二肽基肽酶4抑制劑治療2型糖尿病的機(jī)制

二肽基肽酶4抑制劑治療2型糖尿病的機(jī)制

2型糖尿病是一種非常復(fù)雜的代謝性疾病。糖尿病的治療效果并不樂觀，治療方法也有許多不足。英國糖尿病前瞻性研究小組指出,即使2型糖尿病患者已進(jìn)行飲食控制并已服用磺脲類、二甲雙胍等藥物,但仍不能阻止β細(xì)胞功能惡化的進(jìn)程,血糖逐漸失去控制,進(jìn)而需要聯(lián)合降糖效果更顯著的藥物治療并最終使用胰島素。因此,探索更新、更有效的治療手段是非常必要的。研究證實(shí),正常人進(jìn)餐后腸促胰島素分泌,以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素并抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素,從而降低血糖、維持血糖正常。當(dāng)患者發(fā)生2型糖尿病時(shí)腸促胰素分泌減少,導(dǎo)致β細(xì)胞敏感性降低、功能減退,內(nèi)源型腸促胰素?cái)?shù)分鐘就會(huì)被二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)降解,半衰期很短。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4,使內(nèi)源性腸促胰素水平得到生理性提高,并且使它們的作用時(shí)間延長,從而達(dá)到降血糖的作用。1沙格列汀1.1沙格列汀組與制劑組hba1c的變化一項(xiàng)24周的研究中,568例未經(jīng)藥物治療、糖化血紅蛋白(glycolatedhemoglobin,HbA1c)為7.0%~10.0%的2型糖尿病患者隨機(jī)分為沙格列汀組(5mg/d)和安慰劑組。沙格列汀組HbA1c的下降幅度比安慰劑組更為顯著(0.84%vs0.34%)。沙格列汀組中HbA1c<7%的受試者比例顯著大于安慰劑組(45.8%vs28.8%)。1.2給藥聯(lián)合療法1.2.1甲雙醚的劑量對(duì)hba1c的影響在一項(xiàng)Ⅲ期研究中,1306例HbA1c為8.05~12.0%的2型糖尿病患者隨機(jī)分為4組:分別服用沙格列汀5mg/d和二甲雙胍500mg/d、沙格列汀10mg/d和二甲雙胍500mg/d、沙格列汀10mg/d和安慰劑、二甲雙胍500mg/d和安慰劑,第1周至第5周內(nèi)逐漸將二甲雙胍的劑量從500mg/d增加到2000mg/d,第6周至第78周內(nèi)不變動(dòng)二甲雙胍的劑量;四組HbA1c分別下降了2.31%、2.33%、1.55%、1.79%;各組間的不良反應(yīng)基本無差異,低血糖的發(fā)生率較低。1.2.2糖尿病患者治療在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中,565例篩選期前接受過至少12周固定劑量噻唑烷二酮治療的2型糖尿病患者隨機(jī)分為三組,在噻唑烷二酮治療的基礎(chǔ)上分別加用沙格列汀2.5、5mg/d及安慰劑治療76周;三組HbA1c的下降幅度分別為0.59%、1.09%和0.20%,三組間的不良反應(yīng)無差異,低血糖發(fā)生率分別為1.0%、0%和0.5%。1.2.3增加了受試者用藥的劑量一項(xiàng)24周的研究中,HbA1c為7.5%~10.0%的2型糖尿病患者隨機(jī)分為三組,分別用沙格列汀2.5mg和格列苯脲7.5mg、沙格列汀5mg和格列苯脲7.5mg、格列苯脲10mg進(jìn)行治療,其中格列苯脲10mg治療組中其劑量可增加至15mg;24周后,格列苯脲10mg治療組中92%的受試者服用的劑量達(dá)到了15mg/d;沙格列汀2.5mg和格列苯脲7.5mg聯(lián)合治療組、沙格列汀5mg和格列苯脲7.5mg聯(lián)合治療組受試者HbA1c分別自基線下降了0.54%和0.64%,僅用格列苯脲進(jìn)行治療的受試者HbA1c則自基線升高了0.08%;兩個(gè)聯(lián)合治療組中HbA1c達(dá)到7%以下的受試者比例顯著高于僅用格列苯脲進(jìn)行治療的受試者,分別為22.4%、22.8%和9.1%;所有組間的不良反應(yīng)無明顯差別,三組低血糖的發(fā)生率分別為13.3%、14.6%和10.1%。2西格列廷2.1組患者治療前后hba1c、監(jiān)控總血糖和2h血糖比較表3一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑的對(duì)照研究,對(duì)血糖控制不佳(HbA1c為6.5%~10%,空腹血糖≤15mmol/L)的2型糖尿病患者隨機(jī)分為5組:分別服用25、50、100、200mg西格列汀以及安慰劑進(jìn)行12周的治療;第12周時(shí),所有西格列汀治療組HbA1c較基線水平(7.49%~7.65%)降低了0.69%~1.04%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于安慰劑組HbA1c較基線水平的降低幅度;與安慰劑組相比,西格列汀治療組顯著降低了空腹血糖(降低幅度為0.88~1.24mmol/L)和餐后2h血糖(降低幅度為2.24~3.61mmol/L),且呈劑量依賴性;50、100、200mg這三個(gè)西格列汀治療組在HbA1c、空腹血糖和餐后2h血糖的降低幅度方面無顯著差異;相較于安慰劑,西他列汀發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低(各西格列汀治療組的低血糖發(fā)生率相近),且體質(zhì)量增加極少。