抗菌藥物的不良反應(yīng)與藥物的相互作用

抗菌藥物的不良反應(yīng)

與相互作用黑龍江省醫(yī)院何心藥品不良反應(yīng)的基礎(chǔ)理論藥品不良反應(yīng)的基礎(chǔ)理論1.什么是藥品不良反應(yīng)2.藥物的雙重作用3.藥品不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)4.藥品不良反應(yīng)的分類5.藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分級6.藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因與機(jī)理7.如何表示藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率1.什么是藥物不良反應(yīng)？我國《藥物不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》中的藥物不良反應(yīng)定義指：合格的藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的意外的有害反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等。WHO官員最近強(qiáng)調(diào)：藥物不良反應(yīng)是指藥物用于防治疾病而引起的可以察覺到的有害的或不利的反應(yīng)，它預(yù)示著繼續(xù)給藥會有危險(xiǎn)，需要預(yù)防或特定治療措施，或減少劑量，乃至停藥。在疾病的預(yù)防、診斷、治療或人體機(jī)能恢復(fù)期，藥物在常用量時(shí)發(fā)現(xiàn)的有害且非預(yù)期的反應(yīng)?；蚍彩欠嫌盟幠康牡模C(jī)體帶來不適和痛苦的反應(yīng)。2.藥物的雙重作用：藥物的治療作用：可預(yù)期的反應(yīng)，改善生理、生化機(jī)能或病變過程，有利患者。藥物的不良反應(yīng)：非預(yù)期的反應(yīng)，使生理、生化機(jī)能紊亂或結(jié)構(gòu)改變，有害于機(jī)體。3.藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)

1）副作用：在正常劑量下，伴隨藥物的治療作用而發(fā)生的非預(yù)期的反應(yīng)。它屬于藥物固有的效應(yīng)，在治療中是較常出現(xiàn)的。2）毒性反應(yīng)：是指藥物引起的生理生化機(jī)能異常和結(jié)構(gòu)的病理變化，可在各個(gè)器官和組織內(nèi)發(fā)生。3）后遺反應(yīng)：（后作用）是指停藥后的后遺生物效應(yīng)，多指難以恢復(fù)的效應(yīng)或不可逆性器質(zhì)損害。

4）過敏反應(yīng)：（超敏反應(yīng)）是指少數(shù)經(jīng)過致敏的病人，對某種藥物產(chǎn)生的抗體抗原結(jié)合反應(yīng)。藥物過敏反應(yīng)，基本質(zhì)應(yīng)視為免疫反應(yīng)。是由于機(jī)體受抗原物質(zhì)刺激后，產(chǎn)生了抗體，當(dāng)藥物在次進(jìn)入機(jī)體時(shí)產(chǎn)生抗原抗體結(jié)合反應(yīng)，而造成組織損傷或生理功能紊亂。藥物過敏反應(yīng)的特點(diǎn)：1.只發(fā)生在用藥人群中的少數(shù)人。2.很小劑量可能發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)。屬于量反應(yīng)的范疇，皮試不反應(yīng)，注射后死亡，則與量有關(guān)。3.癥狀與它的藥理作用或毒性反應(yīng)無關(guān)。4.一般有致敏過程，常常于在次用藥后發(fā)病。其發(fā)生與體質(zhì)因素有關(guān)。3.藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)

4）過敏反應(yīng)：（超敏反應(yīng)）藥物過敏反應(yīng)的分型：速發(fā)型：第一型過敏反應(yīng)或稱變態(tài)反應(yīng)。第二型過敏反應(yīng)或稱細(xì)胞毒型變態(tài)反應(yīng)。第三型過敏反應(yīng)或稱免疫復(fù)合物過敏反應(yīng)。遲發(fā)型：第四型過敏反應(yīng)。是由于致敏T淋巴細(xì)胞與相應(yīng)抗原相結(jié)合而引起的。一般要經(jīng)過48-72小時(shí)。藥物過敏的臨床表現(xiàn)：與其藥理作用和毒性反應(yīng)無關(guān)，且表現(xiàn)形式多樣化，可發(fā)生任何系統(tǒng)和器官。全身癥狀：休克、血清病樣癥狀、支氣管哮喘、肝障礙、腎障礙、多發(fā)性動脈炎、脊髓癆、白血球減少癥、血小板減少癥、溶血、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、全身性紅斑性狼瘡綜合征。皮膚癥狀：尋麻疹、泛發(fā)性紅斑、水泡性發(fā)疹、表皮壞死溶解癥、固定藥疹、濕疹、光敏癥。3.藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)

5）特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)是少數(shù)病人應(yīng)用某藥后，發(fā)生與藥物的藥理作用完全無關(guān)的反應(yīng)，是一種特異質(zhì)反應(yīng)。認(rèn)為特異質(zhì)反應(yīng)大多是由于個(gè)體酶缺陷所致。

6）致畸作用：化學(xué)物質(zhì)，包括藥品在內(nèi)可以致畸胎。

7）致癌作用：致癌因子-具有引起癌癥的物質(zhì)。

8）致突變作用：（變異原性）由突變原引起遺傳因子發(fā)生突然變異及染色體異常。

9）依賴性、習(xí)慣性、成癮性：

3.藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)

