DDS在藥物中的應(yīng)用和進(jìn)展2013

DDS系統(tǒng)在藥物中

的應(yīng)用進(jìn)展2生物藥劑學(xué)階段藥代動力學(xué)階段藥效動力學(xué)階段治療學(xué)階段吸收進(jìn)入體內(nèi)受體結(jié)合發(fā)揮藥理作用到達(dá)作用部位有效濃度

能否被吸收？

是否以有效濃度到達(dá)作用部位？

藥物能否與受體結(jié)合？

藥理作用能否轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜?yīng)？對病變部位病生理過程產(chǎn)生影響轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜?yīng)藥物治療過程3藥物的最佳療效取決于？合理的藥物劑型合適的給藥途徑準(zhǔn)確的給藥劑量合理的給藥時(shí)間必要的聯(lián)合用藥影響藥物體內(nèi)作用的藥物治療學(xué)因素劑型對藥物作用的影響（一）劑型可以改變藥物作用的性質(zhì)硫酸鎂口服可作瀉下藥注射液具有鎮(zhèn)靜、解痙的作用依沙丫啶局部外用具有殺菌作用注射液用于中期引產(chǎn)劑型對藥物作用的影響（二）劑型能調(diào)節(jié)藥物作用的速度速效－－發(fā)揮作用快，可用于急救吸入氣霧劑注射劑慢效或長效緩控釋制劑透皮制劑植入劑定時(shí)釋放脈沖給藥系統(tǒng)劑型對藥物作用的影響（三）劑型可降低或消除藥物的毒副作用氨茶堿治療哮喘作用好，但可引起心跳加快等副作用制成緩釋制劑或栓劑后可減少或消除這種副作用劑型對藥物作用的影響（四）劑型可以改變藥物作用的部位，使藥物治療作用具有靶向性。脂質(zhì)體、微乳、納米粒等劑型具有被動靶向作用靶向給藥系統(tǒng)：如主動靶向、磁性靶向、栓塞靶向、熱敏靶向、pH敏感靶向等藥物劑型的發(fā)展傳統(tǒng)劑型（常規(guī)制劑）傳統(tǒng)的丸散膏丹及近代的片劑、注射劑和膠囊劑等現(xiàn)代劑型(Drugdeliverysystem，DDS)應(yīng)用現(xiàn)代制劑技術(shù)和高分子材料或聚合物，將藥物分散在結(jié)構(gòu)特殊、復(fù)雜而巧妙的體系中，以達(dá)到按預(yù)期方式和速率釋放藥物并輸送至特定部位或靶位的現(xiàn)代藥物制劑。發(fā)展現(xiàn)代劑型-

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

DRUGDELIVERYSYSTEM應(yīng)答性靶向性時(shí)間性DDS的發(fā)展史60年代歐美藥物學(xué)家首先提出了一種新的理念

——藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（DrugDeliverySystem,DDS）70年代的藥物學(xué)家提出——靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（TargetingDrugDeliverySystem,TDDS）或稱靶向制劑，是DDS理念的具體體現(xiàn)，能將藥物運(yùn)送到靶器官或靶細(xì)胞，而正常部位幾乎不受藥物的影響。早期TDDS主要是針對癌癥的治療藥物，隨著研究的深入，TDDS被引申到“運(yùn)載”多種藥物。DDS的發(fā)展史80年代后世界上創(chuàng)辦了許多DDS期刊《Microencapsulation》《JournalofDrugTargeting》《DrugDeliverySystem》

我國80年代開始TDDS的研究工作，目前多數(shù)處于實(shí)驗(yàn)室水平DDS是在反饋生物藥劑學(xué)、藥物動力學(xué)、制劑理論等研究結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)計(jì)，能比常規(guī)制劑更加合理地發(fā)揮藥物特性。具有高、精、尖的特點(diǎn)高－－療效高精－－質(zhì)量好尖－－對病變部位的靶向作用強(qiáng)DDS的優(yōu)勢DDS國外現(xiàn)狀國外上市的DDS產(chǎn)品達(dá)500余種、上千個(gè)規(guī)格銷售額約占全部制劑的20％以上產(chǎn)品涉及靶向給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)緩控釋系統(tǒng)粘膜給藥系統(tǒng)應(yīng)答式給藥系統(tǒng)14靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)（targetingdrugdeliverysystem,TDDS）是指運(yùn)用特殊的藥物載體或者給藥技術(shù)將藥物有目的地濃集于特定的組織或器官的給藥系統(tǒng)作用特點(diǎn)顯著提高療效降低毒副作用延長藥物治療作用可作用于特殊部位

