)的工作描述?是否有QA部門最新的組織機(jī)構(gòu)圖?QA部門檢查要點(diǎn)22.人員75QA部門檢查要點(diǎn)33.批記錄的審核是否有簽發(fā)前批記錄審核SOP?是否有簽發(fā)前批記錄審核詳細(xì)清單是否有對(duì)附有偏差報(bào)告的批記錄在進(jìn)行調(diào)查完成之前不得簽發(fā)的程序?QA部門檢查要點(diǎn)33.批記錄的審核76QA部門檢查要點(diǎn)43.批記錄的審核批記錄是否包括：處方是否有負(fù)責(zé)人簽名?處方如有改變，生產(chǎn)前是否經(jīng)QA認(rèn)可?有關(guān)簽名是否完全?有關(guān)數(shù)據(jù)是否完全?數(shù)據(jù)是否正確?物料衡算是否與SOP相符?所有計(jì)算是否經(jīng)他人核實(shí)?所有的偏差是否經(jīng)證實(shí)、詳細(xì)說明并經(jīng)認(rèn)可?QA部門檢查要點(diǎn)43.批記錄的審核77QA部門檢查要點(diǎn)5是否有如何處理投訴的SOP?檢查投訴文件：產(chǎn)品：

批號(hào)：

文件包括所有相關(guān)的數(shù)據(jù)嗎?文件是否經(jīng)有關(guān)人員簽名?投訴可能影響到其它產(chǎn)品批嗎?如果是，是否開始進(jìn)行調(diào)查并采取適當(dāng)?shù)拇胧?檢查前一年的投訴清單，是否有多次投訴的產(chǎn)品，如果有，是否采取了適當(dāng)?shù)恼胧?4.投訴QA部門檢查要點(diǎn)54.投訴78QA部門檢查要點(diǎn)65.產(chǎn)品銷毀記錄是否有產(chǎn)品銷毀SOP，包括：產(chǎn)品起始物料和包裝材料?原材料?中間產(chǎn)品?成品?檢查產(chǎn)品銷毀記錄：記錄是否與倉庫的記錄一致?所有銷毀是否經(jīng)QA認(rèn)可?是否有文件證明實(shí)施了銷毀指令?QA部門檢查要點(diǎn)65.產(chǎn)品銷毀記錄79QA部門檢查要點(diǎn)7是否有關(guān)于退回產(chǎn)品的存放、測試和再加工的SOP?檢查退回產(chǎn)品的清單：產(chǎn)品：

批號(hào)：

是否有每批的記錄，包括：用戶名稱產(chǎn)品名稱和劑型批號(hào)退回的原因退回?cái)?shù)量處理日期最終處理是否有每批的記錄并經(jīng)QA認(rèn)可?處理是否根據(jù)調(diào)查的結(jié)果作出，退回的原因是否涉及到其它批產(chǎn)品，如果是，是否進(jìn)行調(diào)查并采取適當(dāng)?shù)拇胧?6.退回產(chǎn)品QA部門檢查要點(diǎn)76.退回產(chǎn)品80第四部分質(zhì)控系統(tǒng)--實(shí)驗(yàn)室取樣管理留樣管理試劑管理儀器校驗(yàn)案例QC檢查要點(diǎn)

