中藥注射劑的安全性與合理用藥〔20130910〕

中藥注射劑——安全性與合理用藥蓬安縣人民醫(yī)院·藥劑科目錄

中藥注射劑概述

中藥注射劑的安全性及ADE分析

臨床用藥原則和合理用藥注意事項

一、中藥注射劑概述1、中藥注射劑的定義《中國藥典》：中藥注射劑系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑?！吨兴幾⑸鋭W(xué)》：中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶液的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。一、中藥注射劑概述2、中藥注射劑的發(fā)展歷程中藥注射劑作為傳統(tǒng)中藥創(chuàng)新發(fā)展的標(biāo)志，為中西合璧的中國特色劑型，已問世70余年。1940年代，八路軍一二九師衛(wèi)生隊在十分艱苦的條件下，成功研制我國也是世界上第一個中藥注射劑“柴胡注射液”，并于1954年，第一次實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。60年代，有“茵梔黃注射液”、“板藍根注射液”等20多個品種。其中2個品種以西藥載入63版藥典。70年代，中藥注射劑“大躍進”時期，經(jīng)過臨床試用、資料報道的就有700多種，其中23種載入77版藥典。80年代，中藥注射劑達1400余種。一、中藥注射劑概述2、中藥注射劑的發(fā)展歷程1990年，世界上第一只中藥粉針劑型——雙黃連粉針劑。同年刪除了所有藥典已收載中藥注射劑品種。2000年以后，進入單體化制備階段。2009年，部頒《國家基本藥物目錄》收載了“柴胡注射液”、“參麥注射液”、“生脈注射液”、“血栓通注射液”、“血塞通注射液”、“丹參注射液”等品種，表明了其在臨床上的重要地位。2010版《中國藥典》收載了5個品種（雙黃連、清開靈、止喘靈、燈盞細(xì)辛、燈盞花素）。目前，批準(zhǔn)在生產(chǎn)的中藥注射劑約131種（不包括葛根素注射劑、莪術(shù)油注射液等以化學(xué)藥品注冊批準(zhǔn)的品種）左右。一、中藥注射劑概述3、中藥注射劑的分類及給藥途徑按功能主治分為：清熱解毒、活血化瘀、解表劑、補益劑、開竅劑、抗風(fēng)濕、抗腫瘤、清熱利濕等。給藥途徑：靜脈注射、肌內(nèi)注射、局部病灶注射和穴位注射四種。4、中藥注射劑的特點與一般化學(xué)藥品注射劑一樣具有以下特點：藥效迅速，作用可靠；適用于不宜口服的藥物（避免刺激性、口服失活、膜過吸收低、首過效應(yīng)）；適用于不宜口服給藥的患者（神昏、驚厥、消化系統(tǒng)障礙等）。成分復(fù)雜多樣、質(zhì)量難控制，并具有中醫(yī)辨證特色。此外，穴位注射，有助于某些特定疾病的快速治療。二、中藥注射劑的安全性及ADE分析1、中藥注射劑的不良反應(yīng)2005年全國17.3萬份ADR報表，中藥：占14％（2422），中藥注射劑：占75％。2011年全國共852,799份ADR報表，中藥注射劑ADR報告占比7.7％（65,572），其中嚴(yán)重報告4,034例次。2011年中藥注射劑報告數(shù)量排名居前的類別是理血劑、補益劑、開竅劑、解表劑、清熱劑、祛痰劑，占中藥注射劑總體報告的97.3%。2011年中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報告數(shù)量排名前3名的藥品分別是清開靈注射劑、雙黃連注射劑和參麥注射劑。二、中藥注射劑的安全性及ADE分析1、中藥注射劑的不良反應(yīng)2001年11月—2007年11月，有10種中成藥因發(fā)生不良反應(yīng)被通報，中藥注射劑就占8種。包括：清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、莪術(shù)油、魚腥草、蓮必治和參麥注射液等。2012年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到14個大類中藥注射劑報告10.3萬例次，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報告5500余例次。僅以嚴(yán)重報告為例，所有中成藥例次數(shù)排名前20位的，無一例外的都是中藥注射劑。排前三的恰恰是臨床上備受青睞的清開靈、參麥和雙黃連注射劑。