類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件

定義是一種以慢性進行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖卟?其特征是對稱性多關(guān)節(jié)炎,以雙手,腕,肘,膝,踝核足關(guān)節(jié)的疼痛,腫脹,晨僵為常見.患者可有發(fā)熱,貧血,皮下結(jié)節(jié),血管炎,心包炎及淋巴結(jié)腫大等關(guān)節(jié)外表現(xiàn),血清中可出現(xiàn)多種自身抗體.未經(jīng)正確治療的RA可反復(fù)遷延多年,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失.定義是一種以慢性進行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖卟?其特征1流行病學

地區(qū)性：全球范圍，任何人種患病率：國外0.3~2%，中國0.35~0.4%

性別：男:女＝1:3,>65歲女性:5％年齡：各年齡段，30－55歲為發(fā)病高峰流行病學地區(qū)性：全球范圍，任何人種2病因?qū)W感染和自身免疫反應(yīng)是RA發(fā)病和病情遷延的中心環(huán)節(jié),而內(nèi)分泌,遺傳和環(huán)境因素等則增加了RA的易感性.這些因素在發(fā)病過程的不同階段發(fā)揮了不同的作用.因此,RA的發(fā)生是上述幾種因素共同作用的結(jié)果.一.感染因素:病毒(EB病毒,細小病毒,流感病毒等其他病毒),細菌(主要是結(jié)核分枝桿菌)二.遺傳因素病因?qū)W感染和自身免疫反應(yīng)是RA發(fā)病和病情遷延的中心環(huán)節(jié),而內(nèi)3三.內(nèi)分泌因素:雌激素：抑制TS細胞功能，增強TH細胞功能；滑膜細胞表面有雌激素受體妊娠前3個月發(fā)生RA危險性升高口服避孕藥可減少發(fā)生RA的危險四.其他因素:寒冷,潮濕,疲勞,外傷,吸煙及精神刺激均可能與RA的發(fā)生有關(guān)三.內(nèi)分泌因素:4發(fā)病機制分子模擬學說外來抗原人體免疫反應(yīng)Ag分子某些片斷類似機體內(nèi)結(jié)構(gòu)自身免疫反應(yīng)局部組織MHC-II分子過度表達外來抗原MHC-II過度表達自身抗原暴露T細胞發(fā)病機制分子模擬學說5病理滑膜的病理特點:滑膜增生炎癥細胞侵潤血管翳形成病理滑膜的病理特點:6滑液的變化:RA患者的滑膜組織可滲出及產(chǎn)生很多炎性滑液,引起關(guān)節(jié)腔積液增多.內(nèi)含有大量中性粒細胞,淋巴細胞積少量單核細胞巨噬細胞,以及LgG,LgA,LgM,免疫復(fù)合物,纖維蛋白積大量致炎因子.

滑液的變化:RA患者的滑膜組織可滲出及產(chǎn)生很多炎性滑液,引起7心臟：心包炎（30%UCG，<10%臨床表現(xiàn)）、心肌炎（傳導(dǎo)阻滯）、冠狀動脈硬化臨床表現(xiàn)－關(guān)節(jié)表現(xiàn)壓痛，腫脹，活動情況，畸形，關(guān)節(jié)外病變250~7501次/日2180 60 3雙氯芬酸 diclofenac2 75-15025-503-4對稱性關(guān)節(jié)炎-同時累及左右兩側(cè)相同的關(guān)節(jié)區(qū)手關(guān)節(jié)炎-腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)中，至少有一個區(qū)域腫脹推薦首選甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羥氯喹RA和OA的鑒別要點(1)抑制IL-1：兩種天然的IL-1抑制劑吡喃羧酸類抗p68（Bip）抗體：敏感性：70%，特異性：96%生物制劑單用或與MTX聯(lián)合并在治療過程中，注意補充鈣劑和維生素以防止骨質(zhì)疏松緩解期和晚期RA的治療抗CCP抗體：敏感性56-80%。250~7501次/日至少符合五項，并持續(xù)至少2個月外來抗原人體免疫反應(yīng)