第四部分質(zhì)控系統(tǒng)--實(shí)驗(yàn)室81藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的基本流程取樣樣品制備試劑準(zhǔn)備儀器準(zhǔn)備樣品測試結(jié)果計(jì)算報(bào)告基于結(jié)果判定藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的基本流程取樣樣品制備試劑準(zhǔn)備儀器準(zhǔn)備樣品821、取樣管理取樣管理原則取樣管理術(shù)語取樣書面規(guī)程取樣設(shè)施與工具1、取樣管理取樣管理原則83取樣管理原則（1）取樣是指為一特定目的，自某一物料中挑取一部分的操作。取樣操作應(yīng)與取樣的目的、取樣控制的類型和待取樣的物料相適應(yīng)。取樣操作應(yīng)有書面的取樣規(guī)程。取樣應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備與工具，仔細(xì)地操作。樣品被灰塵或其它外來物質(zhì)污染可能會(huì)影響分析的可靠性。取樣管理原則（1）取樣是指為一特定目的，自某一物料中挑取一部84取樣管理術(shù)語（2）樣品按既定取樣規(guī)程取得的一部分物料。樣品量應(yīng)足夠滿足所有要進(jìn)行的全部檢驗(yàn)，包括復(fù)試和留樣。若樣品量不夠檢驗(yàn)與留樣，則檢查員必須記錄所取樣品為現(xiàn)有可用樣品，結(jié)果的評(píng)價(jià)必須考慮由于樣品量不夠所帶來的局限性。留樣來自原始樣品，保留用于將來的檢驗(yàn)。留樣的數(shù)量應(yīng)至少足夠兩次全檢的量。有些情況下，法規(guī)會(huì)要求一份或多份留樣，每份均應(yīng)分別標(biāo)識(shí)、包裝、密封。最終樣品用于檢驗(yàn)的樣品。原始樣品直接取自物料的樣品。取樣管理術(shù)語（2）樣品85取樣管理術(shù)語（3）隨機(jī)樣品能夠保證物料中不同部分被抽取的機(jī)率是相同的取樣方式而獲得的樣品。代表性樣品根據(jù)既定取樣規(guī)程所取樣品，可確保能同比代表一批的不同部分或非均勻物料的性質(zhì)。選定樣品指根據(jù)取樣規(guī)程，自物料中挑選性質(zhì)特殊的一部分。包含變質(zhì)、污染、攙假或其它方面不合格的物料的選定樣品也稱之為極端樣品?；旌蠘悠穼煞莼蚨喾輼悠凡糠只蛉亢喜⑺玫臉悠?。取樣管理術(shù)語（3）隨機(jī)樣品86取樣書面規(guī)程（4）應(yīng)詳細(xì)闡述:取樣方法(應(yīng)能代表被取樣產(chǎn)品或物料的批次、基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理);所用器具;樣品量;分樣的方法;所用樣品容器的類型和狀態(tài);樣品容器的標(biāo)識(shí)(注明樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、被取樣包裝容器的編號(hào)等);取樣注意事項(xiàng)，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng);貯存條件;取樣器具的清潔方法和貯存要求。取樣書面規(guī)程（4）應(yīng)詳細(xì)闡述:87取樣計(jì)劃---起始物料（5）

n-計(jì)劃使用“n-計(jì)劃”必須非常謹(jǐn)慎，只有認(rèn)為物料是均勻的且來源確定的條件下才可使用。樣品可從容器的任一部分取得（經(jīng)常是從上層取樣）。n-計(jì)劃基于公式n=1+√N(yùn)，其中N指某貨單的取樣單位數(shù)。n取整數(shù)，小數(shù)均進(jìn)位。規(guī)定有最少的取樣量如當(dāng)N小于等于4時(shí)，每各包裝容器必須取樣。根據(jù)此計(jì)劃，原始樣品應(yīng)從n個(gè)取樣單位隨機(jī)取得，并分別放置于單獨(dú)的取樣容器中。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室根據(jù)相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查每份原始樣品的外觀并鑒別。若結(jié)果一致，則將原始樣品混合?；旌蠘佑糜谄渌鼨z驗(yàn)分析，剩余部分可作為留樣。注意：若生產(chǎn)商質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室被要求對(duì)收到的用于制劑生產(chǎn)的每個(gè)運(yùn)單的起始物料進(jìn)行檢驗(yàn)，以決定放行與否，則不建議其使用n-計(jì)劃。取樣計(jì)劃---起始物料（5）n-計(jì)劃88取樣計(jì)劃---起始物料（6）p-計(jì)劃若物料均勻、來源確定，且主要目的是鑒別時(shí)，可使用“p-計(jì)劃”。p-計(jì)劃基于公式p=0.4√N(yùn)，其中N指某貨單的取樣單位數(shù)。P取整數(shù)，小數(shù)均進(jìn)位。根據(jù)此計(jì)劃，樣品應(yīng)從N個(gè)取樣單位取得，并分別放置于單獨(dú)的取樣容器中。原始樣品送到質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行外觀檢查和鑒別(可使用簡單的方法)。若結(jié)果一致，則將原始樣品通過適宜的方式混合形成p個(gè)最終樣品。取樣計(jì)劃---起始物料（6）p-計(jì)劃89取樣計(jì)劃---起始物料（7）r-計(jì)劃當(dāng)懷疑物料是非均勻的，或來源不確定時(shí)，可使用“r-計(jì)劃”。草藥作為起始物料時(shí)，可使用r-計(jì)劃。r-計(jì)劃基于公式r=1.5√N(yùn)，其中N指取樣單位數(shù)。r取整數(shù)，小數(shù)均進(jìn)位。樣品應(yīng)從N個(gè)取樣單位取得，并分別放置于單獨(dú)的取樣容器中。原始樣品送到質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行鑒別。若結(jié)果一致，則隨機(jī)取r個(gè)樣品分別進(jìn)行檢驗(yàn)。若結(jié)果一致，則將r個(gè)樣品合并，作為留樣。取樣計(jì)劃---起始物料（7）r-計(jì)劃90取樣計(jì)劃---n、p、r取樣計(jì)劃的使用實(shí)例（8）假設(shè)，一個(gè)運(yùn)單的起始物料有40個(gè)容器。n計(jì)劃假定其為同質(zhì)物料，且來源非常確定，質(zhì)量認(rèn)同度較高使用n計(jì)劃，樣品應(yīng)隨機(jī)自7個(gè)容器中抽取。對(duì)其中所取7個(gè)樣品分別進(jìn)行外觀檢查和鑒別。若7個(gè)樣品的結(jié)果一致，則將其合并為一份樣品，作為實(shí)驗(yàn)室全檢樣品。p計(jì)劃假定其為同質(zhì)物料，且來源確定，取樣目的是為了鑒別使用p計(jì)劃，樣品應(yīng)自每個(gè)容器中抽取。各樣品應(yīng)分別進(jìn)行外觀檢查和鑒別。若結(jié)果一致，則將其以合適的方式合并為三份最終混合樣，作為留樣（或全檢樣品，若要求的話）。r計(jì)劃假定其為非同質(zhì)物料，和/或?qū)ζ鋪碓戳私廨^少使用r計(jì)劃，樣品應(yīng)自每個(gè)容器中抽取。各樣品應(yīng)分別進(jìn)行外觀檢查和鑒別。若結(jié)果一致，則隨機(jī)選取10個(gè)樣品分別進(jìn)行全檢。取樣計(jì)劃---n、p、r取樣計(jì)劃的使用實(shí)例（8）假設(shè)，一個(gè)運(yùn)91取樣設(shè)施與工具（9）取樣設(shè)施：－預(yù)防敞口容器、物料與人員的污染；－預(yù)防其它物料、產(chǎn)品和環(huán)境的交叉污染；－在取樣過程中，應(yīng)能保護(hù)取樣員。取樣工具：取樣勺--固體物料；浸入試管—液體和局部用藥產(chǎn)品；加重式容器—大體積儲(chǔ)罐；節(jié)點(diǎn)取樣器—儲(chǔ)存于深容器中的固體；簡易包裝用取樣棒—部分中藥材。取樣設(shè)施與工具（9）取樣設(shè)施：92

