天然藥物化學(xué) 甾體化合物

第一節(jié)概述

甾體化合物的結(jié)構(gòu)與分類生物合成途徑

甾體類化合物的顏色反應(yīng)

1.甾體化合物的結(jié)構(gòu)與分類1.1結(jié)構(gòu)特征都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核，甾核的四個(gè)環(huán)的稠合方式為：A/B順/反，B/C反（少數(shù)例外），C/D順/反；

C10、C13、C17側(cè)鏈為β-型；

C3位有-OH取代,多為β-型；

C17位有側(cè)鏈環(huán)戊烷駢多氫菲1.2分類天然甾類化合物的分類及甾核的稠合方式

C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類

羥甲基衍生物反反順強(qiáng)心苷類

不飽和內(nèi)酯環(huán)順,反反順甾體皂苷類

含氧螺雜環(huán)順,反反反植物甾醇

脂肪烴順,反反反昆蟲變態(tài)激素

脂肪烴順?lè)捶茨懰犷?/p>

戊酸順?lè)捶?.生物合成途徑

甾體化合物是由甲戊二羥酸（MVA）途徑轉(zhuǎn)化而來(lái)，可以衍生成甾醇類、C21甾類、強(qiáng)心苷元類、甾體皂苷元類等。

3.甾體類化合物的顏色反應(yīng)

Liebermann-Burchard

紅紫藍(lán)綠污綠褪色黃紅紫藍(lán)褪色(三萜)Salkowski反應(yīng)

硫酸層呈血紅色/藍(lán)色，氯仿層顯綠色熒光。Tschugaer反應(yīng)紫紅藍(lán)綠淡紅色紫紅Rosen-Heimer反應(yīng)(三氯醋酸)

60℃紅色至紫色(紅色逐漸變?yōu)樽仙?Kahlenberg反應(yīng)(五氯化銻)

灰藍(lán)、藍(lán)、灰紫

第二節(jié)強(qiáng)心苷類化合物

概述

結(jié)構(gòu)與分類

結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系強(qiáng)心苷

理化性質(zhì)

顏色反應(yīng)

檢識(shí)

結(jié)構(gòu)研究

一、概述

強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）是存在植物中具有強(qiáng)心作用的甾體苷類化合物。（能加強(qiáng)心肌收縮性，減慢竇性頻率，影響心肌電生理特性）

臨床上主要用以治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾患，是治療心力衰竭不可缺少的重要藥物。如：西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。

植物來(lái)源

強(qiáng)心苷類化合物

夾竹桃科

康吡毒毛旋花子

K－毒毛旋花子苷

夾竹桃科黃花夾竹桃黃夾苷（強(qiáng)心靈）玄參科毛花洋地黃去乙酰毛花洋地黃苷丙（西地蘭）玄參科毛花洋地黃異羥基毛花洋地黃毒苷（狄戈辛）百合科

鈴蘭

鈴蘭毒苷

分布情況二、結(jié)構(gòu)與分類1.苷元部分強(qiáng)心甾烯（甲型強(qiáng)心苷）蟾蜍甾二烯或海蔥甾二烯

（乙型強(qiáng)心苷）苷元部分特征:均有甾核；B/C環(huán)反式，C/D環(huán)順式，A/B環(huán)以順式為主3-OH多為β-構(gòu)型，多與糖縮合成苷C10、C13、C17取代基為β-構(gòu)型，C10-CH3、-CHO、-CH2OH、-COOH等，C13為-CH3；

五元不飽和內(nèi)酯環(huán)Δαβ－γ－內(nèi)酯（甲型）按C17…側(cè)鏈

六元不飽和內(nèi)酯環(huán)Δαβ，γδ－δ－內(nèi)酯（乙型）甲型強(qiáng)心苷元

其母核為強(qiáng)心甾烯洋地黃毒苷元

（3β,14β-二羥基強(qiáng)心甾－20(22)－烯）

乙型強(qiáng)心苷元母核是蟾蜍甾或海蔥甾綠海蔥苷元（3β,14β-二羥基－19醛基海蔥甾－4,20,22－三烯）

2.糖部分結(jié)構(gòu)（1）α－羥基糖：D-glc、L-rhaa.6-去氧糖L-fucose、L-rhaD-雞納糖；b.6-去氧糖甲醚

D-洋地黃糖、L-黃花夾竹桃糖（2）α－去氧糖：(強(qiáng)心苷特有的糖)

