血清降鈣素原的表達(dá)及其臨床意義

血清降鈣素原的表達(dá)及其臨床意義

我對(duì)全身感染的病理和生理過(guò)程有了更好的了解，加強(qiáng)支持治療也取得了顯著改善，但非心臟病重癥監(jiān)護(hù)病房中的首要任務(wù)是全身感染及其并發(fā)癥。美國(guó)每年大約有500000例全身性感染患者,約40%最終死亡。因此,需要一種標(biāo)記物能更有效地反映感染導(dǎo)致的炎癥損傷程度。降鈣素原(procalcitonin,PCT)是具有高靈敏度、特異性的新指標(biāo),它在細(xì)菌或真菌感染合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)反應(yīng)或器官低灌注時(shí)顯著升高,而在病毒或局灶感染時(shí)水平正?；蜉p度升高。這個(gè)特性使得PCT用來(lái)鑒別系統(tǒng)感染和非感染性炎癥或局灶感染。此外,PCT還可用來(lái)判斷治療的有效性、疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后。炎癥反應(yīng)階段PCT的生成和分子特性PCT由位于11號(hào)染色體(11p15.4)上的Calc-I基因編碼,通過(guò)選擇性剪接(編碼1~4外顯子)生成Calc-ImRNA,轉(zhuǎn)錄后在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯成降鈣素原前體。裂解生成的PCT由116個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量為13000。PCT的蛋白質(zhì)氨基酸序列1~57為N-殘端,60~91為降鈣素,96~116為降鈣蛋白。在正常代謝下,甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生PCT并分泌激素活性的降鈣素。小細(xì)胞肺癌患者血中PCT水平升高,提示肺臟的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可能分泌PCT。此外,在甲狀腺切除的膿毒癥患者中PCT顯著升高,膿毒癥者PCT升高而降鈣素變化無(wú)顯著性。這些均顯示甲狀腺C細(xì)胞以外的其他細(xì)胞合成和分泌PCT,炎癥條件下PCT和降鈣素的產(chǎn)生是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的過(guò)程。PCT的細(xì)胞來(lái)源健康成人的PCT濃度<0.1ng/ml,嚴(yán)重全身感染者血PCT在24h內(nèi)可升高達(dá)1000倍,甲狀腺細(xì)胞難以在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生如此大量的PCT,其必然來(lái)源于其他細(xì)胞。Snider等研究顯示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血中含高濃度的PCT和降鈣素,但在全身炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥患者中,PCT升高而降鈣素水平正?；蜉p微升高,二者的比值超過(guò)腫瘤患者中比值的20倍。這表明炎癥反應(yīng)過(guò)程中PCT由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以外的其他細(xì)胞產(chǎn)生。采用RT-PCR技術(shù)分析顯示人外周血單個(gè)核細(xì)胞中存在PCTmRNA的表達(dá),脂多糖和其他多種前炎癥因子促進(jìn)PCTmRNA表達(dá)。Oberhoffer等在免疫反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到PCT,包括單個(gè)核細(xì)胞,T、B淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞,來(lái)源于感染性休克患者的單個(gè)核細(xì)胞其基礎(chǔ)PCT濃度較健康人增高,用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激后PCT水平進(jìn)一步升高,提示炎癥反應(yīng)階段PCT可能由單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生。