2、留樣管理

管理原則

企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的書面規(guī)程對(duì)留樣進(jìn)行管理。留樣應(yīng)能代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。

2、留樣管理

932、留樣管理

成品的留樣（一）

1．成品的留樣應(yīng)存放在產(chǎn)品放行責(zé)任人進(jìn)行放行審核的企業(yè)內(nèi)。2．每批藥品均應(yīng)有留樣：如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝應(yīng)至少抽取一件最小市售包裝的成品作為留樣。3．留樣的包裝形式應(yīng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。4．每批藥品的留樣數(shù)量一般應(yīng)至少能確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成二次全檢(無菌檢查和熱原檢查除外)。2、留樣管理

成品的留樣（一）942、留樣管理

成品的留樣（二）5．如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)應(yīng)至少每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，以發(fā)現(xiàn)藥品變質(zhì)的跡象。如發(fā)現(xiàn)留樣變質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。留樣觀察應(yīng)有記錄，并與藥品穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)共同保存。6．留樣應(yīng)按標(biāo)示的條件至少保存至藥品有效期后一年。7．如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣進(jìn)行檢驗(yàn)。2、留樣管理

成品的留樣（二）952、留樣管理物料的留樣

1．制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)有留樣，體積較大的與藥品直接接觸的包裝材料(如輸液瓶)，如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。2．除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料(不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水)和包裝材料的留樣應(yīng)至少保存至藥品放行后兩年。3．物料的留樣應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)適當(dāng)包裝密封。中間產(chǎn)品的留樣

必要時(shí)，中間產(chǎn)品也應(yīng)按相關(guān)規(guī)定留樣。2、留樣管理物料的留樣96

試劑管理(1)

試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌

(一)試劑和培養(yǎng)基應(yīng)從可靠的供應(yīng)商處采購，并對(duì)其供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估。(二)應(yīng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時(shí)，應(yīng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期。(三)應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其它檢驗(yàn)。(四)試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期和配制人員姓名，并有配制(包括滅菌)記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和標(biāo)化因子，并有標(biāo)化記錄。(五)每次配制的培養(yǎng)基使用時(shí)均應(yīng)進(jìn)行無菌性和靈敏度檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)有培養(yǎng)基使用的記錄。(六)應(yīng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的書面規(guī)程和相應(yīng)記錄。(七)檢定菌應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號(hào)、代次、傳代日期、傳代操作人;檢定菌應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)對(duì)檢定菌的生長特性有不利影響。

試劑數(shù)據(jù)庫的管理試劑管理(1)

