總論獸藥課件

第一章總論

1緒言第一章總論第二章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第四章血液循環(huán)系統(tǒng)藥物第五章作用于消化系統(tǒng)的藥物第六章呼吸系統(tǒng)藥物第七章利尿藥與脫水藥第八章作用于生殖系統(tǒng)的藥物第九章皮質(zhì)激素類藥物第十章自體活性物質(zhì)與解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第十一章水鹽代謝調(diào)節(jié)藥和營養(yǎng)藥第十二章抗微生物藥物第十三章消毒防腐藥第十四章抗寄生蟲藥第十五章特效解毒藥2

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）

作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、排泄3第一章總論

第一節(jié)藥物對(duì)機(jī)體的作用

第二節(jié)機(jī)體對(duì)藥物的作用

第三節(jié)影響藥物作用的因素及合理用藥4

一.藥物的基本作用(BasicEffectsofDrugs)

(一)藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性。藥理效應(yīng):是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性。

-RNE血管收縮心率加快血壓升高第一節(jié)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)激活腺苷酸環(huán)化酶cAMPD作用D效應(yīng)藥物作用的基本表現(xiàn)51）興奮性改變：

(1)興奮性：指機(jī)體感受刺激產(chǎn)生反應(yīng)的能力。興奮（亢進(jìn)）：使機(jī)體器官原有功能的提高。抑制（麻痹）使機(jī)體器官原有功能降低。過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭，是另外一種性質(zhì)的抑制。

(2)興奮藥：使興奮性增高，功能增強(qiáng),如尼可剎米興奮呼吸指數(shù)使呼吸增強(qiáng)。

(3)抑制藥：使興奮性降低，功能減弱，如嗎啡抑制呼吸中樞使呼吸減弱。

2）新陳代謝改變:通過影響新陳代謝而發(fā)揮效應(yīng)，如腎上腺素使血糖升高；胰島素使血糖降低。

3）適應(yīng)性改變:通過增強(qiáng)或抑制機(jī)體對(duì)環(huán)境變化的適應(yīng)性而達(dá)到防治疾病的目的,如免疫增強(qiáng)藥/抑制藥。

4）殺蟲滅菌：抗生素、左旋咪唑（二）藥物作用的基本表現(xiàn)6

1.局部作用(localaction)（阻斷N感受器）全身作用(absorptiveaction)（吸收作用）2.直接作用(dirctaction)（原發(fā)作用)間接作用(indirectaction)（繼發(fā)作用）(三)藥物作用的方式7反射弧GlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSMBlock(Atropine)（四）藥物作用的選擇性(Selectivity)

1、選擇性：指藥物只對(duì)某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對(duì)其它組織作用很小或無作用。

2、選擇性形成的因素：

(1)受體分布的不均勻性；(2)組織生化功能差異，組織中酶的分布和活性有關(guān)；(3)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的差異，如青霉素通過抑制細(xì)胞壁合成選擇性地殺滅G+菌而對(duì)人和動(dòng)物的細(xì)胞無任何影響;(4)藥物對(duì)不同組織的親和力不同，選擇分布靶組織,碘甲狀腺1萬倍.8

（五）藥物作用的臨床效果

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)對(duì)因治療(治本)對(duì)癥治療(治標(biāo))補(bǔ)充治療(替代)治療作用藥物作用的兩重性不良反應(yīng)：對(duì)機(jī)體不利、不符用藥目的9

（1）副反應(yīng)(Sidereaction)

在常用劑量下與治療目的無關(guān)的效應(yīng)（副作用）。發(fā)生的常用劑量下，不嚴(yán)重，難避免的。如阿托品用于解除胃腸痙攣時(shí)，引起口干心悸、便秘等副反應(yīng)。。

口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛

阿托品(Atropine)M受體阻斷藥10

量大或蓄積或機(jī)體敏感性高發(fā)生有害的反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重，可以預(yù)知和可避免的。分為：①急性毒性(Acutetoxicity)：劑量過大，多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能②慢性毒性(Chronictoxicity)：蓄積過多，多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等致癌、致畸胎、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性范疇③致畸作用(Teratogenesis）：影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎的作用，常發(fā)生于妊娠頭20天至3個(gè)月內(nèi)（羅可坦）。④致突變(Mutagenesis)與致癌(Carcinogenesis)作用：致突變作用指藥物使DNA分子中的堿基對(duì)排列順序發(fā)生改變(基因突變).氨茶堿、異煙肼、催眠藥；阿霉素、甲芐肼。企圖增加劑量或延長(zhǎng)療程以達(dá)到治療目的是有限度的，過量用藥是十分危險(xiǎn)的。用量過大或過久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。