PCT的代謝特點(diǎn)血漿中的PCT非常穩(wěn)定,收集標(biāo)本24h后PCT濃度在室溫下大約下降12%,4℃時(shí)下降6%。PCT被特異性的蛋白酶降解,其在循環(huán)中的半衰期是25~30h。腎功能異?；颊咧蠵CT的清除半衰期無(wú)顯著延長(zhǎng)。影響PCT生成的因素LPS和其他多種炎癥因子誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生,其升高程度不僅依賴(lài)于引起炎癥的病原體還顯示炎癥反應(yīng)程度。與其他細(xì)胞因子相比,LPS短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)大量PCT生成,提示LPS可能直接促進(jìn)PCTmRNA的表達(dá)和蛋白翻譯。在健康志愿者靜脈注射一定量?jī)?nèi)毒素后顯示,注射后3~4hPCT水平迅速升高,6~8h達(dá)平臺(tái)期并持續(xù)24h以上。PCT濃度的升高不受機(jī)體免疫抑制狀態(tài)的影響。當(dāng)機(jī)體處于嚴(yán)重的細(xì)菌感染或膿毒血癥時(shí),即使患者處于免疫抑制狀態(tài)或尚無(wú)明顯的臨床表現(xiàn),血漿中PCT濃度可見(jiàn)明顯升高,其升高程度與感染的嚴(yán)重度呈正相關(guān)。炎癥因子pct和抗體Schmidt等研究顯示體外淋巴細(xì)胞中PCT抑制花生四烯酸介導(dǎo)的前列腺素和血栓烷的合成。此外,PCT還抑制LPS誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子α和白介素-6的生成。Nylen等認(rèn)為PCT是一種炎癥調(diào)節(jié)因子,研究顯示注射PCT后膿毒癥模型組死亡率增加,使用中和抗體則收到相反的效應(yīng)。PCT內(nèi)存在潛在的磷酸化位點(diǎn),提示它可以作為細(xì)胞內(nèi)激酶的底物從而發(fā)揮信號(hào)蛋白的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,PCT可能是一種次級(jí)炎癥因子,它本身不能啟動(dòng)膿毒癥反應(yīng),但可放大并加重膿毒癥病理過(guò)程。另有研究顯示,PCT可抑制前炎性因子對(duì)誘生型一氧化氮合酶的誘生作用,對(duì)抗一氧化氮的大量合成,避免感染時(shí)低血壓的發(fā)生。術(shù)后鑒別急性排異反應(yīng)與感染自身免疫性疾病與其他標(biāo)記物如血沉、C反應(yīng)蛋白不同,炎癥性疾病(如紅斑狼瘡、結(jié)締組織病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病)活動(dòng)期間PCT值無(wú)顯著性變化。Tamaki等檢測(cè)99例系統(tǒng)性自身免疫病患者,細(xì)菌感染組的PCT水平顯著高于免疫病活動(dòng)組(兩組的PCT值分別為:4.539±9.677和0.116±0.127,P<0.001),PCT診斷細(xì)菌感染的準(zhǔn)確性是0.797,敏感性53.3%,特異性97.1%。PCT不受自身免疫病活動(dòng)影響,僅在全身感染時(shí)顯著升高,因此PCT可用來(lái)鑒別自身免疫病活動(dòng)與是否同時(shí)合并感染,且它不受使用激素劑量和其他免疫抑制因素的影響。器官移植的監(jiān)測(cè)Hammer等對(duì)78例心臟或肺臟移植患者研究顯示,急性排異期C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞記數(shù)升高,而PCT無(wú)變化。合并全身細(xì)菌或真菌感染時(shí)PCT>1ng/ml,因此PCT可用來(lái)鑒別急性排異反應(yīng)與感染。病毒或局灶感染時(shí)PCT正?；蜉p微升高,PCT<1ng/ml。肝臟移植后的急性排異反應(yīng)并未影響術(shù)后的PCT值。腎臟移植后存在排異反應(yīng)的患者與對(duì)照組間PCT值差異亦無(wú)顯著性。PCT濃度不受免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素和他克羅姆的影響,口服激素以及急性排異期大劑量激素沖擊治療對(duì)PCT水平無(wú)影響。