ICU抗菌藥物優(yōu)化治療

ICU抗菌藥物優(yōu)化治療OptimalAntimicrobialTherapyintheIntensiveCareUnit抗菌藥物優(yōu)化治療早期、快速、恰當(dāng)抗生素治療可以減少ICU重癥感染患者死亡率及發(fā)病率。早期治療意義重大；本文討論ICU常用抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)使用原則。（β內(nèi)酰胺，喹諾酮類、氨基糖甙類、萬古霉素）?？咕幬飪?yōu)化治療1.不同感染部位，藥物濃度不同及藥物劑量選擇，減少耐藥、保護(hù)未來抗生素使用；2.聯(lián)合用藥優(yōu)化策略；3.合理藥物劑量及給藥時(shí)間，優(yōu)化藥效；藥物作用藥動(dòng)學(xué)（PK）：籠統(tǒng)定義為人體對藥物代謝的影響；藥效學(xué)（PD）：指藥物對人體產(chǎn)生效果包括治療為目的（抑菌及殺菌），治療無目的藥物誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)。MICMIC：在人工培養(yǎng)基，特定時(shí)間內(nèi)抑制明顯微生物增長，最低藥物濃度即最小抑菌濃度。藥效學(xué)參數(shù)，用來描述抗菌藥物以及人體生理活動(dòng)之間的關(guān)系。1.不反應(yīng)病人生理狀況；2.靜態(tài)的，給藥期間不能動(dòng)態(tài)反應(yīng)藥物濃度觀察。MICMIC反應(yīng)的微生物量化凈增長觀察間期18-24h，這段時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌殺滅、再生長可以發(fā)生變化，而凈增長為0。不能夠體現(xiàn)抗生素后效應(yīng)?？咕幬锼幮W(xué)：“濃度-時(shí)間曲線”AntimicrobialPharmacodynamics:“TheShapeoftheConcentration–TimeProfileCurveMakesaDifference”MIC指導(dǎo)抗菌藥物治療、局限性；提出“濃度-時(shí)間曲線”：1.抗菌藥物峰濃度/MIC（峰值/MIC值）2.AUC/MIC（藥物暴露曲線下面積/MIC值）；3.超過MIC時(shí)間（t>MIC）；與抗菌藥物效果密切相關(guān)，以更好的預(yù)測抗菌療效“濃度-時(shí)間曲線”由于藥物暴露面積與MIC值相關(guān)，因此濃度時(shí)間曲線/MIC比值與MIC值之間存在反比關(guān)系。MIC越高，藥物暴露時(shí)間越短，微生物治療效果越不理想（t>MIC時(shí)間越短，AUC/MIC比和峰值/MIC比降低）。一項(xiàng)銅綠假單胞菌感染老鼠膿毒癥模型標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅沙星應(yīng)用，80mg/kg，隨著MIC值增加，死亡率增加。同樣藥物濃度下，MIC增加，藥物反應(yīng)率下降。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理臨床實(shí)踐運(yùn)用

ApplicationofPharmacokinetic/PharmacodynamicPrinciplestoClinicalPractice蒙特卡羅模型(MCS)：結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)(PK),PD和MIC數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)抗生素方案；獲得高效的PD效果。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理一組病人或志愿者，特定藥物治療下，在mg/kg的基礎(chǔ)上,運(yùn)用蒙特卡羅模型，可以監(jiān)測到濃度-時(shí)間曲線的變化峰值血清濃度和AUC–24h變化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理MCS本質(zhì)為一種數(shù)學(xué)模型，模擬藥物濃度暴露與時(shí)間的分布情況，例如峰值濃度以及濃度曲線下面積。濃度-時(shí)間曲線的分布確定，在給定的MIC值范圍內(nèi)，每個(gè)MIC值對應(yīng)的藥物藥效學(xué)就可獲得。MCS分析運(yùn)用于藥代動(dòng)力學(xué)用來評估臨床上藥物濃度暴露的分布感染部位的濃度

ADDITIONALPK/PDCONSIDERATIONSConcentrationsatSiteofInfection大多數(shù)臨床藥效學(xué)及MonteCarlo模擬研究都集中在血漿濃度中；評估抗生素PK/PD時(shí)，考慮感染部位濃度同樣重要。感染部位的濃度血漿中藥物濃度不能達(dá)到感染部位濃度。美羅培南為例，VAP患者中，上皮細(xì)胞平均藥物濃度只能達(dá)到25%。因此，臨床上設(shè)計(jì)抗感染策略時(shí)，應(yīng)該重點(diǎn)考慮特殊感染部位藥物濃度，尤其對于難以滲透的上皮細(xì)胞層。聯(lián)合給藥CombinationChemotherapyadvantagesanddisadvantagestocombinationchemotherapy聯(lián)合給藥優(yōu)缺點(diǎn)：1.依據(jù)抗菌譜的不同，聯(lián)合藥物治療合理，可以獲得顯著療效；2.藥物相互協(xié)同、疊加,最終可以達(dá)到良好的臨床效果缺點(diǎn)：1.可能會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，并且毒性反應(yīng)及成本超過任何單用藥物。2.本身存在拮抗，無法有效抑制細(xì)菌復(fù)制。藥物相互作用