2.毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxicity)113.后遺效應(yīng)（Aftereffect）停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng).如長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)功能低下。4.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)突然停藥后原有疾病加重也稱反跳(Reboundreaction)長(zhǎng)期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高5.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）

僅見于少數(shù)特異質(zhì)病畜，很小量即可引起，但不像人類那樣普遍。藥物不同，反應(yīng)相同126.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病動(dòng)物對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性的G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7．繼發(fā)反應(yīng)：指繼發(fā)于藥物治療作用之后的一種不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素引起的兩重感染。

藥物即毒物，利弊并存，

必須權(quán)衡，正確應(yīng)用!13(一)藥物的構(gòu)效關(guān)系：藥物作用的特異性取決于藥物特異化學(xué)結(jié)構(gòu).藥物結(jié)構(gòu):基本骨架、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長(zhǎng)短及立體構(gòu)型等（AD/NA/異丙AD,-OH位置不同,作用不同）二.藥物的構(gòu)效與量效關(guān)系14

1.量效關(guān)系(dose-effectrelationship):藥效隨劑量/濃度的增加而增加的規(guī)律性變化.

2.最小有效量(閾劑量,minimumeffectivedose):剛引起藥理效應(yīng)的劑量.(ED)

3.極量（maximumdose):引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量.

4.常用量:比閾劑量大,比極量小的劑量.

5.最小中毒量（minimumtoxicdose):剛引起輕度中毒的量.(TD)

6.致死量(lethaldose):引起死亡的劑量.（二）藥物量效關(guān)系（Dose-effectRelationship）

1516藥物作用的量效關(guān)系曲線17100只受試動(dòng)物產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖

質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線陽性反應(yīng)頻路常態(tài)分布曲線對(duì)數(shù)劑量18

7.效價(jià)強(qiáng)度(potency):藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需的劑量.

8.最大效能(maximumefficacy,Emax):最大效應(yīng).

9.半數(shù)致死量(LD50):引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量.10.半數(shù)有效量(ED50):引起半數(shù)動(dòng)物陽性反應(yīng)的劑量.11.治療指數(shù)(therapeuticindex,TI):LD50與ED50的比值(LD50/ED50),比值越大安全性越大,反之越小.

12.安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50

(2)安全范圍（Safetyrange)

ED95~LD5之間的距離95%有效量,5%致死量.19各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效能比較

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治療指數(shù)(TherapeuticIndex)

表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)21藥物的安全性指標(biāo)：治療指數(shù)及安全范圍

A藥的治療指數(shù)比B藥大、A藥與C藥的治療指數(shù)相等，但A藥的安全范圍較大、C藥治療指數(shù)比B藥大而安全范圍無區(qū)別。

○有效量的量效關(guān)系

△中毒量的量效關(guān)系

●有效百分?jǐn)?shù)或中毒百分?jǐn)?shù)22

（一）非特異性藥物作用機(jī)制:

1.滲透壓作用:

如甘露醇的脫水作用.

2.脂溶作用:

如全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用.

3.影響PH:

如抗酸藥中和胃酸.

4.絡(luò)合作用:如二巰基丙醇絡(luò)合汞,砷等重金屬離子解毒.

5.膜穩(wěn)定作用：阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生及傳導(dǎo)，如局部麻醉藥，某些抗心律失常藥等。二．藥物作用機(jī)制（MechanismsofDrugAction）23（二）特異性藥物作用機(jī)制:

1、干擾或參與代謝過程：①對(duì)酶的影響，多數(shù)藥物能抑制酶的活性，如新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。②參與或干擾細(xì)胞代謝，偽品摻入也稱抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。③影響核酸代謝，許多抗癌藥是通過干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。許多抗生素（包括喹諾酮類）也是作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應(yīng)的。

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2、影響生物膜的功能：如作用于細(xì)胞膜的離子通道的抗心律失常藥通過影響Na+、Ca2+或K+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用。

3、影響體內(nèi)活性物質(zhì)：乙酰水揚(yáng)酸通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。

4、影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：如麻黃堿促進(jìn)末梢釋放去甲腎上腺素(NA)。

5、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可藥理效應(yīng)。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。

6、影響免疫機(jī)制除免疫血清及疫苗外，免疫增強(qiáng)藥及免疫抑制藥通過影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效。

7、影響受體功能：25

7.受體機(jī)制

（1）受體的概念（Definitionof

Receptor）Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細(xì)胞上的大分子26內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)（2）藥物和特異性受體結(jié)合方式:

功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)①離子鍵（ionicbonds）②氫鍵（hydrogenbonds）

③范德瓦爾斯力(

VanderWaalsforces）④共價(jià)鍵（covalentbonds）Receptor

藥物27①高敏感性（Sensitivity)

含量極微的配體(10pg/1g組織)引起效應(yīng)②高特異性（Specificity）

③高選擇性(Selectivity)