臨床表現(xiàn)－關(guān)節(jié)表現(xiàn)典型表現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，腫脹，晨僵，活動受限急性，慢性對稱單關(guān)節(jié)，少關(guān)節(jié)，多關(guān)節(jié)每個動關(guān)節(jié)均可受累畸形心臟：心包炎（30%UCG，<10%臨床表現(xiàn)）、心肌炎（傳導(dǎo)8類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件9類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件10臨床表現(xiàn)－關(guān)節(jié)外表現(xiàn)一般癥狀：骨質(zhì)疏松類風濕結(jié)節(jié)：20-35%：鷹嘴、枕后、跟腱血管炎：皮膚破潰心臟：心包炎（30%UCG，<10%臨床表現(xiàn)）、心肌炎（傳導(dǎo)阻滯）、冠狀動脈硬化肺：胸膜炎（70%)肺間質(zhì)纖維化臨床表現(xiàn)－關(guān)節(jié)外表現(xiàn)一般癥狀：骨質(zhì)疏松11關(guān)節(jié)外表現(xiàn)腎：少見局灶性腎小球腎炎膜性腎病腎臟血管炎淀粉樣變藥物：NSAIDS，青霉胺，環(huán)孢素神經(jīng)病變周圍神經(jīng)：多發(fā)性單神經(jīng)炎，腕管綜合征眼鞏膜炎，鞏膜淺層炎干燥性角結(jié)膜炎關(guān)節(jié)外表現(xiàn)腎：少見12類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件13特殊臨床類型Still病(發(fā)熱,關(guān)節(jié)痛,典型皮疹和白細胞增高,咽痛,淋巴結(jié)和脾腫大,肝功異常,類風濕因子陰性具備五條(包括前四項中兩項)即可診斷)Felty綜合征（關(guān)節(jié)炎伴有中性粒細胞減少和脾腫大）回紋型風濕病

RS3PE(血清陰性拌可凹性浮腫和對稱性滑膜炎)特殊臨床類型Still病(發(fā)熱,關(guān)節(jié)痛,典型皮疹和白細胞14

實驗室檢查血液檢查常規(guī)ESR，CRP：預(yù)測關(guān)節(jié)破壞的重要指標RF抗CCP抗體ANARA的生物學指標血清免疫學指標遺傳因子:HLA-DR4,DR1急性期反應(yīng)指標與關(guān)節(jié)組織相關(guān)的大分子實驗室檢查血液檢查15實驗室檢查血清免疫學指標（早期診斷指標）AKA，APF抗CCP抗體：敏感性56-80%。特異性：90%抗RA33/36抗體抗p68（Bip）抗體：敏感性：70%，特異性：96%抗Sa抗體：敏感性：70%，特異性：80%實驗室檢查血清免疫學指標（早期診斷指標）16類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件17類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件18抑制實驗小鼠物理和化學刺激引起的疼痛反應(yīng)＜2有效有效青藤堿：20mg-80mg,tid萘普生naproxen 14 500-1000250-5002★激活無髓C神經(jīng)纖維上的非特異性陽離子通道VR1(香草醛受體1），引起細胞去極化。為一重組的單克隆抗體，其3/4為人源性（功能區(qū)），1/4為鼠源性（抗原結(jié)合區(qū)）晨僵-關(guān)節(jié)及其關(guān)節(jié)周圍晨僵持續(xù)至少1小時Ｘ線表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)周圍腫脹、關(guān)節(jié)間隙輕度狹窄、輕度關(guān)節(jié)破壞至少符合五項，并持續(xù)至少2個月吡喃羧酸類抗p68（Bip）抗體：敏感性：70%，特異性：96%可結(jié)合可溶性及細胞上的TNFα，從而阻斷由TNFα介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)昔布類避免藥物治療的不良反應(yīng)外來抗原人體免疫反應(yīng)口服避孕藥可減少發(fā)生RA的危險MTX+SASP+HCQ(CQ)受累關(guān)節(jié) 掌指，腕，MCP關(guān)節(jié) 負重關(guān)節(jié)(膝、髖、頸腰椎)烯醇酸類可有皮下結(jié)節(jié) 無皮下結(jié)節(jié)病程（年）骨侵蝕無骨侵蝕實驗室檢查滑液炎癥指標粘蛋白試驗降低WBC5,000-20,000/mm3,多核為主蛋白>3.5g/dl生物指標滑膜特異性：透明質(zhì)酸，基質(zhì)金屬蛋白酶１和３軟骨特異性：軟骨寡聚體基質(zhì)蛋白