制劑難點(diǎn)制劑難點(diǎn)制劑特點(diǎn)要求藥物到達(dá)病變部位要求具有一定濃度的藥物在靶部位滯留一定時(shí)間提高藥物療效降低藥物毒副作用，提高用藥的安全性靶向給藥系統(tǒng)的制劑難點(diǎn)與特點(diǎn)靶向給藥系統(tǒng)物理化學(xué)靶向系統(tǒng)被動靶向系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)分類主動靶向系統(tǒng)17主動靶向制劑主要是指通過改變藥物載體微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定的靶部位表面修飾的微粒給藥系統(tǒng)長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、修飾微乳、修飾微球、修飾納米粒、免疫納米粒抗體介導(dǎo)的主動靶向給藥系統(tǒng)抗體介導(dǎo)是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導(dǎo)向特定的組織或器官受體介導(dǎo)的主動靶向給藥系統(tǒng)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細(xì)胞，可將葉酸作為靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤藥物的載體。18物理化學(xué)靶向制劑主要是指通過物理或化學(xué)方法將藥物導(dǎo)向至靶部位而實(shí)現(xiàn)靶向作用的藥物制劑磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑19被動靶向制劑主要是指通過藥物載體在生理過程中被機(jī)體自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向作用的藥物制劑脂質(zhì)體脂微球高分子微球高分子前體藥高分子修飾蛋白質(zhì)低分子前體藥20ExampleI–

脂質(zhì)體脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂雙分子層內(nèi)形成的微型囊泡，又稱為類脂小球或液晶微囊，屬于微粒給藥體系。構(gòu)成脂質(zhì)體的主要成分是磷脂、固醇和其他類脂化合物。特點(diǎn)可以包封水溶性、脂溶性和兩性藥物具有生物降解性和生物相容性靶向釋放藥物改變藥物在體內(nèi)的分布21脂質(zhì)體-作為藥物的載體親水的藥物分子被包裹在內(nèi)部水性間隔內(nèi)疏水性藥物分子被包裹在雙分子層中兩性藥物分子通常位于界面上直徑為0.01至數(shù)微米脂質(zhì)22不同類型的脂質(zhì)體傳統(tǒng)脂質(zhì)體長循環(huán)脂質(zhì)體長循環(huán)免疫脂質(zhì)體23脂質(zhì)體在臨床的應(yīng)用抗腫瘤藥物的載體阿霉素脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體抗網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病藥物的載體包封淀粉葡萄糖酶的脂質(zhì)體治療Ⅱ型糖元貯積病(Pompe‘s病)作為解毒劑的載體螯合物如EDTA或DTPA(二乙烯三胺五乙酸)脂質(zhì)體治療治療金屬中毒作為抗菌和抗病毒藥物的載體兩性霉素B脂質(zhì)體、慶大霉素脂質(zhì)體24ExampleⅡ–

脂微球脂微球系指將藥物包封于脂肪油和磷脂中而形成的中空小球狀藥物載體。構(gòu)成脂微球的主要成分是磷脂和脂肪油。脂質(zhì)微球（LipoMicrospheres)200nm

脂毫微球（LipoNanospheres)50nm所載藥物載體：脂微球半徑：100nm體積：1/28000VSRBC

脂微球(LIPIDMICROSPHERE)：是一種以脂肪油為軟基質(zhì)并被磷脂膜包封的微粒體分散系。緩釋性長效性靶向性低毒脂微球載體靶向制劑作用特點(diǎn)親和性長效性：可以避免藥物在人體內(nèi)的氧化、降解低毒性：藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制劑減少

靶向性：治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)親和性：特殊的類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)增加了藥物對細(xì)胞的通透性緩釋性：在組織中的擴(kuò)散速度降低，在血液中釋放減慢長效性：可以避免藥物在人體內(nèi)的氧化、降解123靜電斥力溶媒作用范德華力存在于所有微球間的吸引力，可反映乳劑連續(xù)相及分散相間吸引作用的強(qiáng)弱其大小由微球表面電勢決定，與電性無關(guān)由溶媒與微球表面相互作用形成的作用范圍極短的斥力脂微球分散系的穩(wěn)定性空間位阻：即當(dāng)長鏈親水性大分子吸附或嫁接到微球表面時(shí)，

會產(chǎn)生空間互相排斥作用4國內(nèi)上市的脂微球制劑

前列地爾脂微球注射液（凱時(shí)）氟比洛芬酯脂微球注射液（凱紛）凱時(shí)靶向聚集于病變血管A.動脈硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的血管壁動脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積5.名倉一晶.正常血管未見脂微球沉積左側(cè)為大鼠動脈硬化血管橫斷面，動脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積，以膜融合和內(nèi)吞方式緩慢、有序地進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)揮其藥理作用右側(cè)為大鼠正常血管，當(dāng)脂微球通過正常血管時(shí)，血管壁未見脂微球沉積所載藥物：氟比洛芬酯載體：脂微球炎性部位靶向藥手術(shù)部位靶向藥凱紛是唯一實(shí)現(xiàn)靶向鎮(zhèn)痛NSAIDs凱紛靶向到達(dá)于手術(shù)和炎癥部位在PMN(中性粒細(xì)胞)表達(dá)的地方，有大量黃色熒光標(biāo)記的脂微球沉積，濃度是周圍正常組織的十倍甚至上百倍粒徑均一（100≤粒徑≤250nm，占98%以上）才能達(dá)到保證脂微球熱力學(xué)穩(wěn)定性的要求脂微球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛（1）高包封率才能提高靶部位的