４．藥物不良反應(yīng)分類方法：1.ADRs分類法（原分類）：根據(jù)ADR的臨床表現(xiàn)與藥物的特性，包括藥理作用以及劑量之間的關(guān)系，既將其分為ABC三類。2.DoTS分類法（新分類）：是綜合考慮藥物、患者以及ADR本身有關(guān)的其他影響因素的一種新的分類。它包括劑量關(guān)系（Do）、時(shí)間關(guān)系（T）和患者的易感性（S）三個(gè)方面。ADRs分類法（原分類）：

A型藥物不良(量變型異常、劑量相關(guān)的不良反應(yīng)）該反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致常和劑量有關(guān)可以預(yù)知發(fā)生率高而死亡率低（如苯二氮卓類）

藥物副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)屬A型不良反應(yīng)。首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等屬A型反應(yīng)。ADRs分類法（原分類）：B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常、劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)）與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)一般和劑量無關(guān)難于預(yù)測發(fā)生率低（據(jù)國外數(shù)據(jù)，占藥物不良反應(yīng)的20-25%）而死亡率高，（如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克）藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)屬B型反應(yīng)。ADRs分類法（原分類）：C型藥物不良：既不屬于A型又不屬于B型。背景發(fā)生率高非特異性（指藥物）沒有明確的時(shí)間關(guān)系潛伏期較長不可重復(fù)如某些基因突變致癌、畸胎的發(fā)生，有些機(jī)理不清尚在探討之中（如乙烯雌酚）DoTS分類法（新分類）：劑量關(guān)系（Do）：發(fā)生在不同劑量范圍內(nèi)的不良反應(yīng)類型。在超劑量范圍內(nèi)----毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)治療計(jì)量范圍內(nèi)----伴隨反應(yīng)尚未達(dá)到治療計(jì)量范圍內(nèi)----高敏感性反應(yīng)時(shí)間關(guān)系（T）：分為時(shí)間依賴型和非時(shí)間依賴型非時(shí)間依賴型：可發(fā)生在治療過程中的任一時(shí)間段。時(shí)間依賴型：根據(jù)其發(fā)生的時(shí)間段分六種：快速效應(yīng)首劑效應(yīng)早期效應(yīng)中期效應(yīng)晚期效應(yīng)（包括撤藥反應(yīng)）延遲效應(yīng)

患者的易感性（S）

影響因素包括:年齡、性別、生理及遺傳上差異，以及藥物的相互作用。5.藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分級一般分級：輕度、中度、重度三級輕度：指輕微的反應(yīng)或功能異常，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。中度：指不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)功能有中度損害。重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害，縮短或危及生命。5.藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分級Tallarida七級標(biāo)準(zhǔn)：1）輕微疾病/作用，癥狀不發(fā)展（如輕微頭痛）2）比1稍重（如嚴(yán)重頭痛）3）慢性作用，可妨礙正?；顒踊驎簳r(shí)性的功能（如支氣管哮喘）4）慢性疾病，功能障礙，但不危及生命或縮短壽命5）可能縮短壽命，但無生命威脅（如高血壓）6）會危及生命（1-2年內(nèi)），但不告臨床病危7）告臨床病危，可能在一年內(nèi)或更短時(shí)間內(nèi)死亡（如嚴(yán)重心律不齊，急性過敏性休克)6.藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因與機(jī)理原因：藥物方面：藥理作用藥物的雜質(zhì)藥物的污染藥物的劑量藥物的劑型藥物的質(zhì)量機(jī)體方面：種族性別年齡個(gè)體差異病理狀態(tài)血型營養(yǎng)狀態(tài)給藥方法：用藥不當(dāng)用藥途徑用藥時(shí)間藥物相互作用減藥或停藥7.如何表示藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率？十分常見（>10%）常見（1%-10%，含1%）偶見（0.1%-1%，含0.1%）罕見（0.01%-0.1%，含0.01%）十分罕見（<0.01%）有些國家用“1/1000、1/10000”等表示?；蛴谩皶r(shí)常、偶然、罕見發(fā)生”等表示?；蛴梅秶硎?。抗菌藥物的不良反應(yīng)抗菌藥物有哪些常見不良反應(yīng)？

（1）過敏反應(yīng)：由于個(gè)體差異，任何藥物均可引起過敏反應(yīng)，只是程度上的不同。易引起過敏反應(yīng)或過敏性休克的藥物主要有青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素、潔霉素、磺胺類等抗生素。（2）肝損害：通過直接損害或過敏機(jī)制導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或膽汁郁滯的藥物主要有四環(huán)素、氯霉素、無味紅霉素、林可霉素等?？咕幬镉心男┏Ｒ姴涣挤磻?yīng)？

（3）腎損害：大多數(shù)抗生素均以原形或代謝物經(jīng)腎臟排泄，故腎臟最容易受其損害。主要有氨基貳類（慶大毒素等）、磺胺類、頭孢菌素類（尤其是第一代）、多粘菌素B、二性霉素B等。（4）血液系統(tǒng)損害：白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少，甚至再生障礙性貧血、溶血性貧血：主要見于氯霉素、抗腫瘤抗生素（阿霉素等）、鏈霉素、慶大霉素、四環(huán)素、青霉素、頭孢菌素等?？咕幬镉心男┏Ｒ姴涣挤磻?yīng)？

