免疫細(xì)胞與自身免疫病2

免疫細(xì)胞與自身免疫病北京協(xié)和醫(yī)院趙麗丹免疫系統(tǒng)固有免疫適應(yīng)性免疫免疫系統(tǒng)的構(gòu)成T細(xì)胞PAMP/PRRsB細(xì)胞物理屏障、濾過(guò)樹突狀細(xì)胞DCNK細(xì)胞吞噬細(xì)胞其他：NKT/γδT\B1CTL抗體抗菌肽補(bǔ)體激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活補(bǔ)體調(diào)理吞噬ADCC穿孔素顆粒酶高效、特異、自身MHC限制Fas誘導(dǎo)凋亡自身免疫病免疫系統(tǒng)識(shí)別“自我”和“非我”免疫耐受免疫應(yīng)答病原清除移植排斥自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞自身抗體免疫穩(wěn)態(tài)對(duì)自身組分的持續(xù)免疫攻擊自身免疫病可檢出自身抗體損傷和功能障礙遷延、反復(fù)發(fā)作轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度相關(guān)免疫抑制機(jī)制的缺陷免疫抑制機(jī)制增強(qiáng)移植耐受腫瘤發(fā)生DC－dentrticcell專職的APC（攝取加工、呈遞Ag）誘導(dǎo)和維持中樞、外周免疫耐受（參與胸腺中T細(xì)胞的陰性選擇有關(guān)，并參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育分化）成熟DC高表達(dá)MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能夠刺激初始T細(xì)胞活化和增殖遞呈抗原供B細(xì)胞識(shí)別，通過(guò)體細(xì)胞突變發(fā)生親和力成熟。DC－固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁DCinrheumaticdiseaseRA的滑膜組織和滑液中含有豐富DC，在局部細(xì)胞因子環(huán)境中發(fā)生表型和功能分化成熟，促進(jìn)滑膜炎癥反應(yīng)和T細(xì)胞免疫應(yīng)答。DC的狀態(tài)可影響免疫激活和免疫抑制的平衡tolerogenicDCvsimmunogenicDCImmatureDCmatureDC

T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育－陽(yáng)性選擇和陰性選擇Auto-reactiveTcellT細(xì)胞亞群及免疫效應(yīng)TregsubsetsDevelopmentofTreghowTregsuppressimmuneresponseTreginSLE—openfordiscussionTregTxTreg：數(shù)量↓或功能↓；數(shù)量和功能無(wú)異常；數(shù)量無(wú)異常，功能↓；

CD4+CD25-Foxp3+：？一類regulatoryT；classicT的儲(chǔ)備池；效應(yīng)T？Th17--IL-17secretingTcellsTh17inrheumaticdiseaseIL-17可作用于成骨細(xì)胞誘導(dǎo)其表達(dá)RANKL，RANKL與表達(dá)于破骨細(xì)胞前體的RANK結(jié)合促進(jìn)后者分化為破骨細(xì)胞，參與RA的骨和軟骨破壞。CD4IL-17HCSLE凋亡陽(yáng)性選擇陰性選擇受體編輯克隆清除失能anergy自身無(wú)反應(yīng)克隆B細(xì)胞的發(fā)育和選擇B細(xì)胞在風(fēng)濕病中的免疫效應(yīng)活化的B細(xì)胞1抗原呈遞,提供共刺激信號(hào)，活化T細(xì)胞；2產(chǎn)生自身抗體，介導(dǎo)II型、III型超敏反應(yīng)；3調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞如DC4產(chǎn)生的致炎性細(xì)胞因子：TNF-（腫瘤壞死因子）IL-6（白介素-6）Lymphotoxin（淋巴毒素）IFN-（-干擾素）Anti-DNAAnti-SSARA滑膜中的B淋巴細(xì)胞RA關(guān)節(jié)滑膜可出現(xiàn)彌漫性或?yàn)V泡樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至可形成生發(fā)中心，其中的B細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生RF。B細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的作用環(huán)節(jié)B細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用SummaryofabnormalimmuneresponsesandimmunoregulationinSLET、B細(xì)胞是自身免疫病的靶細(xì)胞CTLA4-Ig商品名英文名成分用法適應(yīng)癥益賽普Enbrel/Etanercept重組TNF-α受體融合蛋白25mg2/w，ihRA、AS、JIA、PsA類克Remicade/inflixmab抗TNF-α抗體3mg/kgiv，0、2、6w，以后每8w1次RA、IBD阿達(dá)木單抗Humira/Adalimumab抗TNF-α抗體40mg/1~2w，ihRA、PsA、AS阿那白滯素Anakinra/KineretIL-1受體拮抗劑100mgihqdRA、AOSD托珠單抗Tocilizumab/Actemra抗IL-6R單抗4mg~8mg/kg1/4wRA阿巴西普Abatacept/OrentiaCTLA4-Ig融合蛋白R(shí)A貝利單抗Belimumab/LymphoStat-B抗BAFF抗體SLE、RA美羅華Rituximab抗CD20單抗375mg/m2,1/3~4wSLE、RA（RF陽(yáng)性）生物制劑－治療推動(dòng)發(fā)病機(jī)制的深入理解Anti-CD20不同發(fā)育階段B細(xì)胞的影響Anti-CD20的作用機(jī)制CD20的表達(dá)不調(diào)變（modulate），與抗體結(jié)合后不內(nèi)化（internalize）血循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)游離的CD20分子。Anti-CD20在RA的治療DANCER試驗(yàn)：Dose-RangingAssessmentInternationalClinicalEvaluationofRituximabinRAREFLEX試驗(yàn)：RandomisedEvaluationoF

