天然和合成樟腦的比較

天然和合成樟腦的比較

1手性樟腦的合成樟腦是我們最熟悉的化工之一。根據(jù)upac法，它被稱為1、7、7-3甲基二環(huán)庚酮-2。主要應(yīng)用于醫(yī)藥、日化及輕工等行業(yè)之中。根據(jù)其來(lái)源的不同,樟腦主要分為天然和合成兩大類。天然樟腦主要從樟科植物精油中提取制造,一般具有旋光活性。合成樟腦是從松節(jié)油經(jīng)過(guò)異構(gòu)化、乙酸加成酯化、水解和脫氫等主要化學(xué)反應(yīng)過(guò)程制成的,是消旋體,幾乎沒(méi)有旋光活性。除旋光不同以外,二者的物理和化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有多大差別,用途也基本相同。在日化及輕工業(yè)中一般合成樟腦即可以滿足要求,但在醫(yī)藥行業(yè)及某些特殊合成工業(yè)中,僅僅用普通合成樟腦還不能滿足要求,還需要使用有旋光活性的天然樟腦或合成樟腦。樟腦分子中,由于存在兩個(gè)手性中心,但由于橋環(huán)的固定作用,實(shí)際表現(xiàn)為一個(gè)手性中心。這樣,從立體結(jié)構(gòu)考慮,它存在一對(duì)光學(xué)對(duì)映體,即右旋的(1R)-(+)型和左旋的(1S)-(-)型,光學(xué)純品樟腦的比旋光度[α]25DD25分別為+44.2°和-44.2°。其對(duì)映異構(gòu)體立體結(jié)構(gòu)式為:合成樟腦幾乎是上述二個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的等比例混合物,為消旋物質(zhì),表現(xiàn)為沒(méi)有旋光活性,即比旋光值近為零。而天然樟腦則不同,一般只存在一種對(duì)映異構(gòu)體,因此具有光學(xué)活性,比旋光度不為零。多數(shù)情況下天然樟腦是右旋的,左旋的天然樟腦比較稀少。(1R)型右旋和(1S)型左旋樟腦以及消旋的合成樟腦在美國(guó)化學(xué)文摘(CA)數(shù)據(jù)庫(kù)中都具有各自的位置,其編號(hào)分別是[464-49-3],[464-48-2]及[21368-68-3],十分便于查尋。天然樟腦一般是從樟科植物的精油中直接提煉的,當(dāng)然,也可以從天然的龍腦脫氫氧化制得,或者也可以從天然產(chǎn)品松節(jié)油進(jìn)行多步反應(yīng)合成而得。隨著天然樟腦資源的銳減和松脂資源產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,從松節(jié)油出發(fā)的合成方法將越來(lái)越受到重視。松節(jié)油合成法由于高旋光松節(jié)油來(lái)源的不確定性及手性合成方法還處在研究開(kāi)發(fā)過(guò)程之中,尚不能形成生產(chǎn)能力。相反的,松節(jié)油出發(fā)合成消旋的合成樟腦則已具有了很大的生產(chǎn)規(guī)模,如果能探尋到將消旋的合成樟腦之兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體拆分開(kāi)來(lái)的簡(jiǎn)單易行且較廉價(jià)的方法,那么由此合成旋光性樟腦,并替代天然樟腦進(jìn)行應(yīng)用將是十分有意義的工作之一。天然樟腦大多為右旋光性,左旋光性產(chǎn)品十分稀少。然而,隨著醫(yī)藥及特殊合成工業(yè)的發(fā)展,對(duì)左旋樟腦的需求越來(lái)越多。為了對(duì)左旋樟腦的制備方法有一較全面的了解,并對(duì)其產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提出指導(dǎo)意見(jiàn),我們調(diào)查和總結(jié)了過(guò)去30年間有關(guān)左旋樟腦生產(chǎn)制備方面的研究工作,以期從中得到一些有益的啟示。2左章腦的主要制備方法2.1聯(lián)動(dòng)降旋保護(hù)左方腦主要是使用不同的化學(xué)氧化劑,在不同的反應(yīng)條件下將左旋龍腦氧化,從而生成左旋樟腦,并且反應(yīng)過(guò)程中所使用的氧化劑或催化劑等不得破壞其光學(xué)活性中心。用反應(yīng)式表示為:2.1.1價(jià)格型雙環(huán)氧化法Fregio等人所用氧化劑為OIBA,其化學(xué)名稱為鄰碘?；郊姿?實(shí)際結(jié)構(gòu)為下圖所示三種異構(gòu)體的平衡體。主要方法為,在62mg左旋龍腦的1mL二甲亞砜(DMSO)溶液中加入123mg氧化劑OIBA氧化2～5h,即可以制得左旋樟腦,分離得率100%,純化后的產(chǎn)物mp179～80℃。本法的關(guān)鍵在于是否能容易且廉價(jià)地得到氧化劑OIBA。鄰碘?；郊姿?OIBA)結(jié)構(gòu)的平衡式如下:2.1.2樟腦的制備R.V.Stevens等人用市售12.5%(含1.8～2.0M)的次氯酸鈉溶液,于冰醋酸中氧化左旋龍腦制得左旋樟腦,反應(yīng)在溫和條件(15～25℃和2.5h)下進(jìn)行,操作簡(jiǎn)單易行且得率高,光學(xué)活性中心不受破壞等,可以實(shí)現(xiàn)較大規(guī)模的制備。從比旋光度[α]25DD25-35.3°的左旋龍腦得到了比旋光度[α]25DD25-42.1°的左旋樟腦,收率95.8%,mp175.5～176.5℃。這可能是最方便也是最便宜的合成左旋樟腦方法之一,值得進(jìn)一步研究。2.1.3作氧化試劑PCC,即氧化鉻鹽酸吡啶復(fù)合物,將其分散在硅膠上,經(jīng)超聲波處理后用作氧化試劑。反應(yīng)在CH2Cl2中進(jìn)行,在25℃攪拌反應(yīng)1.5～2.5h,用TLC跟蹤反應(yīng),產(chǎn)物經(jīng)EtOH-H2O重結(jié)晶后,mp176.0～177.5℃,純度>99%,[α]25DD25-44℃。