④高親和力(Affinity)

1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng)

⑤可飽和性

(Saturable):

與受體數(shù)量有限有關(guān)

⑥可逆性

(Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換(3)受體的特性:28

（6）受體類型(Receptorclasses)門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)①ligandgatedionchannels(ionotropic)②

Intracellularreceptors(細(xì)胞因子受體:催乳素)③

G-protein-coupledreceptors

④

Receptorswithtyrosinekinaseactivity

29①（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜活化離子通道開放膜去極化或超極化30②

G-蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor)

7個(gè)31③具酪氨酸激酶活性的受體

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶

配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、淋巴因子32配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化酪氨酸殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)33

細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體:皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:Steroid

④34藥物細(xì)胞外信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？通過膜上的信號(hào)系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮信號(hào)的放大與傳遞作用。

①cAMP②cGMP③Calcium&Phosphoinositides

（磷酸肌醇)(7)第二信使(SecondMessengers)35第二信使系統(tǒng)示意圖

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受體可經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力受生理及藥理因素的影響。

①耐受性、不應(yīng)性、快速耐受性：用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。

②受體向下調(diào)節(jié)：脫敏(desensitization)，在激動(dòng)藥濃度過高或長(zhǎng)期激動(dòng)受體時(shí)，受體數(shù)目減少。與耐受性有關(guān)。

③受體向上調(diào)節(jié)：增敏(hypersensitization），激動(dòng)藥濃度低于正常時(shí)，受體數(shù)目增加。與長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗劑后敏感性增加有關(guān)，如突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。

(8)受體調(diào)節(jié)與藥物作用關(guān)系：37

第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong38Pharmacokinetics藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)

代謝(Metabolism)

排泄(Excretion)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律39血管組織分布藥物蛋白腎排泄

肝代謝吸收藥物體內(nèi)過程4041

簡(jiǎn)單擴(kuò)散

濾過

ATP載體轉(zhuǎn)運(yùn)

吞噬離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散

一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（DrugTransport）（一）藥物通過細(xì)胞膜的方式：42脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)。1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simplediffusion,Passivediffusion)

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（1）

影響擴(kuò)散速度的因素：1）膜的性質(zhì)，面積及膜兩側(cè)的濃度梯度，2）藥物的性質(zhì)，分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥較易通過。

（2）

吸收分布排泄的一個(gè)可變因素，與環(huán)境的酸堿度有關(guān)。

（3）離子障現(xiàn)象：非離子型藥可自由穿透，而離子型藥被限制在膜的一側(cè)。離子障與吸收有關(guān)，可以理解為“酸酸易吸收，酸堿難吸收”。如弱酸性藥在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。多數(shù)藥按簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入（吸收）44酸性藥(Acidicdrug):

HA

H++A

堿性藥(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過膜分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少45pH和pKa決定藥物分子解離多少

式中PKa是解離常數(shù)Ka的負(fù)對(duì)數(shù)。意義：Pka的意義是當(dāng)藥物50%解離時(shí)的pH。當(dāng)pH=PKa時(shí)、藥物50%解離，如果pH增加1個(gè)單位，則有91%藥物解離，9%非解離；若pH增加2個(gè)單位，則解離型約為99%，非解離型為1%。46某動(dòng)物過量使用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題47

2.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸細(xì)胞膜的水通道40～80?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。48腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過。49

3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶等。特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性4.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)

需特異性載體，順濃度梯度，不耗能

如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead

505.胞飲/吞噬作用(pinocytosis/phagocytosis)

子量超過900的藥物入胞/穿過組織屏障以此方式：蛋白質(zhì)、破傷風(fēng)毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性維生素等。6.離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)(ionpairtransport)

高度親水性藥物，在胃腸道內(nèi)與某些內(nèi)源性化合物結(jié)合，如與有機(jī)陰離子粘蛋白結(jié)合，形成中性離子對(duì)復(fù)合物，既有親脂性，又具水溶性，可被動(dòng)擴(kuò)散穿過脂質(zhì)膜的方式.如磺胺類和某些季銨鹽化合物能從胃腸道吸收。

51簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散52

二、藥物的體內(nèi)過程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

(一)吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)1.胃腸道給藥1)口服給藥(Oralingestion)

(1)吸收部位：主要在小腸

(2)優(yōu)點(diǎn)：

①停留時(shí)間長(zhǎng)②經(jīng)絨毛吸收面積大③毛細(xì)血管壁孔道大

④血流豐富⑤pH5-8，對(duì)藥物解離影響小

(3)影響因素:

①排空率②pH③胃腸內(nèi)容物的充盈率④藥物的相互作用⑤首過效應(yīng)(First-passeffect)53(4)缺點(diǎn)：吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對(duì)胃刺激大的，首過消除多的藥物，也不適用于昏迷等不能內(nèi)服的病動(dòng)物。2）舌下(sublingual)及直腸(perrectum)給藥，優(yōu)點(diǎn)：避免首關(guān)消除，吸收也較迅速。缺點(diǎn)：吸收不規(guī)則，較少應(yīng)用。54

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=面積

通透系數(shù)厚度55

胃酸stomach

Acid微生物群

microflora蠕動(dòng)度

motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilutionGItractfactorsaffectingabsorption56代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門靜脈

首過消除

(Firstpasseliminaiton)肝靜脈572.注射給藥(1)靜脈注射(Intravenous)直接將藥物注入血管(2)肌肉注射和皮下注射被動(dòng)擴(kuò)散＋過濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過58

3.呼吸道吸入給藥(Inhalation)氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速,因肺泡表面積大（馬500m2、豬50-80m2）血流量大。４.經(jīng)皮給藥(Transdermal)脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。如澆淋劑

(二)分布(Distribution)

藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄部位.

藥物分布受以下因素的影響：

59Factorsmodulatingdrugdistribution:①脂溶度②局部pH和藥物離解度③毛細(xì)血管通透性④組織通透性⑤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量⑥血流量和組織大?、哐獫{蛋白和組織結(jié)合60

1.與血漿蛋白結(jié)合

(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]①可逆性（Reversibleequilibrium）結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)②可飽和性（Saturable）③DP不能通過細(xì)胞膜④非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）D＋PDP61A藥：90%B藥：90%80%＋競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合622.特殊屏障(1)血腦屏障

(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成63大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效

血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)64胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性

脂溶度、分子大小是主要影響因素

(

600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒

(3)血眼屏障

(2)胎盤屏障（Placentalbarrier）653.再分布：吸收的藥速向全身組織輸送，由血流量大的器官向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)很快消失。4.假平衡：經(jīng)過一段時(shí)間后血藥濃度趨向“穩(wěn)定”，分布達(dá)到“平衡”，但由于藥物與組織蛋白親和力不同并不均等，血漿藥物濃度與組織內(nèi)濃度也不相等。故稱假平衡，這時(shí)血漿藥物濃度高低可以反映靶器官藥物結(jié)合量多少。66

（三）生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）1.部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎2.步驟：分兩步反應(yīng)（類型）I期反應(yīng)（第一相反應(yīng)）：

是母藥通過氧化、還原、水解引入或脫去極性基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物。II期反應(yīng)（第二相反應(yīng)）（結(jié)合反應(yīng)）（解毒作用）是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合，結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大、藥物活性減弱或消失。67代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性

活性（百浪多息）；活性（水合氯醛）（活化代謝）；或（滅活）；毒性（三致）（生物毒性作用）結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水

排泄

解毒作用(detoxication)

683.催化酶：

①專一性酶：如乙酰膽堿酯酶(AchE)、單胺氧化酶、它們分別轉(zhuǎn)化Ach和單胺類藥物。

②非專一性酶：肝微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶)。

組成：細(xì)胞色素P450，細(xì)胞色素b5和輔酶(NADPH)。

功能：促進(jìn)多種藥物和生理代謝物的生物轉(zhuǎn)化。

6970肝藥酶：藥物氧化

(Oxidation)

細(xì)胞色素P450單氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D671肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：

(1)誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導(dǎo)酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱，如苯巴比妥長(zhǎng)期應(yīng)用后產(chǎn)生耐受性。

(2)抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化。72

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動(dòng)分泌重吸收（四）排泄(Excretion)：途徑1.腎臟（主）2.消化道3.肺4.皮膚5.唾液6.乳汁等73主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney74尿液酸堿度對(duì)弱酸性及弱堿性藥物的再吸收的影響

75LiverGutPortalveinBileductFecesexcretion膽汁排泄(biliaryexcretion)

和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)76研究藥物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間發(fā)生變化的科學(xué)。(一)生物利用度：

不同劑型藥物能吸收并經(jīng)首過消除進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)份量及速度A(進(jìn)入體循環(huán)藥物量）

F(生物利用度)=

-------------------×100％

D（服藥劑量）(二)血藥濃度--時(shí)間曲線：

表示在服用某一劑量后一定時(shí)間內(nèi)吸收入血的藥物相對(duì)量。

三.藥物消除動(dòng)力學(xué)77時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線：峰值(Cmax)達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)血漿半衰期(t1/2)曲線下面積(AUC)7879

絕對(duì)生物利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC

相對(duì)生物利用度F=受試藥AUC×100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC80視動(dòng)物體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見（三）房室模型(CompartmentModel)811112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk82第三節(jié)