（5）消化系統(tǒng)反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉和便秘等消化道反應(yīng)：較多見于四環(huán)素、紅霉素、林可霉素、氯霉素、制霉菌素、灰黃霉素、新霉素、頭孢氨苯等。（6）神經(jīng)系統(tǒng)損害：可表現(xiàn)為頭痛、失眠、抑郁、耳鳴、耳聾、頭暈以及多發(fā)性神經(jīng)炎，甚至神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯。多見于氨基威類抗生素，如鏈霉素、卡那霉素等，以及新霉素，多粘菌素B、新喹喏酮類等?？咕幬镉心男┏Ｒ姴涣挤磻?yīng)？

（7）二重感染：長期或大劑量使用廣譜抗生素，由于體內(nèi)敏感細(xì)菌被抑制，而未被抑制的細(xì)菌以及真菌即趁機(jī)大量繁殖，引起菌群失調(diào)而致病，以老年人、幼兒、體弱及合并應(yīng)用免疫抑制劑的患者為多見。以白色念珠菌、耐藥金黃色葡萄球菌引起的口腔、呼吸道感染以及敗血癥最為常見。（8）產(chǎn)生耐藥：目前國內(nèi)金黃色葡萄球菌對青霉素G耐藥率可達(dá)80％～90％，傷寒桿菌對氯霉素耐藥可達(dá)90％以上，革蘭氏陰性桿菌對鏈霉素、慶大霉素耐藥率達(dá)75％以上。因此，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)癥，避免不合理濫用抗生素。幾種抗菌藥物的不良反應(yīng)及預(yù)防對策幾種抗菌藥物的不良反應(yīng)及預(yù)防對策一、β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素(含有β-內(nèi)酰胺環(huán)):青霉素類頭孢菌素特點(diǎn):安全，毒副反應(yīng)小，但也可發(fā)生致命性的不良反應(yīng)，如過敏性休克。一、β-內(nèi)酰胺類抗生素1.過敏反應(yīng)2.腎臟毒性3.血液系統(tǒng)損害4.肝臟毒性反應(yīng)5.神經(jīng)毒性6.胃腸道反應(yīng)7.二重感染8.戒酒硫樣反應(yīng)：（雙硫侖樣反應(yīng)）9.其他----局部反應(yīng)1.過敏反應(yīng)1.1過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制1.2過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)1.3過敏反應(yīng)的預(yù)防及處理

青霉素類過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制青霉素類抗生素過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制與頭孢菌素顯著不同：

青霉素類抗生素過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制:青霉素G是一類低分子量化合物，只有在與高分子蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)才會引起免疫反應(yīng)。青霉素類抗生素過敏反應(yīng)主要抗原決定簇:①青霉噻唑基。青霉素分子中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開后產(chǎn)生青霉噻唑基，在血中與組織蛋白結(jié)合，可形成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，成為全抗原，即形成青霉素噻唑抗原決定簇。②青霉烯酸。青霉素的另一個(gè)中間降解產(chǎn)物青霉烯酸所產(chǎn)生。機(jī)理：D+P→DP(半抗原）（全抗原）主要抗原決定簇約占95%，其他代謝產(chǎn)物成為小抗原決定簇，大、小抗原決定簇均可引起過敏反應(yīng)。

青霉素類頭孢菌素即刻的過敏反應(yīng)和遲發(fā)的過敏反應(yīng)即刻的過敏反應(yīng)（I型）：包括過敏休克與速發(fā)的皮疹，是小抗原決定簇（有時(shí)也可以由大抗原決定簇）進(jìn)入機(jī)體，機(jī)體產(chǎn)生了IgE（免疫球蛋白E）與之對抗所引起的過敏反應(yīng)。該抗體可吸附于肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面，當(dāng)再次接觸同一抗原時(shí)，在數(shù)秒鐘內(nèi)，由抗原活化的肥大細(xì)胞釋放組胺及其它化學(xué)介質(zhì)而導(dǎo)致速發(fā)型過敏反應(yīng)。遲發(fā)的過敏反應(yīng)：為IgG抗體與大抗原決定簇對抗引起的反應(yīng)。由于各種不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基團(tuán)的衍生物，因此它們具有共同的抗原決定簇，也就是說，不同的青霉素之間能發(fā)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。頭孢菌素過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制：頭孢菌素以7氨基頭霉烷酸（7ACA）為母核，含有R1、R2兩個(gè)活性取代基，當(dāng)頭孢菌素堿水解或胺解時(shí)最終產(chǎn)物都是以側(cè)鏈R1為主的衍生物，因此可以認(rèn)為R1的結(jié)構(gòu)對過敏反應(yīng)的專屬性將起著重要作用，而母核及側(cè)鏈R2側(cè)鏈并不起任何作用。也就是說各種頭孢菌素中側(cè)鏈R1可能成為過敏反應(yīng)的主要抗原決定簇。頭孢菌素引起的過敏反應(yīng)，必須具有抗原性，但其本身及其降解產(chǎn)物皆系單價(jià)半抗原，并不引起過敏反應(yīng)，只有當(dāng)其與蛋白或多肽等大分子載體結(jié)合成多價(jià)抗原時(shí)才有抗原性。但由于頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質(zhì)，也可引起過敏。頭孢菌素與青霉素類交叉過敏反應(yīng)頭孢菌素則不同于青霉素，它不能形成類似于青霉噻唑基那樣穩(wěn)定的頭孢噻唑基，因此就缺乏共同的抗原決定簇，所以，頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生任何交叉過敏反應(yīng)。這一點(diǎn)是由它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)特性和化學(xué)反應(yīng)特性所決定的。如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)中，R1側(cè)鏈接構(gòu)相同或相似，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素和頭孢菌素交叉過敏的現(xiàn)象。過敏反應(yīng)的發(fā)生率頭孢菌素和青霉素類的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率報(bào)道不一。表1列出有青霉素過敏史和無青霉素過敏史的病人接受頭孢菌素治療后過敏反應(yīng)的發(fā)生率比較。從表中可以看出有青霉素過敏史的病人頭孢素過敏反應(yīng)發(fā)生率略高。表－有或無青霉素過敏史的病人