(COMP)骨特異性：骨涎蛋白(bonesialoprotein)滑膜活檢抑制實驗小鼠物理和化學刺激引起的疼痛反應(yīng)實驗室檢查滑液19放射學檢查

骨質(zhì)疏松囊性變侵蝕性改變關(guān)節(jié)僵直融合放射學檢查骨質(zhì)疏松20放射學檢查分期I期（早期）*X線檢查無破壞性改變可見骨質(zhì)疏松II期（中期）*骨質(zhì)疏松，可有輕度的軟骨破壞，有或沒有輕度的軟骨下骨質(zhì)破壞*可見關(guān)節(jié)活動受限，但無關(guān)節(jié)畸形鄰近肌肉萎縮放射學檢查分期I期（早期）21放射學檢查分期III期（嚴重期）*骨質(zhì)疏松加上軟骨或骨質(zhì)破壞*關(guān)節(jié)畸形，如半脫位，尺側(cè)偏斜，無纖維性或骨性強直廣泛的肌萎縮IV期（末期）*纖維性或骨性強直

III期標準內(nèi)各條放射學檢查分期III期（嚴重期）22類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件23類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件24類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件25關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分類標準I級：能完成日常工作而無障礙。II級：能從事正?；顒樱幸粋€或多個關(guān)節(jié)活動受限或不適。III級：能勝任部分日?；顒踊蛏畈糠肿岳?。IV級：大部分或完全失去活動能力，患者長期臥床或依靠輪椅，生活不能自理。關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分類標準I級：能完成日常工作而無障礙。26診斷：87年美國風濕病學會(ACR)

診斷標準晨僵

-關(guān)節(jié)及其關(guān)節(jié)周圍晨僵持續(xù)至少1小時3個或3個以上的關(guān)節(jié)炎

-醫(yī)生所觀察到的14個關(guān)節(jié)區(qū)（雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝關(guān)節(jié)和跖趾關(guān)節(jié)）中，至少3個關(guān)節(jié)區(qū)有軟組織腫脹或積液（并非骨性肥厚或增生）手關(guān)節(jié)炎

-腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)中，至少有一個區(qū)域腫脹診斷：87年美國風濕病學會(ACR)

27對稱性關(guān)節(jié)炎

-同時累及左右兩側(cè)相同的關(guān)節(jié)區(qū)類風濕結(jié)節(jié)

-位于骨突起部位、伸肌表面或關(guān)節(jié)旁的皮下結(jié)節(jié)血清RF陽性

-無論何種檢測方法都應(yīng)有對照，并要求在正常對照組中陽性率小于5％診斷：87年美國風濕病學會(ACR)

診斷標準(續(xù))對稱性關(guān)節(jié)炎-同時累及左右兩側(cè)相同的關(guān)節(jié)區(qū)診斷：87年美28X線顯示關(guān)節(jié)軟骨已受侵犯，病情相對穩(wěn)定，受累關(guān)節(jié)比較局限，為防止關(guān)節(jié)軟骨進一步破壞烯醇酸類診斷：87年美國風濕病學會（ACR）

診斷標準(續(xù))抗p68（Bip）抗體：敏感性：70%，特異性：96%塞來昔布 celecoxib11 200-400100-2001-2偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者可溶性生物因子受體：可單獨使用或與MTX合用磺酰苯胺類非酸性類＜2有效有效2~5似乎有效沒必要具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及保肝等作用抗p68（Bip）抗體：敏感性：70%，特異性：96%全身癥狀 有 幾乎不存在自身抗原暴露T細胞促進小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能，并呈濃度依賴性，量效曲線呈鐘罩形青藤堿：20mg-80mg,tid定期監(jiān)測、評估疾病活動性白芍總甙是一種安全、有效的治療RA的新型藥物依托度酸 etodolac 8.應(yīng)該注重類風濕關(guān)節(jié)炎的心理治療吡喃羧酸類外來抗原MHC-II過度表達NSAID+MTX+TGP或NSAID+SASP+TGP關(guān)節(jié)腫痛，腫脹，晨僵，活動受限診斷：87年美國風濕病學會(ACR)

診斷標準(續(xù))I級：能完成日常工作而無障礙。抑制AA鼠滑膜細胞的PGE2、NO、TNF-α、IL-1的分泌，并抑制大鼠滑膜成纖維細胞增生遺傳因子:HLA-DR4,DR1★激活無髓C神經(jīng)纖維上的非特異性陽離子通道VR1(香草醛受體1），引起細胞去極化。避免藥物治療的不良反應(yīng)自身抗原暴露T細胞可結(jié)合可溶性及細胞上的TNFα，從而阻斷由TNFα介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)洛索洛芬 loxoprofen 1.經(jīng)首次治療，治療組患者在各時間段內(nèi)起效的比例均高于對照組，有顯著性差異(p=0.★耗竭神經(jīng)肽P物質(zhì)，影響P物質(zhì)合成、釋放和貯藏。多通路免疫調(diào)節(jié)作用、調(diào)節(jié)異常的細胞因子分泌。手關(guān)節(jié)炎-腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)中，至少有一個區(qū)域腫脹★激活無髓C神經(jīng)纖維上的非特異性陽離子通道VR1(香草醛受體1），引起細胞去極化。雙氯芬酸 diclofenac2 75-15025-503-4依托度酸 etodolac 8.無關(guān)節(jié)壓痛或活動時關(guān)節(jié)痛