a.2,6-二去氧糖

D-洋地黃毒糖D-加拿大麻糖b.2，6-二去氧糖甲醚

3.苷元與糖的連接方式Ⅰ型：苷元-（2，6-二去氧糖）X-(D-葡萄糖)Y

紫花洋地黃苷A;Ⅱ型：苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y

黃莢苷甲;Ⅲ型：苷元-(D-葡萄糖)Y

綠海蔥苷;紫花洋地黃苷A

三、結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

強(qiáng)心作用主要取決于苷元部分,糖部分本身不具有強(qiáng)心作用,但影響作用強(qiáng)度.

1.甾體母核1)

C/D環(huán)順式（C14-OH為β-構(gòu)型）有活性，反式（C14-OH為α-構(gòu)型），無(wú)活性。2)

甲型強(qiáng)心苷元A/B環(huán)順式C3-β-OH，有活性；反式C3-β-OH、C3-α-OH,皆有活性。

2.不飽和內(nèi)酯環(huán)（1）α、β-不飽和內(nèi)酯環(huán)β-構(gòu)型，有活性，α-構(gòu)型，活性降低；（2）α、β-不飽和鍵轉(zhuǎn)為飽和鍵，活性大為降低，毒性也降低；（3）內(nèi)酯環(huán)開裂，活性降低或消失。

3.糖部分

甲型強(qiáng)心苷元及苷的毒性規(guī)律：

苷元<單糖苷>二糖苷>三糖苷甲型強(qiáng)心苷中，同一苷元的單糖苷：葡萄糖苷>甲氧基糖苷>6-去氧糖苷>2，6-去氧糖苷乙型強(qiáng)心苷元及苷毒性規(guī)律：

苷元>單糖苷>二糖苷

乙型強(qiáng)心苷元>甲型強(qiáng)心苷元四、強(qiáng)心苷的理化性質(zhì)性狀

溶解性

脫水反應(yīng)

酸水解水解反應(yīng)

酶水解堿水解（一）性狀強(qiáng)心苷元：無(wú)色結(jié)晶

強(qiáng)心苷為無(wú)定形粉末或無(wú)色結(jié)晶具有旋光性C17側(cè)鏈β構(gòu)型者味苦,有活性；α構(gòu)型者味不苦，亦無(wú)活性對(duì)粘膜具有刺激性。

（二）溶解性

強(qiáng)心苷元易溶于CHCl3、EtOAc等有機(jī)溶劑；強(qiáng)心苷能溶于CH3OH、EtOH、H2O等極性溶劑，微溶于EtOAc，幾乎不溶于乙醚、石油醚等低極性溶劑。苷的溶解度與糖基的數(shù)目、糖的種類、苷元中羥基數(shù)目、位置有關(guān)，羥基越多，親水性越強(qiáng)。

（三）脫水反應(yīng)

強(qiáng)酸（3%~5%HCl）進(jìn)行酸水解時(shí)苷元往往發(fā)生脫水反應(yīng)。

(1)C14、C5位β-OH為叔醇，易發(fā)生脫水;(2)C4有雙鍵時(shí)，C3-OH能脫水，脫水后形成共軛體系。例：(四)水解反應(yīng)

1.酸水解（1）溫和酸水解

Ⅰ型強(qiáng)心苷

0.02~0.05mol/l鹽酸或硫酸

加熱回流

短時(shí)間苷元＋糖

特點(diǎn)：

a.