藥物協(xié)同、疊加、拮抗。疊加性類似于增加藥物本身以及擴(kuò)大暴露曲線下面積；抑菌作用：拮抗＜疊加＜協(xié)同；藥物相互作用

美羅培南+妥布霉素耐藥性試驗(yàn)1.增加任何一種藥物濃度，耐美羅培南耐藥菌數(shù)量下降；2.增加妥布霉素藥物濃度，耐藥菌效果＜美羅培南顯示兩種藥物聯(lián)合用藥，可以抑制耐藥菌產(chǎn)生，相互作用有重要意義藥物相互作用

另1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，通過時(shí)間-濃度曲線面積用來檢測抗生素相互作用評估美羅培南+氧氟沙星對綠膿桿菌作用美羅培南+左氧氟沙星具有抗菌協(xié)同作用藥物相互作用

利福平+莫西沙星結(jié)核桿菌抗菌療效：輕微但顯著的拮抗作用抑制耐藥性：存在協(xié)同作用提示如果能較好地抑制細(xì)菌耐藥，輕微的拮抗作用可以接受β-內(nèi)酰胺類抗生素

臨床相關(guān)性，延長給藥時(shí)間ClinicalCorrelationforb-lactams:ProlongedInfusion延長給藥時(shí)間優(yōu)化策略。延長給藥時(shí)間0.5至1h可獲得2種優(yōu)化效果。1.持續(xù)較低的峰值濃度藥物，細(xì)菌殺滅率不是濃度依賴性。2.藥物濃度可以持續(xù)＞MIC值。β-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性1.產(chǎn)生更有利的PTA（抗生素后效應(yīng)）2.避免頻繁的給藥；給藥方式：整天連續(xù)（連續(xù)輸注）、延長給藥間隔部分（延長輸注）。都可以提供幾乎相同的PTA。β-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性臨床相關(guān)性一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，延長給藥時(shí)間以及持續(xù)靜脈應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦（TZP），PTA曲線面積沒有差別；且延長用藥時(shí)間，重癥患者治療中獲最益。β-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性數(shù)學(xué)和門特卡羅模型：延長TZP給藥時(shí)間，患者獲得最佳優(yōu)化策略，部分細(xì)菌殺死率接近最大?；谏鲜鲅芯客扑]哌拉西林：原先3.375g，q4-6h，調(diào)整為q8h，延長4hVi。β-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性一項(xiàng)回顧性研究中，由銅綠假單胞菌引起的感染患者短期（每小時(shí)）輸注與延長時(shí)間給藥對照。APACHEⅡ評分＜17分延長輸液（14d的死亡率和住院時(shí)間無顯著差異）。APACHEⅡ評分＞17分，死亡率顯著降低（12.2%VS31.6%；P<0.04）平均住院天數(shù)（21dVS38d，P＜0.02）。β-內(nèi)酰胺類抗生素策略延長β-內(nèi)酰胺類抗生素給藥時(shí)間，達(dá)到抗生素優(yōu)化治療策略，接近最大的細(xì)菌殺死率，危重病人治療組提供較好治療效果。喹諾酮類藥物作用機(jī)制

QUINOLONEANTIMICROBIALSMechanismofAction完全合成的化合物，抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制早期抗菌效果弱，易快速導(dǎo)致細(xì)菌耐藥?，F(xiàn)代喹諾酮類藥物，結(jié)構(gòu)改變，抗菌效果強(qiáng)及抗菌譜廣。喹諾酮類藥物濃度依賴性抗菌藥物濃度增加殺菌效果增強(qiáng)，產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的抗生素后效應(yīng)通常通過AUC/MIC預(yù)測抗菌療效，有時(shí)依據(jù)峰濃度/MIC喹諾酮類藥物臨床相關(guān)性早期一項(xiàng)以環(huán)丙沙星為研究對象的藥效學(xué)研究輕度的呼吸道感染（n558），皮膚組織感染（n59）菌血癥（n54），復(fù)雜性尿路感染（n53）。AUC/MIC與抗菌藥物療效具有明顯相關(guān)性；AUC/MIC125AUC/MIC250獲得最佳抗菌活性。喹諾酮類藥物一項(xiàng)前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP療效左氧氟沙星500mg/d。研究表明：1.感染部位、峰濃度/MIC決定抗感染療效2.不論峰濃度/MIC比值，尿路感染均治療成功。3.呼吸道感染，峰值濃度/MIC比值8.9，治療效果90%；4.皮膚感染峰值濃度/MIC比值16.3，90%。一項(xiàng)在醫(yī)院獲得性感染的治療：左氧