頭孢菌素過敏反應(yīng)發(fā)生率比較頭孢菌素青霉素過敏史病例史過敏反應(yīng)例數(shù)（率）頭孢拉啶無有347110986(2.6)14(13.0)頭孢噻吩無有105413821(2.0)8(5.8)頭孢氨芐無有781929197(1.1)19(6.5)頭孢唑啉無有1369748(0.6)3(4.0)頭孢孟多無有13038983(6.4)13(14.6)合計(jì)無1.9)57(8.1)強(qiáng)調(diào)如對青霉素過敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治療，可先進(jìn)行頭孢菌素皮膚過敏試驗(yàn)，陰性者，可在臨床監(jiān)護(hù)下使用藥物。患者在使用此類抗菌藥物時(shí)不僅應(yīng)該做皮試，而且應(yīng)該用原藥液作為皮試液，這樣做不僅可以防止過敏性休克(搶救不及時(shí)很可能造成死亡)這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生，并且可以保護(hù)患者的身體健康，還可以降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn)，避免醫(yī)療糾紛與事故的發(fā)生。過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為：過敏性休克：屬I型變態(tài)反應(yīng)。①呼吸系統(tǒng)：胸悶、喉頭堵塞感，繼而呼吸困難，紫紺、頻死感。

②循環(huán)系統(tǒng)：皮膚蒼白、紫紺、四肢發(fā)涼、血壓下降。

③中樞神經(jīng)系統(tǒng)：意識障礙、四肢麻木、抽搐、失語、癱瘓、大小便失禁，甚至昏迷。皮疹：青霉素過敏在皮膚可表現(xiàn)各種的皮膚癥狀與綜合征，如周身蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫及斑丘疹為最常見，較少見的有多形性紅斑樣及結(jié)節(jié)紅斑樣反應(yīng)、紫癜、剝脫性皮炎及毒性表皮壞死溶解以及固定性藥疹。最常見的為蕁麻疹、還有日旋光性皮炎、紅皮病、固定性紅斑等。接觸性皮炎：屬IV型變態(tài)反應(yīng)。皮疹常見于手、手臂、眼瞼、頸部等，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、發(fā)紅、丘疹、濕疹、眼瞼水腫等。血清病、藥物熱：屬III型變態(tài)反應(yīng)。癥狀為給藥第7~14天，出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，關(guān)節(jié)痛伴關(guān)節(jié)周圍水腫及發(fā)熱。胃腸道黏膜潰瘍和腸局部壞死：惡心、嘔吐、腹瀉、甚至發(fā)生劇烈絞痛。頭孢菌素過敏反應(yīng)發(fā)生率約為0.9%～3.2%。皮疹較輕微，自限性，停藥后可消失。用頭孢克洛治療后可出現(xiàn)血清病樣反應(yīng)，主要癥狀是發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，發(fā)生率從0.2%到40%不等，多數(shù)發(fā)生在用藥數(shù)天之后，停藥后可緩解。危及生命的過敏反應(yīng)罕見，但有個(gè)例報(bào)道用頭孢噻吩鈉、頭孢噻啶、頭孢匹林后出現(xiàn)過這類反應(yīng)。1.3過敏反應(yīng)的預(yù)防及處理值得注意的是，發(fā)生過敏反應(yīng)的患者部分無該品過敏史，或皮試陰性，甚至有的曾服同種藥物未發(fā)生過敏。為預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生，在用藥前，應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史；必須作皮膚過敏試驗(yàn)；（注意：生產(chǎn)廠家、批號、停藥）注射青霉素后必須觀察30分鐘；應(yīng)在有搶救過敏性休克的條件下才能注射青霉素類抗生素。過敏反應(yīng)可分為速發(fā)型和遲發(fā)型，速發(fā)型多發(fā)生在用藥后5～30min，最快1min，遲發(fā)型反應(yīng)可發(fā)生在服藥數(shù)天之后。對于服用緩釋劑型β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的患者，應(yīng)進(jìn)一步留察，慎防意外。一旦發(fā)現(xiàn)過敏性休克表現(xiàn)，立即進(jìn)行抗休克治療。青霉素類和頭孢菌素遇濕后會加速分解，在溶液中不穩(wěn)定，時(shí)間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產(chǎn)生的加速分解。所以青霉素類應(yīng)用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。青霉素類和頭孢菌素的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對治療有利。若采用靜脈給藥時(shí)宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5～1小時(shí)內(nèi)滴完。這樣不但使之在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。1.3過敏反應(yīng)的預(yù)防及處理對于既往有青霉素過敏史的病人能否再應(yīng)用頭孢菌素，臨床醫(yī)生的的態(tài)度都非常謹(jǐn)慎。研究表明：有青霉素過敏史，而現(xiàn)時(shí)頭孢菌素皮試陰性的病人接受頭孢菌素治療后，不良反應(yīng)的發(fā)生率約為4.5%，且癥狀多為輕中度，危脅生命的過敏性休克罕見，與無青霉素過敏史病人無差異因此，對這類病人能否再用頭孢菌素類抗菌素治療不應(yīng)一概而論，應(yīng)視具體情況而分別處置。建議使用頭孢菌素類抗生素先做皮試警示:患者在使用此類抗菌藥物時(shí)不僅應(yīng)該做皮試，而且應(yīng)該用原藥液作為皮試液，這樣做不僅可以防止過敏性休克,這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生，并且可以保護(hù)患者的身體健康，還可以降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn)，避免醫(yī)療糾紛與事故的發(fā)生。2、腎臟毒性2.1腎臟毒性的發(fā)生機(jī)制2.2腎臟毒性的臨床表現(xiàn)2.3腎臟毒性的預(yù)防及處理