但使用鼠單克隆CD3單抗抗腎移植排異反應(yīng)時(shí)PCT濃度升高,類(lèi)似細(xì)胞因子釋放。CD3單克隆抗體引起大量腫瘤壞死因子-α釋放,腫瘤壞死因子-α促進(jìn)PCTmRNA表達(dá)。CD3單克隆抗體治療后PCT升高不提示合并感染。PCT為器官移植術(shù)后鑒別急性排異反應(yīng)與細(xì)菌、真菌及病毒感染提供了方法。膿毒癥膿毒癥時(shí)一般PCT升高且>2ng/ml。Bernard等研究顯示粒細(xì)胞減少癥者PCT>0.5ng/ml提示合并細(xì)菌感染,全身真菌感染包括念珠菌和曲霉菌也引起PCT顯著增加。通常PCT>5ng/ml提示重癥感染,包括免疫抑制患者如艾滋病人群,高濃度的PCT、特別是抗生素治療后無(wú)下降者常提示預(yù)后不良。Schroder等觀察術(shù)后重癥感染患者顯示,C反應(yīng)蛋白在所有病例治療后都保持高水平,但PCT濃度在存活者中迅速下降、在死亡病例中處于高水平。PCT可用來(lái)判斷膿毒癥和菌血癥者抗生素治療的有效性和臨床情況是否改善。急性胰腺炎由于胰腺炎并發(fā)感染壞死時(shí)需要外科手術(shù)治療,臨床醫(yī)師需要早期、準(zhǔn)確判斷病情。PCT可以作為急性胰腺炎發(fā)生感染并發(fā)癥的指標(biāo),作出早期診斷,并可以作為觀察療效的指標(biāo),其升高程度反映全身炎癥感染繼發(fā)器官衰竭的嚴(yán)重性。急性水腫型胰腺炎和無(wú)菌性壞死胰腺炎PCT無(wú)顯著變化,胰腺感染壞死患者中PCT含量明顯增加。PCT≥1.8ng/ml可預(yù)測(cè)感染壞死,敏感性和特異性分別是80%和93%。Rau等對(duì)61例急性胰腺炎研究顯示,感染壞死性胰腺炎患者中12例死亡者術(shù)前PCT峰濃度高于7例存活者,存活者PCT濃度在術(shù)后1~3d恢復(fù)至正常范圍,而死亡組PCT濃度持續(xù)升高,PCT≥5.7ng/ml預(yù)測(cè)死亡時(shí)敏感性和特異性分別是93%和91%。PCT是第1個(gè)與急性重癥胰腺炎感染壞死在形態(tài)學(xué)和嚴(yán)重程度方面同時(shí)具有相關(guān)性的生化指標(biāo),手術(shù)切除壞死組織后PCT迅速下降提示外科治療有效。腎功能不全患者pct的變化情況Meisner等分析76例患者血、尿PCT濃度,發(fā)現(xiàn)大量PCT經(jīng)尿液清除,腎功能正常患者的尿液中平均PCT濃度占血漿PCT濃度的32%,尿中PCT總量受尿量影響,但尿、血PCT濃度比與肌酐清除率和尿量無(wú)相關(guān)性,腎功能不全患者尿量減少,尿中PCT清除率亦顯著降低。腎功能正?；颊?2h內(nèi)尿中PCT清除總量占血漿PCT的7.8%~31.6%,而在重度腎功能不全患者(血肌酐清除率<30ml/min)中僅占3%。對(duì)另1組67例患者分析后顯示,腎功能正常者PCT半衰期在24h內(nèi)為28.6h、24~48h半衰期為30.5h,平均半衰期是30.0h;重度腎功能不全者24h內(nèi)PCT半衰期為44.8h、24~48h半衰期為61.2h,平均半衰期是44.7h。研究證實(shí)PCT部分由腎臟清除,腎功能不全時(shí)PCT清除速率和清除量明顯下降。重度腎功能不全患者PCT血漿清除率是腎功能正常者的30%~50%,但腎功能衰竭者血漿內(nèi)無(wú)PCT蓄積,此外,約25%重度腎功能不全者PCT血漿清除率小于36h,表明腎功能不全者PCT血漿清除率僅輕度延長(zhǎng),PCT不是主要經(jīng)腎臟代謝。腎功能正常者經(jīng)腎臟清除PCT總量?jī)H占血PCT總量的極小部分。可見(jiàn)血漿PCT僅部分經(jīng)腎臟清除,腎功能異常時(shí)PCT清除率與血漿PCT濃度無(wú)相關(guān)性,血漿PCT濃度不受腎功能影響。研究顯示,雖然持續(xù)靜脈血液濾過(guò)或血液透析濾過(guò)清除血PCT總量增多,但血漿PCT濃度無(wú)顯著變化。Meisner等檢測(cè)19例膿毒癥、多器官功能衰竭者,24h血液透析濾過(guò)治療約清除血漿PCT總量的10%,但血漿PCT濃度無(wú)顯著下降,PCT生成速度亦無(wú)明顯增加。這可能因?yàn)镻CT在體內(nèi)分布容積超過(guò)其血漿內(nèi)容積。Nylen等認(rèn)為PCT在多種細(xì)胞、器官和組織內(nèi)合成,然后迅速分泌到細(xì)胞外間質(zhì),再持續(xù)釋放入血液循環(huán)中。血漿PCT的清除僅引起細(xì)胞外間質(zhì)與血漿PCT濃度梯度