X線改變

-前后位手和腕X線有典型的類風濕關(guān)節(jié)炎改變，必須包括骨侵蝕或肯定的關(guān)節(jié)局限性脫鈣或受累關(guān)節(jié)鄰近有明顯脫鈣

上述7條中滿足4條或4條以上可診斷RA，其中第1～4條至少持續(xù)6周診斷：87年美國風濕病學會（ACR）

診斷標準(續(xù))X線顯示關(guān)節(jié)軟骨已受侵犯，病情相對穩(wěn)定，受累關(guān)節(jié)比較局限，為29診斷要點病史臨床表現(xiàn)Ｘ線檢查實驗室檢查炎性指標免疫學指標診斷要點病史30鑒別診斷骨關(guān)節(jié)炎痛風銀屑病關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎其他：反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎鑒別診斷骨關(guān)節(jié)炎31RA和OA的鑒別要點(1)

RA

OA發(fā)病年齡

中老年，高峰30-50歲 原發(fā)性O(shè)A多在50歲以上性別 女性優(yōu)勢 女性優(yōu)勢誘發(fā)因素

感染，HLA-DR4 損傷，肥胖，先天異常起病方式

多數(shù)緩慢，有時急性 緩慢全身癥狀 有 幾乎不存在早期癥狀 晨僵，關(guān)節(jié)腫痛 活動后疼痛加劇受累關(guān)節(jié) 掌指，腕，MCP關(guān)節(jié) 負重關(guān)節(jié)(膝、髖、頸腰椎) DIP關(guān)節(jié)(Heberden結(jié)節(jié))RA和OA的鑒別要點(1) RA OA32RA和OA的鑒別要點(2)

RA OA體征

軟組織腫脹，關(guān)節(jié)梭形變 有骨贄，軟組織腫脹少見 受累關(guān)節(jié)呈對稱性 非對稱性 肌肉萎縮明顯 肌肉萎縮不明顯 可有皮下結(jié)節(jié) 無皮下結(jié)節(jié)化驗