青霉素類腎臟毒性青霉素類甲氧苯青霉素、青霉素G、氨芐青霉素、羥芐青霉素、乙氧萘胺青霉素、羥胺芐青霉素、苯甲異惡唑青霉素、美西林等均可引起間質(zhì)性腎炎，病因不明，可能是過敏反應(yīng)對腎臟的損傷。主要癥狀：為突然出現(xiàn)的少尿或非少尿性腎衰、發(fā)熱、鏡下或肉眼血尿、蛋白尿、嗜酸細(xì)胞增多及尿中有嗜酸細(xì)胞、腎小管細(xì)胞受損害及間質(zhì)水腫伴有白細(xì)胞浸潤等?？砂l(fā)生于用藥幾天或幾周后，停藥并經(jīng)相應(yīng)治療后，腎功能可恢復(fù)，預(yù)后較好。頭孢菌素腎臟毒性頭孢菌素類抗生素大部分經(jīng)腎臟排泄，故對腎臟功能有一定影響。對腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥的時(shí)程、代謝過程、排泄速度、合并用藥等因素有關(guān)。頭孢菌素類抗生素在療程內(nèi)很少發(fā)生腎功改變，主要引起血尿。除頭孢噻啶和頭孢噻吩外，所有頭孢菌素在大劑量應(yīng)用時(shí)均有產(chǎn)生腎毒性的可能。主要損傷部位是腎臟的近曲小管細(xì)胞，而間質(zhì)性腎炎較少見說明：頭孢菌素的腎毒性主要是藥物濃度依賴的，而非過敏性損傷。頭孢菌素第一代第二代第三代第四代抗菌譜G+＋G-G+＋G-＋厭氧菌G+＋G-＋厭氧菌＋銅綠假單孢菌同第三代抗菌活性對G+強(qiáng)對G–弱對G+＜1代對G–＞1代對G+＜2代對G–＞2代對G+、G–強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較穩(wěn)定穩(wěn)定高穩(wěn)定性穩(wěn)定性最高腎毒性毒性較大較小基本無毒性無毒性血腦屏障不透過不透過可透過可透過一代頭孢菌素－－頭孢噻啶的腎毒性頭孢噻啶的腎毒性非常明顯，慢性支氣管炎急性發(fā)作者，每日6克、療程2周，尿中即有透明管型出現(xiàn)。每日8克以上，常會造成腎小管壞死，表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高，甚至出現(xiàn)少尿或急性腎功衰竭。由于應(yīng)用本藥而引起尿毒癥死亡者也并非罕見。機(jī)理：對頭孢噻啶的腎毒性研究表明：頭孢噻啶通過主動擴(kuò)散進(jìn)入近曲小管細(xì)胞，但分泌至腎小管腔的過程受抑制，因在細(xì)胞中聚集，其可使還原型谷胱甘肽減少，氧化型谷胱甘肽增加，腎小管細(xì)胞微毛丟失，胞漿出現(xiàn)空泡，線粒體擴(kuò)張等，但有些機(jī)制目前還不明確。三代頭孢菌素第三代頭孢菌素腎毒性減少，但頭孢他啶有一定的腎毒性，尤其是原有腎功不全的病人更為明顯，因此該藥的用量要根據(jù)病人的腎功能進(jìn)行調(diào)整。頭孢菌素致腎功能損傷，除用藥劑量過大外，與合用腎毒性藥物如強(qiáng)利尿劑（速尿、利尿酸）或氨基糖苷類抗生素有關(guān)，若原有腎功能減退，頭孢菌素可加重腎臟損傷。2.2腎臟毒性的臨床表現(xiàn)臨床上主要癥狀：為突然出現(xiàn)的少尿或非少尿性腎衰、發(fā)熱、鏡下或肉眼血尿、蛋白尿、嗜酸細(xì)胞增多及尿中有嗜酸細(xì)胞、腎小管細(xì)胞受損害及間質(zhì)水腫伴有白細(xì)胞浸潤等，同時(shí)伴有皮疹、關(guān)節(jié)痛。發(fā)生于用藥幾天或幾周后，停用抗生素并經(jīng)相應(yīng)治療后，腎功能可恢復(fù)，預(yù)后較好。3.3腎臟毒性的預(yù)防及處理預(yù)防腎臟毒性主要做到以下幾點(diǎn)：慎與其它有腎毒性的藥物合用；