2.1.4化療產(chǎn)物的合成雜多酸催化劑可用磷多鎢酸(CWP)或磷多鉬酸(CMP),具體的如,三(十六烷基吡啶)磷十二鉬(鎢)酸或三(二十五烷基吡啶)磷四鎢(鉬)酸,用市售35%～40%的H2O2作氧化劑,反應(yīng)在丁醇溶劑中進(jìn)行,回流24h反應(yīng)后,過(guò)量H2O2用NaHSO3分解。產(chǎn)物經(jīng)柱層析后得純品左旋樟腦,洗脫液為正己烷/EtOAc=10～20/1。轉(zhuǎn)化率>98%,選擇性>98%。2.1.5chcl3氧化在-10℃下,將F2通入CH3CN-H2O溶液中,制得HOF的CH3CN-H2O溶液,即可作為氧化試劑,用于氧化左旋龍腦的CHCl3溶液。反應(yīng)30min完成,得率95%。過(guò)高的反應(yīng)溫度、過(guò)多的氧化劑及過(guò)長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間,將導(dǎo)致更深一步的反應(yīng)發(fā)生,形成內(nèi)酯(或酯)化合物。此反應(yīng)必須要特別耐腐蝕的材料,否則無(wú)法完成。2.1.6低溫下合成左旋龍腦用一強(qiáng)親電試劑作為活化劑使DMSO活化后,于低溫下氧化左旋龍腦可以得到左旋樟腦。以SOCl2或CH3COBr作為活化劑時(shí),本氧化反應(yīng)于-60℃下進(jìn)行,左旋樟腦得率可達(dá)99%。2.1.7氧化酶及其衍生物三氯異腈酸,又稱三氯雷尿酸。在有機(jī)合成反應(yīng)中是比較有用的氧化劑之一,常用于制備羰基化合物。在吡啶存在下,用三氯雷尿酸氧化左旋龍腦,可得到左旋樟腦,收率86%,產(chǎn)物純度99%,mp174.8～176.0℃。反應(yīng)式如下:2.2直接羥基氧化法得到的左龍腦的結(jié)果2.2.1合成左旋樟腦的方法主要是利用催化劑的作用,在液相或氣相狀態(tài)下脫去一分子H2而完成反應(yīng),從而實(shí)現(xiàn)合成左旋樟腦的過(guò)程。在這方面,廣州化學(xué)所李允隆等人做了較詳細(xì)的研究工作。反應(yīng)是在含Zn-Ca的催化劑上完成的,反應(yīng)產(chǎn)物保持了99%的光學(xué)特性,純度達(dá)99%,收率>95%,是比較有應(yīng)用前景的反應(yīng)。2.2.2高純旋光性龍腦的合成根據(jù)李允隆等的研究結(jié)果,用高純旋光性α-蒎烯直接水合,可以合成高純旋光性龍腦,然后將其利用催化脫氫法即可合成光學(xué)活性樟腦。蒎烯水合及龍腦脫氫反應(yīng)過(guò)程如下:當(dāng)高旋光性蒎烯來(lái)源有保障時(shí),直接從α-蒎烯出發(fā)合成,更可以彌補(bǔ)天然龍腦資源的不足。2.3分散劑的分離2.3.1手性還原劑法將消旋樟腦進(jìn)行有選擇性的手性還原反應(yīng),在動(dòng)力學(xué)控制條件下,讓消旋體中的某一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體發(fā)生選擇性還原,留下所需要的異構(gòu)體,純化處理后,即可以得到較高得率和純度的產(chǎn)品。Ramachandran等人在這方面做了較為有益的工作,他們所用的手性還原劑是(-)或(+)-B-氯化二(3-蒎烷基)硼烷(DIP-Cl)。當(dāng)1mol消旋的合成樟腦用0.6mol左旋體試劑處理時(shí),將左旋體還原成醇,從留下的未反應(yīng)部分可以獲得[α]25DD25+43.39的右旋樟腦。而用右旋體試劑時(shí),則可以得到左旋樟腦。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行,只需1～2h即可以完成。本法主要缺點(diǎn)是試劑價(jià)格昂貴,難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。當(dāng)試劑的價(jià)格可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)時(shí),本法是從合成樟腦生產(chǎn)旋光性天然樟腦(及其替代產(chǎn)物)比較好的方法之一。消旋樟腦的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)原理如下所示:2.3.2基于左樟腦的左腦制備在應(yīng)用化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行拆分方面的工作,從目前的文獻(xiàn)資料來(lái)看,還沒(méi)有適合的方法可以用于制備左旋樟腦。但是,根據(jù)樟腦的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),其方向仍然應(yīng)是以其特有的反應(yīng)基因羰基為核心的,比如,是否可以考慮使用手性成肟反應(yīng)或其它的手性反應(yīng),這方面還有待于進(jìn)一步研究。3左、左、雙腦拆分3.1)從近30年來(lái)有關(guān)左旋樟腦制備方法方面的研究資料來(lái)看,化學(xué)氧化劑氧化法的研究報(bào)道最多,比較便于用來(lái)進(jìn)行小量制備,但若用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待考察。3.2)從消旋合成樟腦拆分的方法,由于現(xiàn)在使用的拆分試劑相當(dāng)昂貴,一時(shí)還難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。但是,如果產(chǎn)品價(jià)格足