ESR快，WBC有時高 ESR、WBC正常

RF多數(shù)陽性 RF陰性X線

骨質(zhì)疏松，間隙變窄

間隙變窄，骨贄，骨硬化 骨侵蝕，半脫位，強直 無強直病程

兩頭(進行性及緩進性)小 緩進性 中間(反復(fù)發(fā)作性)大RA和OA的鑒別要點(2) RA OA33類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件34類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件35類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件36類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件37類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件38類風濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療課件39RA的治療－目標控制炎癥，延緩疾病進展，緩解癥狀防治關(guān)節(jié)僵直、畸形，保持功能避免藥物治療的不良反應(yīng)RA的治療－目標控制炎癥，延緩疾病進展，緩解癥狀40RA的治療原則－綜合治療教育：有助于提高患者的依從性休息運動戒煙藥物治療NSAIDs慢作用藥物糖皮質(zhì)激素植物藥物抗細胞因子治療外科治療理療RA的治療原則－綜合治療教育：有助于提高患者的依從性41RA的藥物治療分期病情活動性和嚴重程度判斷可以選擇的藥物治療藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測藥物的療效評估和監(jiān)測RA的藥物治療分期42RA的分期早期持續(xù)期晚期RA的分期早期43關(guān)節(jié)功能障礙持續(xù)早、進展快10002~3次/日外來抗原人體免疫反應(yīng)治療后（XSD）*骨質(zhì)疏松，可有輕度的軟骨破壞，有或沒有輕度的軟骨下骨質(zhì)破壞治療前后兩組患者對關(guān)節(jié)痛的評估和醫(yī)生對患者關(guān)節(jié)壓痛及活動痛的評價均有明顯改善，兩組間無顯著性差異。起病方式 多數(shù)緩慢，有時急性 緩慢干細胞移植或大劑量CTX：難治性RA晚期關(guān)節(jié)炎患者、關(guān)節(jié)破壞嚴重、關(guān)節(jié)不穩(wěn)內(nèi)含有大量中性粒細胞,淋巴細胞積少量單核細胞巨噬細胞,以及LgG,LgA,LgM,免疫復(fù)合物,纖維蛋白積大量致炎因子.烯醇酸類白芍總甙是一種安全、有效的治療RA的新型藥物天然成分：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷等組成手關(guān)節(jié)炎-腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)中，至少有一個區(qū)域腫脹這些因素在發(fā)病過程的不同階段發(fā)揮了不同的作用.雷公藤多甙：10-20mgbid-tid250~7501次/日發(fā)病年齡 中老年，高峰30-50歲 原發(fā)性O(shè)A多在50歲以上RA和OA的鑒別要點(2)口服避孕藥可減少發(fā)生RA的危險RF多數(shù)陽性 RF陰性抑制IL-1：兩種天然的IL-1抑制劑RA的活動性評估臨床判斷關(guān)節(jié)疼痛、腫脹程度晨僵乏力體檢壓痛，腫脹，活動情況，畸形，關(guān)節(jié)外病變實驗室檢查血常規(guī)ESR,CRP血清白蛋白水平RF放射學檢查關(guān)節(jié)功能障礙持續(xù)早、進展快RA的活動性評估臨床判斷44RA嚴重程度分級輕度關(guān)節(jié)疼痛３－６個關(guān)節(jié)腫脹無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)RF陽性或陰性ESR,CRP升高Ｘ平片無關(guān)節(jié)破壞RA嚴重程度分級輕度45RA嚴重程度分級中度６－２０個關(guān)節(jié)腫脹無關(guān)節(jié)外病變ESR,CRP升高RF陽性和/或CCP抗體陽性Ｘ線表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)周圍腫脹、關(guān)節(jié)間隙輕度狹窄、輕度關(guān)節(jié)破壞RA嚴重程度分級中度46RA嚴重程度分級重度：下述一或多項２０個以上關(guān)節(jié)腫或關(guān)節(jié)功能急劇惡化ESR,CRP升高貧血低白蛋白血癥RF高滴度陽性Ｘ線示關(guān)節(jié)破壞進展快速，軟骨消失關(guān)節(jié)外病變RA嚴重程度分級重度：下述一或多項47RA的治療藥物NSAIDsDMARDs糖皮質(zhì)激素植物藥生物制劑RA的治療藥物NSAIDs48

NSAIDs具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用不良反應(yīng)：胃腸道不良反應(yīng)，腎臟不良反應(yīng)，外周血細胞減少，凝血障礙，再生障礙性貧血，肝功損害等劑量個體化避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用，只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無效才更改為另一種NSAIDs具有抗炎、止痛、退熱、消腫作49常用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑（mg）每次劑量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物

布洛芬

ibuprofen

2

1200-3200400-600

3-4

萘普生

naproxen

14

500-1000250-5002

洛索洛芬 loxoprofen 1.2

180

60

3

苯酰酸衍生物

雙氯芬酸 diclofenac

2 75-150

25-50

3-4

吲哚酰酸類

吲哚美辛 indometacin3-11

75

25

3

舒林酸

sulindac

18

400

200 2

阿西美辛 acemetacin

3

90-18030-60

3

吡喃羧酸類

依托度酸 etodolac 8.3

400-1000

400-10001常用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑每次劑量50常用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d

非酸性類

萘丁美酮

nabumetone 24 1000-2000

1000

1-2

昔康類

炎痛喜康piroxicam30-8620201

烯醇酸類

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15

1

磺酰苯胺類

尼美舒利

nimesulide 2-5

400

100-200

2

昔布類

塞來昔布

celecoxib

11 200-400

100-200

1-2

羅非昔布

rofecxib

1725 25

1常用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑量（m51

較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥有改善和延緩病情進展的作用一般首選甲氨蝶呤DMARDs較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個52藥物起效時間(個月)常用劑量(mg)給藥途徑毒性反應(yīng)甲氨蝶呤1~27.5~15每周口服,肌注靜注胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒性、肺間質(zhì)變（罕見但嚴重，可能危及生命）柳氮磺吡啶1~210002~3次/日口服皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。對磺胺過敏者不宜服用來氟米特1~210~201次/日口服腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹氯喹2~42501次/日口服頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性，偶有心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，AVB者羥氯喹2~42001~2次/日口服偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者金諾芬4~631~2次/日口服可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見。硫唑嘌呤2~350~1501次/日口服骨髓抑制，偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功能異常）青霉胺3~6250~7501次/日口服皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿、骨髓抑制，偶致嚴重自身免疫病藥物起效時間(個月)常用劑量(mg)給藥途徑毒性反應(yīng)甲氨蝶呤53其他DMARDsCyA：沒有骨髓抑制CTX驍悉（cellcept):尚待驗證反應(yīng)停（Thalidomide):機制不明,有一定的療效,長期大樣本雙盲對照研究有待進行其他DMARDsCyA：沒有骨髓抑制54植物藥雷公藤多甙：10-20mgbid-tid青藤堿：20mg-80mg,tid白芍總甙：600mgbid-tid植物藥雷公藤多甙：10-20mgbid-tid55天然成分：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷等組成具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及保肝等作用適用于類風濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療，副作用少而輕，長期用藥安全白芍總甙天然成分：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷等組成白芍總甙56作用機理TGP的免疫調(diào)節(jié)作用TGP的抗炎鎮(zhèn)痛作用TGP的保肝作用 TGP的耐缺氧作用TGP的其他作用作用機理TGP的免疫調(diào)節(jié)作用57TGP的免疫調(diào)節(jié)作用