二、中藥注射劑的安全性及ADE分析1、中藥注射劑的不良反應(yīng)近年來不良反應(yīng)事件統(tǒng)計時間注射劑名稱不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)死亡案例03年1月-05年6月葛根素注射液1006例30例11例截止06年6月魚腥草注射液5488例258例44例08年10月5日刺五加注射液——6例3例08年10月茵梔黃注射液4例——1例09年2月9-10日雙黃連注射液3例——1例09年3月19日香丹注射液13例————11年全年喜炎平注射液1476例49例——11年全年脈絡(luò)寧注射液1500例189例——二、中藥注射劑的安全性及ADE分析2、中藥注射劑的安全性近年來中藥中藥注射劑不良反應(yīng)問題越加突顯和受關(guān)注，形勢不容樂觀，我們應(yīng)當(dāng)對其高度重視。ADR報告總數(shù)多或ADE報告比例高，并不意味著藥品安全性水平下降，而是意味著我們掌握的信息越來越全面，對藥品的風(fēng)險更了解，對藥品的評價依據(jù)更充分，監(jiān)管決策更準(zhǔn)確，風(fēng)險也更可控。隨著中醫(yī)治療水平的提高及中藥制劑工藝的改進，加之09年國家啟動的中藥注射劑安全性再評價工作的展開，中藥注射劑的質(zhì)量將逐步得以控制。如果對中藥注射劑的生產(chǎn)流通做好嚴(yán)格質(zhì)量控制，并做到合理和謹(jǐn)慎用藥，其用藥安全性可有很大保證。二、中藥注射劑的安全性及ADE分析3、中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)急性腎功能損害溶血性反應(yīng)二、中藥注射劑的安全性及ADE分析3、中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)累及系統(tǒng)-器官主要臨床表現(xiàn)例數(shù)構(gòu)成比例皮膚損害蕁麻疹和大皰性表皮松解型藥疹等59821.06%重度全身性損害過敏性休克58020.43%消化系統(tǒng)損害惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉29410.36%呼吸系統(tǒng)損害氣促、呼吸困難、咳嗽、哮喘36212.75%神經(jīng)系統(tǒng)損害頭痛、頭暈、發(fā)熱34011.98%循環(huán)系統(tǒng)損害心悸、血壓升高36512.86%視覺損害眼瞼水腫、球結(jié)膜水腫812.85%血液系統(tǒng)損害溶血性貧血、血小板減少1123.95%泌尿系統(tǒng)損害血尿、尿頻、672.36%生殖系統(tǒng)損害外陰水腫、龜頭皸裂、陰囊濕疹100.35%其他肌肉疼痛等301.06%合計——2839100%二、中藥注射劑的安全性及ADE分析3、中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)臨床作用致不良反應(yīng)中藥注射劑n百分比例清熱解毒清開靈、雙黃連、穿琥寧、莪術(shù)油、魚腥草、柴胡、蒿甲醚、克毒清注射液14648.34活血化瘀葛根素、復(fù)方丹參、紅花、路路通、川芎嗪、刺五加、燈盞花素、β-七葉皂苷注射液10434.44補益類黃芪、參麥、補骨脂注射液、鹿骨提取物3110.26抗腫瘤類香菇多糖注射液、蟾酥注射液61.99退黃護肝半邊蓮、茵梔黃、肝炎靈、田基黃、苦參注射液92.98祛風(fēng)止痛祖師麻、腫節(jié)風(fēng)、正清風(fēng)痛靈注射液61.99可看出ADR主要集中在清熱解毒和活血化瘀類，可能與臨床使用率有關(guān)。多為變態(tài)反應(yīng)所致，累及多器官多系統(tǒng)。且肌內(nèi)注射和靜脈注射均有發(fā)生，說明中藥注射劑不良反應(yīng)具有多發(fā)性和普遍性特點。臨床302例中藥注射劑不良反應(yīng)二、中藥注射劑的安全性及ADE分析4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析藥材、微粒、雜質(zhì)因素患者因素臨床因素制劑工藝4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（1）藥材、微粒和雜質(zhì)因素中藥成分的復(fù)雜多樣，中藥注射劑由單味藥或復(fù)方藥制備而成。其成分具有多樣性、不確定性。不同來源（產(chǎn)地、采收、加工、氣候、環(huán)境、炮制等）的同種藥材，其有效成分和其他成分（如：蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)，鞣質(zhì)，小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物等雜質(zhì)）含量有差異。