Long-termEfficacyofRituximabinRAAnti-CD20（美羅華）為人鼠嵌合抗體；機(jī)制為B細(xì)胞清除；起效慢（6-8周)；癥狀復(fù)發(fā)多與B細(xì)胞恢復(fù)相關(guān)，多出現(xiàn)于6～12月-加強(qiáng)治療；主張與MTX合用；注意與CsA，感染風(fēng)險(xiǎn)↑?？捎糜贒MARDs和/或抗TNF制劑失敗的患者；RF陽(yáng)性者效果可能優(yōu)于RF陰性者。DANCERBAFF：anovelmemberofTNFligandfamily

1999年

*BAFF(B

cellActivation

Factor

fromtheTNF

Family)

*BLyS(B

LymphocyteStimulator)

*TALL-1(TNFandApoptosis

Ligand-relatedLeukocyte-

expressedLigand

1)

*THANK(a

TNF

HomologuethatActivatesapoptosis，NF-κBandc-JunNH2-terminal

Kinase)

*TNSF13B(

TNF-superfamily

member

13B

)

*zTNF4*BAFF,anovelligandofthetumornecrosisfactorfamily,stimulatesBcellgrowth.JExpMed1999.*TALL-1isanovelmemberoftheTNFfamilythatisdown-regulatedbymitogens.JLeukocBiol1999.*Identificationandcharacterizationofanovelcytokine,THANK,aTNFhomologuethatactivatesapoptosis,nuclearfactor-kappaBandc-JunNH2-terminalkinase.JBiolChem1999.*BLyS:memberofthetumornecrosisfactorfamilyandBlymphocytestimulator.Science1999.BAFF與其受體

BCMA:B

cellmaturationantigen

BAFF-R:BAFF

receptor,BR3

TACI:transmembraneactivatorandcalciummodulatorandcyclophilinligandinteractorDavidL.VauxClinInvest.2002,109:17–18.FunctionsofBAFF：調(diào)控B細(xì)胞成熟:B細(xì)胞向T2期分化和/或T2期B細(xì)胞存活必需的信號(hào)促進(jìn)Ig類別轉(zhuǎn)換輔助T細(xì)胞活化參與自身免疫:過(guò)表達(dá)時(shí)可使T2期自身反應(yīng)性B細(xì)胞逃逸陰性選擇，導(dǎo)致多種自身免疫現(xiàn)象。RoleofBAFFinSLE－micemodel

BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠－B細(xì)胞增生、高丙球血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物、高滴度抗dsDNA自身抗體、蛋白尿和免疫復(fù)合物在腎臟沉積等狼瘡樣表現(xiàn)；狼瘡鼠模型MRL/Mp-