TGP對免疫活性細胞的增殖、免疫活性物質(zhì)的產(chǎn)生具有低濃度促進、高濃度抑制的雙向調(diào)節(jié)作用對CTX誘發(fā)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)的增強或抑制都有明顯的對抗作用，呈反向調(diào)節(jié)促進小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能，并呈濃度依賴性，量效曲線呈鐘罩形促進人臍血細胞產(chǎn)生干擾素。TGP的免疫調(diào)節(jié)作用TGP對免疫活性細胞的增殖、免疫活性物58TGP的免疫調(diào)節(jié)作用促進特異性Ts細胞誘生拮抗CTX對Ts細胞的選擇性抑制作用。其量效曲線的上升相與下降相分別伴有Th/Ts比值的改變。使RA患者PBMC過度產(chǎn)生的IL-1降至正常范圍，對脂多糖誘導(dǎo)的正常大鼠腹腔巨噬細胞產(chǎn)生的IL-1無作用，但抑制脂多糖誘導(dǎo)的佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠腹腔巨噬細胞所釋放的IL-1，使其恢復(fù)的正常水平TGP的免疫調(diào)節(jié)作用促進特異性Ts細胞誘生拮抗CTX對Ts細59抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠體內(nèi)的白三烯B4（LTB4）和前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生明顯降低AA大鼠踝關(guān)節(jié)的纖維素滲出，炎細胞浸潤抑制AA鼠滑膜細胞的PGE2、NO、TNF-α、IL-1的分泌，并抑制大鼠滑膜成纖維細胞增生抑制實驗小鼠物理和化學刺激引起的疼痛反應(yīng)

白芍總甙的抗炎作用

抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠體內(nèi)的白三烯B4（LTB4）和前60TGP的保肝作用TGP預(yù)防給藥可對抗D-半乳糖或四氯化碳所致的小鼠肝損傷后的SGPT升高、白蛋白降低及肝糖原的降低，使形態(tài)學上的肝細胞變性及壞死得到明顯改善和恢復(fù)。TGP的保肝作用TGP預(yù)防給藥可對抗D-半乳糖或四氯化碳所致61其他作用心血管作用平滑肌收縮作用對睡眠節(jié)律的影響其他作用62臨床應(yīng)用類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療干燥綜合征（SS）的治療強直性脊柱炎（AS）的治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）的治療臨床應(yīng)用類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療63類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療RA的發(fā)病機理TGP對RA的治療作用直接的免疫調(diào)節(jié)作用抗炎作用聯(lián)合用藥可能減輕其他藥物的肝毒性。類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療RA的發(fā)病機理64滑膜細胞PGE2、NO、TNFα、IL-1的分泌滑膜成纖維細胞增生TGPTGP基礎(chǔ)研究表明：TGP具有抗炎作用。多通路免疫調(diào)節(jié)作用、調(diào)節(jié)異常的細胞因子分泌。

白芍總甙治療RA的作用機理滑膜細胞PGE2、NO、TNFα、IL-1的分泌滑膜成纖維65DMARDs聯(lián)合用藥方案常用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs吡喃羧酸類2001~2次/日吡喃羧酸類抑制IL-1：兩種天然的IL-1抑制劑治療后（XSD）腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹吡喃羧酸類MTX+SASP+HCQ(CQ)*骨質(zhì)疏松，可有輕度的軟骨破壞，有或沒有輕度的軟骨下骨質(zhì)破壞定期監(jiān)測、評估疾病活動性250~7501次/日隨機多中心平行性III期臨床試驗（3）