一次用藥劑量不能過大，應(yīng)分次給藥；

對于老年人和兒童，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量，放慢滴注速度。

對于出現(xiàn)血尿的患者，應(yīng)立即停止有關(guān)藥物的應(yīng)用，給予止血、對癥、支持等治療。

3.血液系統(tǒng)損害3.1出血3.2溶血性貧血3.3各種血細(xì)胞改變

3.1出血第三代頭孢菌素如頭孢哌酮、拉氧頭孢等，3-位側(cè)鏈為甲噻四唑基團(tuán)，可以殺死許多腸內(nèi)產(chǎn)維生素K的菌群，導(dǎo)致維生素K缺乏使凝血功能障礙而出血。預(yù)防：加用維生素K，以避免出血傾向。頭孢噻酚、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢西丁、頭孢呱酮、拉氧頭孢等可引起血小板減少，使出血時(shí)間延長。出血機(jī)制有三個(gè)方面：a、抑制維生素K依賴型凝血因子的合成。b、藥物在體內(nèi)成為免疫介導(dǎo)物，引起免疫反應(yīng)，破壞血小板，使其數(shù)目下降，導(dǎo)致出血；c、藥物與二磷酸腺苷(ADP)競爭地與血小板膜受體結(jié)合，削弱了ADP誘導(dǎo)啟動血小板凝聚作用，防礙其功能，導(dǎo)致出血。多見于接受全胃腸外營養(yǎng)的不良病人和腎功能障礙的病人。腎功能減退致血中藥濃度過高而產(chǎn)生不良反應(yīng)，營養(yǎng)不良病人則與Vk的減少有關(guān)。3.2免疫性溶血性貧血青霉素類可引起溶血性貧血，參與這類反應(yīng)的抗體主要是IgG。接受大劑量青霉素（每日1000萬至2000萬單位）治療的病人中約3%Coombs試驗(yàn)陽性。青霉素類也可引起中性粒細(xì)胞減少癥或白細(xì)胞減少癥，原因不明。有報(bào)道抗青霉素抗體可抑制VIII因子的活性而致出血性疾病。

藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血，按發(fā)病機(jī)制可分為二大類（1）抗體直接針對藥物，體外無法顯示溶血反應(yīng)，除非有藥物同時(shí)存在,例如免疫復(fù)合型及半抗原細(xì)胞型；（2）抗體作用于紅細(xì)胞內(nèi)在抗原，即使無藥物存在，在體外利用正常紅細(xì)胞也能測知患者血清中抗體。這類抗體與原發(fā)性自身免疫性溶血性貧血所見相似。β-內(nèi)酰胺類抗生素引起的溶血主要是半抗原細(xì)胞型。預(yù)防β-內(nèi)酰胺類抗生素誘發(fā)溶血性貧血的主要方法是，患者必須避免服用能誘發(fā)溶血性貧血的藥物。醫(yī)生在使用易致溶血的藥物之前，尤其在葡萄糖－６－磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏發(fā)病率高的地區(qū)，應(yīng)仔細(xì)詢問患者本人及其家族中有無溶血性貧血的病史。治療如果用藥后出現(xiàn)溶血，應(yīng)立即停用有關(guān)藥物，并避免應(yīng)用一切可以誘發(fā)溶血發(fā)作的藥物。如果溶血和貧血不嚴(yán)重，因其溶血有自限性，一般起病7～10天后，溶血能自行停止。如果G6PD酶活性很低，溶血無自限性，貧血嚴(yán)重，應(yīng)予輸血。要注意嚴(yán)格選用不是G6PD缺乏的供血者，特別在G6PD缺乏的高發(fā)地區(qū)，否則輸血后可引起更嚴(yán)重的溶血。如有血紅蛋白尿或少尿，應(yīng)鼓勵(lì)多飲水，或適當(dāng)補(bǔ)充液體，保持血壓正常，同時(shí)可加用堿性藥物使尿呈堿性反應(yīng)。要注意電解質(zhì)，特別是鉀的平衡。維生素E有抗氧化劑的作用，有助于對溶血的制止。多數(shù)病人能安全渡過溶血發(fā)作，血象逐漸恢復(fù)正常。3.3各種血細(xì)胞改變有報(bào)道，嗜酸細(xì)胞增多的發(fā)生率約為4%，這其中有變態(tài)反應(yīng)的因素和感染性疾病本身的因素。粒細(xì)胞減少的發(fā)生率不足1%，多為輕中度，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000/mm3較少見。停藥后可迅速恢復(fù)正常。4.肝臟毒性反應(yīng)