2.2聯(lián)合治療2.2.1型糖尿病患者的治療用西格列汀100mg(每日1次)和二甲雙胍500mg(每日2次)對(duì)150例HbA1c為7.0%~10.0%的2型糖尿病患者進(jìn)行52周的治療;52周后,HbA1c水平從(8.7±1.4)%降低至(7.2±1.3)%,空腹血糖從(9.2±3.0)mmol/L降低至(7.2±1.8)mmom/L,餐后2h血糖從(17.5±5.1)mmol/L降低至(10.9±3.6)mmol/L,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。2.2.2兩組hba1c、血糖和餐后2h血糖的變化一項(xiàng)54周研究中,正在接受二甲雙胍(≥1500mg/d)和羅格列酮(≥4mg/d)聯(lián)合治療的278例2型糖尿病患者(HbA1c為7.5%~11.0%)按照2∶1的比例隨機(jī)分為兩組,在原有聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上一組加用西格列汀100mg/d,另一組加用安慰劑;加用西格列汀治療組的HbA1c、空腹血糖和餐后2h血糖的下降幅度均大于加用安慰劑治療組;第18周和第54周時(shí),加用西格列汀治療組中HbA1c<7%的受試者比例分別為22%和26%,而加用安慰劑組則分別為8%和14%。3阿格列汀3.1阿格列汀治療組、不同劑量組的阿格列汀治療組、不同劑量組的藥物治療方法一項(xiàng)26周研究中,將未接受過藥物治療的2型糖尿病患者隨機(jī)分為三組,分別為阿格列汀12.5mg/d治療組、阿格列汀25mg/d治療組和安慰劑組;三組HbA1c分別下降了0.56%、0.59%和0.02%,三組HbA1c水平達(dá)到≤7%水平的受試者比例分別為47.4%、44.3%和23.4%。3.2聯(lián)合治療3.2.1組hba1c的變化情況比較一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的研究中,288例糖尿病患者隨機(jī)分為三組,分別為阿格列汀12.5mg和二甲雙胍聯(lián)合治療組、阿格列汀25mg和二甲雙胍聯(lián)合治療組以及安慰劑和二甲雙胍聯(lián)合治療組,12周后,三組HbA1c分別下降了0.55%、0.64%和0.22%。3.2.2阿格列汀聯(lián)合治療組和吡格列酮30g聯(lián)合治療組的藥物治療方案一項(xiàng)26周的研究中,655例已進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)治療但血糖控制不佳的患者隨機(jī)分為4組,分別為阿格列汀12.5mg和吡格列酮30mg聯(lián)合治療組,阿格列汀25mg和吡格列酮30mg聯(lián)合治療組,阿格列汀25mg/d單藥治療組和吡格列酮30mg/d單藥治療組;4組受試者HbA1c分別下降了1.7%、1.56%、1.1%、0.96%。4維格列汀4.1單藥治療4.1.1維格列汀的劑量一項(xiàng)24周的試驗(yàn)中,51例正接受血液透析的2型糖尿病患者隨機(jī)分為維格列汀治療組和對(duì)照組,在前8周內(nèi),維格列汀治療組受試者服用維格列汀50mg/d;8周后,HbA1c或糖化白蛋白未達(dá)到所要求的數(shù)值時(shí),逐漸增加維格列汀的劑量,最多可達(dá)100mg/d;整個(gè)試驗(yàn)過程中,維格列汀治療組受試者服用維格列汀的平均劑量為(80±5)mg/d;維格列汀組HbA1c水平自基線的6.7%降至6.1%,平均糖化白蛋白從基線的24.5%降至20.5%,平均餐后血糖水平從基線的10.32mmol/L降至7.77mmol/L,對(duì)照組未出現(xiàn)上述變化。4.1.2甲雙fig治療一項(xiàng)24周研究中,335例未接受過藥物治療、具有3年糖尿病史的2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組,一組用維格列汀100mg/d進(jìn)行治療,另一組用二甲雙胍1500mg/d進(jìn)行治療;研究證實(shí),維格列汀與二甲雙胍治療2型糖尿病同樣有效,但維格列汀的效果并不優(yōu)于二甲雙胍;兩組HbA1c分別下降了(0.64±0.07)%和(0.75±0.07)%,體質(zhì)量分別下降了(0.45±0.20)kg和(1.25±0.19)kg,受試者出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例分別為44.3%和50.3%,出現(xiàn)低血糖的比例分別為0%和1.2%。4.2聯(lián)合治療4.2.1格列汀不優(yōu)效社會(huì)治療一項(xiàng)52周研究中,1898例接受恒定劑量二甲雙胍治療(平均劑量為1898mg/d,平均使用期為36個(gè)月)的2型糖尿病患者隨機(jī)分為加用維格列汀50mg(每日2次)治療組和加用格列美脲(最大劑量為6mg/d,平均劑量為4.5mg/d)治療組;研究表明,維格列汀并不優(yōu)效于格列苯脲;兩組HbA1c自基線的7.3%分別下降了0.44%和0.53%;盡管兩組HbA1c水平達(dá)到7%以下的患者比例相近(分別為54.1%和55.5%),但加用維格列汀治療組中HbA1c<7%的患者未出現(xiàn)低血糖的比例高于加用格列美脲治療組,分別為50.9%和44.3%。4.2.2維格列汀治療hba1c較基線的2次用藥組見表2一項(xiàng)12周研究中,受試者在服用格列美脲(平均劑量為2.5mg/d)的同時(shí)加用50mg維格列汀(每日2次)或安慰劑;維格列汀治療組HbA1c較基線的8.0%下降了1.0%,安慰劑組則下降了0.06%;維格