類風關(guān)患者的實驗室改善（n=1016例）指標(12周)滑液的變化:RA患者的滑膜組織可滲出及產(chǎn)生很多炎性滑液,引起關(guān)節(jié)腔積液增多.下臺階與鋸齒形治療結(jié)合有改善和延緩病情進展的作用RA OA洛索洛芬 loxoprofen 1.依托度酸 etodolac 8.類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療臨床療效觀察結(jié)果II、III期臨床研究均表明白芍總甙是一種安全、有效的治療RA的新型藥物能較好地控制RA患者的癥狀和體征，降低血沉、CRP、RF水平病人耐受良好建議聯(lián)合方案

NSAID+MTX+TGP或NSAID+SASP+TGP

DMARDs聯(lián)合用藥方案臨床療效觀察結(jié)果II、III期臨床研66隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果（1）由上海二醫(yī)大附屬仁濟醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院、上海光華醫(yī)院等二十四家醫(yī)院組成的協(xié)作組完成3個月為80.6%,6個月為86總體療效為86.5%提示隨著療程延長白芍總甙對類風關(guān)的療效可更好隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果（1）由上海二醫(yī)大附屬仁67隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果

（2）

(n=1016例)治療前（X

SD）治療后（X

SD）晨僵（等級）2.82

1.081.54

1.06關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)11.25

9.095.38

6.54關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)15.89

10.717.92

7.43握力（mmHg）78.50

47.67102.96

54.09改善類風關(guān)病人的癥狀隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果

（2）

(n=168

隨機多中心平行性III期臨床試驗（3）

類風關(guān)患者的實驗室改善（n=1016例）指標(12周)

(n=1016例)治療前（X

SD）治療后（X

SD）血沉（mm/h）48.67

23.5832.13

21.90C反應(yīng)蛋白（ug/ml）29.54

60.5624.39

58.01類風濕因子1.69

0.841.53

0.80*

隨機多中心平行性III期臨床試驗（3）

類風關(guān)患者69隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果（4）I級（%）II級（%）III級（%）IV級（%）治療前70人（6.9）655人（64.5）273人（26.8）18人（1.8）治療后511人（50.3）439人（43.2）64人（6.3）2人（0.2）關(guān)節(jié)功能改善（24周）隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果（4）I級（%）II70隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果（5）

本研究未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害、骨髓抑制等嚴重不良反應(yīng).不良反應(yīng)的總體發(fā)生率13.4%。主要表現(xiàn)為在療程初期（一個月內(nèi)）稀便或大便次數(shù)增多,多屬輕度，無需處理。個別患者可有腹瀉。隨機多中心平行性III期臨床試驗結(jié)果（5）

本研究未發(fā)現(xiàn)肝71白芍總甙的臨床應(yīng)用類風關(guān)有肝損害長期維持治療年輕女性老年患者輕癥早期兒童患者常用聯(lián)用方案

NSAID+MTX+TGP或NSAID+SASP+TGP白芍總甙的臨床應(yīng)用類風關(guān)有肝損害72生物制劑單克隆抗體抗CD4單克隆抗體療效不肯定DR4/DR1分子的蛋白多肽作用在T細胞受體和干擾抗原的遞呈，療效不肯定可溶性生物因子受體：可單獨使用或與MTX合用抑制IL-1：兩種天然的IL-1抑制劑IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）：Anakinra可溶性IL-1受體（sIL-1R)重組人IL-1Ra(rhuIL-1Ra)：進入臨床驗證

生物因子本身：TNFα生物制劑單克隆抗體73TNFα抑制劑Infliximab（Remicade)為一重組的單克隆抗體，其3/4為人源性（功能區(qū)），1/4為鼠源性（抗原結(jié)合區(qū)）可結(jié)合可溶性及細胞上的TNFα，從而阻斷由TNFα介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)單獨使用或與MTX使用，均顯示明顯的療效，需靜脈輸注

Etanercept可溶性TNFα受體P75與IgGFc的融合蛋白，可中和TNFα單獨使用與MTX療效相當，副作用小目前最有希望和療效最為肯定的生物制劑已在美國上市AdalimumabTNFα抑制劑Infliximab（Remicade)74TNFα抑制劑的不良反應(yīng)感染結(jié)核脫髓鞘改變腫瘤抗體形成TNFα抑制劑的不良反應(yīng)感染75傷害性刺激C型神經(jīng)纖維P物質(zhì)外周神經(jīng)高級中樞N組胺激肽PGE2擴張血管痛覺(瘙癢）炎癥反應(yīng)（神經(jīng)遞質(zhì)）（炎癥介質(zhì)）Capsaicin