青霉素類治療中可引起肝損害，輕者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可發(fā)生膽汁郁積性肝炎。耐酶青霉素發(fā)生率較高，氟氯西林，雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林均可引起此類不良反應(yīng)，常較為嚴(yán)重且遷延，癥狀消失數(shù)月后肝功能仍可能異常。老齡和服藥時(shí)間長是好發(fā)因素。肝臟病理檢查發(fā)現(xiàn)膽汁瘀積、小膽管水和膽汁排泄不暢。阿莫西林/克拉維酸肝毒性大大增加，老年男性似乎具有更高的危險(xiǎn)性，一般表現(xiàn)為自限性的膽汁淤積，長期性損害少見。頭孢菌素可引起轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）和堿性磷酸酶升高，發(fā)生率1%～11%，多為輕至中度，持續(xù)時(shí)間短，停用抗生素可恢復(fù)。頭孢曲松主要在膽汁中排泄，其與繼發(fā)于頭孢曲松鈣鹽沈積的膽管淤泥或“假結(jié)石”相關(guān)，盡管停藥后可恢復(fù)，但它可導(dǎo)致急性膽管并發(fā)癥?；旌闲?、導(dǎo)管開放型和肉芽腫性?？赡芘c免疫反應(yīng)有關(guān)。5.神經(jīng)毒性青霉素G、氨芐西林、苯唑西林、頭孢噻酚、頭孢唑啉、亞胺培南等可引起輕度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、頭暈、感覺異常，發(fā)生率1%～2%。大劑量應(yīng)用或腎功能減退時(shí)，可出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。如精神錯(cuò)亂、譫妄，驚厥、癲癇等。血濃度過高，尤其是腦脊液濃度過高是發(fā)生反應(yīng)的主要原因。亞胺培南是新型碳青霉烯類抗生素，認(rèn)為碳青霉烯類的神經(jīng)毒性與其部分結(jié)構(gòu)包括C2側(cè)鏈有關(guān)，另外氨基團(tuán)的堿性強(qiáng)度、羧基—堿基的距離以及氨基團(tuán)周圍的空間也具有重要作用。研究表明:亞胺培南單用與合用西司他丁導(dǎo)致的癲癇作用是同等的，由此可推論西司他丁無致癲癇作用。亞胺培南/西司他丁對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性遞質(zhì)γ氨基丁酸（GABA）的親和力大于其它β-內(nèi)酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見。臨床一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，最好及時(shí)減量或停藥，常用地西泮、多慮平、苯妥英、苯巴比妥等對癥治療。6、胃腸道反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類抗菌素的胃腸道不良反應(yīng)較常見，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。癥狀一般較輕，大多不至停藥?？诜苿┛梢燥埡蠓?，靜脈用藥放慢滴速，可以減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。青霉素類有胃腸道反應(yīng)，口服半合成青霉素可引起舌炎、胃炎、惡心、嘔吐、腹瀉等。全身給藥有時(shí)也可引起惡心、食欲不振等反應(yīng)。青霉素類抗生素，特別是廣譜抗生素如氨芐西林長時(shí)間使用可引起較嚴(yán)重的腹瀉，甚至發(fā)生偽膜性腸炎?？诜嗝顾仡惪咕匾鸺毙猿鲅阅c炎也見報(bào)道。口服頭孢菌素可引起惡心、嘔吐、但不嚴(yán)重，腹瀉多發(fā)生在主要經(jīng)膽汁排泄的頭孢菌素如頭孢哌酮、拉氧頭孢，頭孢曲松等。另外，頭孢菌素可引起抗生素相關(guān)性腸炎或偽膜性腸類。

使用頭孢菌素的兒童可以發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉，主要見于頭孢克洛。以6個(gè)月到3歲發(fā)生率最高，這主要與嬰幼兒期血清免疫球蛋白和胃腸分泌型IgA均較低、腸道微生態(tài)環(huán)境脆弱而易受外界因素的影響有關(guān)。發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉后，可以停用頭孢菌素，加服生物制劑，并根據(jù)患兒具體情況糾正脫水、補(bǔ)充電解質(zhì)和維持酸堿平衡。7.二重感染：

二重感染:在正常情況下，人體口腔、鼻咽部、腸道、生殖系統(tǒng)等處表面有許多細(xì)菌及真菌寄生。由于它們的存在，使機(jī)體微生態(tài)系統(tǒng)在相互制約下保持平衡狀態(tài)。當(dāng)大量或長期使用廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗菌素后，敏感菌被殺滅，不敏感菌和耐藥菌增殖，成為優(yōu)勢菌，外來菌也可乘機(jī)侵入，當(dāng)這類菌為致病菌時(shí)，即可引起二重感染。尤其是在同時(shí)使用激素或抗代謝藥物時(shí)更容易發(fā)生。二重感染一般出現(xiàn)于用抗菌藥20天以內(nèi)，發(fā)生率在2～3％。多見于老年人、幼兒、衰弱者及嚴(yán)重疾病體力消耗顯著的患者。引起二重感染的病原體有真菌、葡萄球菌、變形菌屬、大腸埃希氏菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、黏質(zhì)沙雷氏菌、厭氧菌等。二重感染的臨床癥狀有消化道感染，偽膜性腸炎，肺炎，尿路感染，敗血癥等。

防止二重感染的發(fā)生，要嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)癥、根據(jù)細(xì)菌的藥敏性選擇抗菌素，盡量不用廣譜抗菌素、同一種抗菌素不長時(shí)間使用、控制聯(lián)合用藥的數(shù)量等。頭孢噻肟引起二重感染的發(fā)生率最低，為1.1%，頭孢他啶、拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢曲松的發(fā)生率較高。頭孢他啶引發(fā)革蘭陽性菌包括梭狀芽胞桿菌、腸球菌、金葡球菌等二重感染的機(jī)率較高；頭孢西丁引起偽膜性腸炎的機(jī)率最高。