不溶性微粒能引起肉芽腫和肺氣腫，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部組織血栓和壞死，造成過敏反應(yīng)、熱源反應(yīng)及腫瘤樣反應(yīng)，具有較大的危害性。PH改變可導(dǎo)致溶解度降低，析出微粒，如：清開靈注射液（PH6.8～7.5），微粒數(shù)：氯化鈉中＜葡萄糖中。4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析體質(zhì)差異中藥注射劑是從植物、動物甚至礦物藥材中提取而成，含有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、淀粉等雜質(zhì)，對過敏體質(zhì)的患者易產(chǎn)生不良反應(yīng)。而老年人、體弱者、兒童或肝腎功能不全的患者因?qū)λ幬锎x能力低，機體耐受力較差，也易發(fā)生中毒和過敏反應(yīng)。原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)部分注射劑的ADR是在一定的病理條件下發(fā)生的。臨床研究：清開靈CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）＞非CNS原發(fā)病者（3%）原因：患CNS疾病時血腦屏障通透性增強，進入CNS藥液增多。（2）患者因素4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素辨證不當(dāng)中藥注射液在臨床應(yīng)用時應(yīng)按中醫(yī)辨證施治，只有證藥相符才能合理安全地用藥，并使其藥效得到完全發(fā)揮，毒副作用降至最低。而在臨床上，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用復(fù)方丹參注射液”，這是醫(yī)生(包括中醫(yī)和西醫(yī))圈內(nèi)形成的不成文的法則。使用中藥制劑大多數(shù)是西醫(yī)醫(yī)生，他們往往是依據(jù)藥品說明書使用中藥注射劑，而說明書上陳述的多為實驗研究及藥理學(xué)研究內(nèi)容，功能主治或適應(yīng)癥內(nèi)容也大多是西醫(yī)病名，缺乏對中藥藥理藥性的描述。只能是憑借對組方藥物的了解與經(jīng)驗來用藥。4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素辨證不當(dāng)例：發(fā)熱反應(yīng)使用清熱解毒類注射液（清開靈、雙黃連注射液等）對雖有體溫升高但屬中醫(yī)風(fēng)寒束表或風(fēng)寒束肺的患者，使用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。這就是中醫(yī)所謂的“證”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“癥”的差異，使用中藥注射劑一定要辨好證。4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素辨證不當(dāng)例：患者因頭昏、周身酸痛、血壓升高就診對于這類無體虛的患者使用補益劑則會出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等不良反應(yīng)。濕熱內(nèi)盛肝陽上亢實熱證黃芪注射液（補氣）濕熱加重肝陽更亢血壓持續(xù)升高葛根素注射液（化痰祛濕清熱，活血化瘀）實證、陰虛陽盛忌用頭昏加重伴惡心、納呆，血壓持續(xù)升高癥狀緩解4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素配伍不合理目前，中藥注射劑臨床單獨使用較少，多與其他藥物（包括西藥）聯(lián)合使用，由于中藥注射液的成分復(fù)雜，與輸液及其他藥物配伍不當(dāng)，會產(chǎn)生溶液的pH改變、澄明度變化、絮狀物或沉淀出現(xiàn)、顏色改變等一系列物理、化學(xué)反應(yīng)。臨床統(tǒng)計表明，復(fù)方丹參注射液加入低分子右旋糖酐注射液中靜脈滴注，較易引起過敏反應(yīng)，大多數(shù)中藥注射劑的成分較復(fù)雜與含氯化鈉的輸液配伍時易產(chǎn)生鹽析作用而產(chǎn)生沉淀。中藥注射劑和西藥配伍禁忌4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素超劑量使用受“