★激活無髓C神經(jīng)纖維上的非特異性陽離子通道VR1(香草醛受體1），引起細胞去極化?！锖慕呱窠?jīng)肽P物質(zhì)，影響P物質(zhì)合成、釋放和貯藏。傷害性刺激C型神經(jīng)纖維P物質(zhì)外周神經(jīng)高級中樞N組胺擴張血管痛76與外用非甾體抗炎藥1%雙氯芬酸二乙胺乳膠劑進行隨機雙盲對比驗證。經(jīng)首次治療，治療組患者在各時間段內(nèi)起效的比例均高于對照組，有顯著性差異(p=0.345)治療前后兩組患者對關(guān)節(jié)痛的評估和醫(yī)生對患者關(guān)節(jié)壓痛及活動痛的評價均有明顯改善，兩組間無顯著性差異。

研究結(jié)果與外用非甾體抗炎藥1%雙氯芬酸二乙胺乳膠劑進行隨機雙盲對比驗77

臨床應(yīng)用★風濕病應(yīng)用

治療骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎等風濕病引起的疼痛，及急性的軟組織、關(guān)節(jié)等損傷疼痛，療效顯著而快速，縮短療程。每天4次以上涂抹，療程2周以上，療效最佳在4周?！镏委煄畎捳詈笊窠?jīng)痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛:辣椒堿軟膏是首選用藥。每天3次以上涂抹，療程2周以上，療效最佳在4周?！锾悄虿⌒陨窠?jīng)痛的唯一首選用藥痛性糖尿病神經(jīng)病變等嚴重神經(jīng)痛,用法及療程同上★治療瘙癢和銀屑病臨床應(yīng)用78藥物治療原則早期積極治療病情嚴重者和有預(yù)后差因素者積極治療下臺階與鋸齒形治療結(jié)合減量維持治療藥物治療原則早期積極治療79治療策略治療時機非常重要早期合理使用DMARDs治療是減少致殘的關(guān)鍵推薦首選甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羥氯喹

視病情可單用也可采用兩種或兩種以上的DMARDs聯(lián)合治療

密切監(jiān)測不良反應(yīng)治療策略治療時機非常重要80輕癥RA的治療NSAIDs一種DMARDs糖皮質(zhì)激素口服或關(guān)節(jié)內(nèi)注射外用止痛藥物扶他林乳膏辣椒堿乳膏輕癥RA的治療NSAIDs81中、重度RA的治療NSAIDsDMARDs聯(lián)合應(yīng)用生物制劑單用或與MTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素口服及/或關(guān)節(jié)內(nèi)注射中、重度RA的治療NSAIDs82RA中激素的使用最可靠、最有效和最迅速的藥物緩解疼痛和晨僵優(yōu)于NSAIDs

RA的“橋梁”治療早期RA（病程＜2年）使用小劑量激素（強的松7.5mg/日）可有效的控制炎癥和避免關(guān)節(jié)破壞一般劑量：<20mg/d,減量快，療程短RA中激素的使用最可靠、最有效和最迅速的藥物83小劑量激素治療RA策略激素治療類風濕關(guān)節(jié)炎的原則是：不需用大劑量時則用小劑量；能短期使用者，不長期使用；并在治療過程中，注意補充鈣劑和維生素以防止骨質(zhì)疏松

關(guān)節(jié)腔注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。但一年內(nèi)不宜超過3次

病程（年）骨侵蝕無骨侵蝕＜2有效有效

2~5似乎有效沒必要＞5沒驗證沒必要小劑量激素治療RA策略激素治療類風濕關(guān)節(jié)炎的原則是：不需用大84DMARDs聯(lián)合用藥方案

MTX+柳氮磺吡啶

MTX+羥氯喹（或氯喹）

MTX+青霉胺

MTX+金諾芬

MTX+硫唑嘌呤

MTX+植物藥DMARDs聯(lián)合用藥方案MTX+柳氮磺吡啶85常用DMARD的組合方案MTX+LEFMTX+SASP+HCQ(CQ)MTX+infliximabMTX+etanercept

環(huán)孢素＋HCQ(CQ)

環(huán)孢素＋MTX常用DMARD的組合方案MTX+LEF86

其他治療干細胞移植或大劑量CTX：難治性RA免疫吸附其他治療干細胞移植或大劑量CTX：難治性RA87RA臨床緩解標準

晨僵<15分鐘無疲乏感無關(guān)節(jié)痛(病史)無關(guān)節(jié)壓痛或活動時關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)或腱鞘無軟組織腫脹ESR：男<30mm/hr,女<20mm/hr