斷裂苷元與α-去氧糖之間、α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖苷鍵；b.α-去氧糖和α-羥基糖、α-羥基糖與α-羥基糖之間的糖苷鍵卻不易斷裂；c.16位有甲?；难蟮攸S強(qiáng)心苷類不宜用此法水解。

例：紫花洋地黃苷A

稀酸溫和水解洋地黃毒苷元＋2分子洋地黃毒糖＋D洋地黃雙糖（洋地黃毒糖－D－葡萄糖）（2）強(qiáng)烈酸水解

條件：

用3~5%的酸加熱，有時(shí)需同時(shí)加壓。特點(diǎn)：

a.適用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型強(qiáng)心苷，可使所有的苷鍵斷裂；

b.但苷元結(jié)構(gòu)易被破壞，如雙鍵異構(gòu)化、羥基脫水等。

（3）氯化氫－丙酮法（適用于多數(shù)Ⅱ型強(qiáng)心苷水解）

強(qiáng)心苷置于含1%氯化氫的丙酮溶液

放置2周

20℃

C2－OH和

C3－OH＋丙酮

丙酮化物水解

原生苷原＋糖衍生物2.酶水解

專屬性強(qiáng)在含強(qiáng)心苷的植物中，只有水解葡萄糖的酶，而無(wú)水解α-去氧糖的酶，所以可水解去除分子中的葡萄糖，保留α-去氧糖而生成次級(jí)苷。

乙型強(qiáng)心苷較甲型強(qiáng)心苷易酶解。

3.堿水解?；乃馊鯄A：如NaHSO3、KHCO3可水解α-去氧糖上的酰基中強(qiáng)堿

：如Ca(OH)2、Ba(OH)2可水解α-羥基糖或苷元上的?；患柞；^乙酰基易水解強(qiáng)堿：如NaOH、KOH不僅可使所有?；猓視?huì)使內(nèi)酯環(huán)開裂。

內(nèi)酯環(huán)的水解在水溶液中內(nèi)酯環(huán)開裂環(huán)合（可逆開環(huán)）NaOH、KOH在醇溶液中開環(huán)后生成異構(gòu)化苷，酸化后無(wú)法環(huán)合，為不可逆反應(yīng)。NaOH、KOH酸生成C22活性亞甲基。甲型強(qiáng)心苷元在KOH醇液中內(nèi)酯環(huán)上雙鍵由20（22）轉(zhuǎn)到20（21）五、強(qiáng)心苷的顏色反應(yīng)

強(qiáng)心苷顏色反應(yīng)是由苷元甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)、2-去氧糖三部分產(chǎn)生。⑴作用于甾體母核的反應(yīng)

與皂苷元反應(yīng)類同，如L-B反應(yīng)、三氯醋酸反應(yīng)（Rosen-Heimer反應(yīng)）、三氯化銻（或五氯化銻）反應(yīng)等。2.不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)（α、β－五元不飽和內(nèi)酯）

用于區(qū)別甲、乙型強(qiáng)心苷甲型強(qiáng)心苷在堿性醇溶液中雙鍵移位而產(chǎn)生C22活性亞甲基，能與活性亞甲基試劑作用而顯色。乙型強(qiáng)心苷不能產(chǎn)生活性亞甲基。

作用于不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)（活性次甲基顯色反應(yīng)）反應(yīng)名稱試劑顏色

max(nm)

Legal反應(yīng)亞硝酰鐵氰化鈉深紅或蘭470

Kedde反應(yīng)3,5-二硝基苯甲酸深紅或紅590

Raymond反應(yīng)間-二硝基苯紫紅或蘭620

Baljet反應(yīng)苦味酸橙或橙紅490①Keller-Kiliani反應(yīng)：（三氯化鐵-冰乙酸試劑）應(yīng)用對(duì)象——具有游離的2-去氧糖、能水解出2-去氧糖的強(qiáng)心苷3.а–去氧糖顏色反應(yīng)②對(duì)二甲氨基苯甲醛反應(yīng)：（作為顯色劑）樣品點(diǎn)于濾紙上，噴試劑，90℃加熱30秒，顯灰紅色斑點(diǎn)（分子中有α-去氧糖即可）試劑——1%對(duì)-二甲氨基苯甲醛乙醇液-濃鹽酸4:1③呫噸氫醇（Xanthydrol）反應(yīng)樣品+試劑→水浴加熱3分鐘→紅色試劑——10mg呫噸氫醇溶于100ml冰醋酸，加入1ml濃硫酸只要分子中有α-去氧糖，顯紅色，該反應(yīng)極為靈敏，可用于定量分析。④過(guò)碘酸-對(duì)硝