試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌(一)試劑97試劑管理（2）

標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌饭芾砘疽?、制定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥褂煤凸芾鞸OP：制定建立標(biāo)樣的程序,對(duì)CP（可含USP、EP、BP、JP）標(biāo)樣的管理清單及序列號(hào),標(biāo)簽的要求,標(biāo)樣的批準(zhǔn)及使用,存放條件和標(biāo)樣的檔案。2、應(yīng)優(yōu)先使用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，法定?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥褂们盁o需檢驗(yàn)；3、可以自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的書面規(guī)程；*每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥褂们皯?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。*標(biāo)化應(yīng)有相應(yīng)的記錄。4、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括名稱、批號(hào)、制備日期、有效期、首次開啟日期、開啟有效期、含量或效價(jià)、貯存條件（標(biāo)簽貯存條件、實(shí)際貯存條件）；5、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)按規(guī)定的條件和方式貯存和使用。試劑管理（2）98QC部門檢查要點(diǎn)1分析實(shí)驗(yàn)室微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室QC部門檢查要點(diǎn)1分析實(shí)驗(yàn)室99QC部門檢查要點(diǎn)2分析實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)A.檢查文件1．S0Ps2．人員B.檢查數(shù)據(jù)3．設(shè)施4．儀器和校準(zhǔn)5．樣品的接收、存放和文件化6．測試程序7．記錄結(jié)果8．標(biāo)準(zhǔn)溶液9．重測10．結(jié)果的評(píng)估／監(jiān)督11．方法驗(yàn)證QC部門檢查要點(diǎn)2100QC部門檢查要點(diǎn)3設(shè)施實(shí)驗(yàn)室維護(hù)是否良好?實(shí)驗(yàn)室布置是否整潔有序，并有足夠的空間供擺放設(shè)備和操作?所有試劑和溶液是否有明確的標(biāo)簽，合適的名稱?是否有接收日期和／或有效期?所有配制的溶液是否標(biāo)明：配制者姓名?配制日期?有效期?濃度1.分析實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)QC部門檢查要點(diǎn)31.分析實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)101QC部門檢查要點(diǎn)4儀器及其校驗(yàn)是否有批準(zhǔn)的所有實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的預(yù)防性維修保養(yǎng)計(jì)劃：是否有證據(jù)證實(shí)對(duì)設(shè)備實(shí)施了預(yù)防性維修保養(yǎng)?計(jì)劃是否是根據(jù)儀器生產(chǎn)商的建議制定的?如果不是，是否有書面說明變更的原因?是否有文件證實(shí)實(shí)施維修保養(yǎng)的人員的資格?實(shí)驗(yàn)室的主要設(shè)備：是否有書面操作程序?是否有書面的校準(zhǔn)程序?每臺(tái)設(shè)備是否有有效的校準(zhǔn)標(biāo)志?檢查儀器的校準(zhǔn)記錄：是否是最新的?結(jié)果是否在限度之內(nèi)?是否有在發(fā)現(xiàn)儀器超過校準(zhǔn)期后采取糾正措施的S0P?校準(zhǔn)儀器需用校準(zhǔn)時(shí)，是否有準(zhǔn)備校準(zhǔn)的書面程序?1.分析實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)QC部門檢查要點(diǎn)4儀器及其校驗(yàn)1.分析實(shí)驗(yàn)室檢102QC部門檢查要點(diǎn)5記錄結(jié)果檢查分析人員的記錄本：頁數(shù)是否齊全?填寫是否整潔并可讀?所有修改是否簽名和日期?是否有記錄本維護(hù)SOP？是否有測試儀器的記錄及原始數(shù)據(jù)?是否有所有計(jì)算的記錄?檢查分析人員的記錄本：所有圖、表和打印結(jié)果是否標(biāo)明：產(chǎn)品名稱和批號(hào)?測試日期?如何把原始數(shù)據(jù)從記錄本轉(zhuǎn)到最終報(bào)告中?數(shù)字修約是否符合批準(zhǔn)的SOP?圖／表上的日期是否與分析日期相符?記錄本上是否標(biāo)明樣品通過或未通過測試?記錄本上是否有分析人員的簽名?1.分析實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)QC部門檢查要點(diǎn)5記錄結(jié)果1.分析實(shí)驗(yàn)室檢查要103QC部門檢查要點(diǎn)7微生物實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)A.檢查文件1．SOPS2．人員B.檢查數(shù)據(jù)3．設(shè)施4．設(shè)備及儀器5．樣品的接收、存放和文件化6．測試程序7．記錄結(jié)果8．菌種的保存9．復(fù)測10．結(jié)果的評(píng)估／監(jiān)督11．環(huán)境監(jiān)測12．方法驗(yàn)證QC部門檢查要點(diǎn)7104QC部門檢查要點(diǎn)81．SOPS是否有部門SOP索引和全套SOPs?索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引進(jìn)行組織?2.微生物實(shí)驗(yàn)室QC部門檢查要點(diǎn)82.微生物實(shí)驗(yàn)室105QC部門檢查要點(diǎn)