8．戒酒硫樣反應(yīng)：

（雙硫侖樣反應(yīng)）

戒酒硫樣反應(yīng)：是某些藥物病人使用后，飲酒或使用了含乙醇的藥物所引起的一種藥物不良反應(yīng)。癥狀:為飲酒后15～30min或靜脈輸入含乙醇的溶液時(shí)，出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣急、心率加快、呼吸困難、血壓降低、嗜睡、幻覺，甚至休克等癥狀。程度與用藥劑量和飲酒的多少成正比，并有持續(xù)性。β-內(nèi)酰胺類抗菌素中可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物有：頭孢孟多、頭孢呱酮、頭孢替安、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢米諾、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢尼西、頭孢曲松。產(chǎn)生戒酒硫樣反應(yīng)機(jī)理前列頭孢菌素都是分子中的3位上含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，而3位上含有甲硫四氮唑側(cè)鏈頭孢菌素在中性溶液中水解成甲基四氮唑硫醇，然后甲基四氮唑硫醇以硫酮式重排形成與雙硫侖分子中相似的結(jié)構(gòu)而抑制了乙醛代謝，便產(chǎn)生了與雙硫侖相似的反應(yīng)。頭孢呱酮引起雙硫侖樣反應(yīng)有的伴心前區(qū)疼痛，心電圖顯示ST段下移，T波低平。其原因是頭孢呱酮分子結(jié)構(gòu)中的甲硫四氮唑基可引起交感神經(jīng)興奮性增高，造成心率加快，心肌耗氧量增加，冠狀動脈灌注壓減低，導(dǎo)致灌流量減少所致。

戒酒硫樣反應(yīng)防治一般的雙硫侖樣反應(yīng)不需治療，可自行消失；嚴(yán)重反應(yīng)者可給予相應(yīng)的搶救措施，對癥治療。預(yù)防:建議在使用上述藥物期間甚至停藥后1周，病人不能飲酒（包括含酒精飲料）、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。9．其他----局部反應(yīng)：

這類不良反應(yīng)常與給藥途徑有關(guān)?？诜^孢菌素可引起惡心、嘔吐、腹瀉等反應(yīng)，靜脈注射后血栓性靜脈炎的發(fā)生率為1%～2%，也有報(bào)道注射頭孢噻酚

.頭孢西丁后血栓性靜脈炎的發(fā)生率可達(dá)5%以上。有一些頭孢菌素肌注后局部疼痛明顯，其中頭孢拉定因此原因應(yīng)盡量避免肌注，其他頭孢菌素可使用利多卡因作溶劑。在青霉素類的不良反應(yīng)中，呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)是最少的，主要表現(xiàn)為支氣管哮喘，多見于青霉素吸入的病人，也有報(bào)道發(fā)生過敏性肺炎，急性肺水腫和一過性嗜酸細(xì)胞性浸潤。

二、氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)1.消化系統(tǒng)2.神經(jīng)系統(tǒng)3.過敏反應(yīng)(光敏反應(yīng))4.循環(huán)系統(tǒng)5.血液系統(tǒng)6.用藥時(shí)局部的刺激癥狀7.肝、腎損害8.影響軟骨發(fā)育9.其它：腱鞘炎和肌腱斷裂、血糖改變?nèi)?、大環(huán)內(nèi)酯類的主要不良反應(yīng)

及其預(yù)防措施（1）胃腸道反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)是大部分此類藥物口服后表現(xiàn)最迅速和最直觀的不良反應(yīng)，可引起惡心、嘔吐、食欲降低、腹痛、腹瀉等，停藥后可減輕癥狀?？刹扇”苊饪崭褂盟?，若反應(yīng)嚴(yán)重但又必須使用此類藥物，可在用藥前半小時(shí)口服“思密達(dá)”或用藥時(shí)加用“維生素B6”，以減輕癥狀而不影響療效。（2）局部刺激：注射給藥可引起局部刺激，故此類藥物不宜用于肌肉注射，靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，故滴注液應(yīng)稀釋至0.1%以下，且靜滴速度不宜過快。（3）對前庭系統(tǒng)的影響：靜脈給藥時(shí)可發(fā)生耳鳴、聽覺障礙等，停藥或減量后可恢復(fù)。故靜脈滴注時(shí)不宜量大或長時(shí)間用藥。三、大環(huán)內(nèi)酯類的主要不良反應(yīng)

及其預(yù)防措施（4）過敏反應(yīng)：主要表現(xiàn)為藥熱、藥疹、蕁麻疹等，反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)應(yīng)停藥。（5）對肝臟的毒害：在正常劑量時(shí)，對肝臟的毒害較小，長期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復(fù)。但經(jīng)酯化后的這類藥（如羅紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素等）對肝臟的毒性更大，應(yīng)短期減量使用，肝功能不全者慎用。（6）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用:有報(bào)道克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、惡夢或意識模糊。停藥后癥狀逐漸減輕至消失。四、氨基糖甙類------1．耳毒性

耳毒性包括前庭神經(jīng)損傷和耳蝸聽神經(jīng)毛細(xì)胞損害。氨基苷類的耳毒性與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高、半衰期長有關(guān)。損害部位臨床癥狀發(fā)生率依次前庭神經(jīng)頭昏、眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、視力減退、平衡障礙和共濟(jì)失調(diào)。新霉素，卡那霉素，鏈霉素，西索米星，阿米卡星≥慶大霉素)妥布霉素，奈替米星耳蝸聽神經(jīng)耳鳴、聽力減退及永久性耳聾，新霉素，卡那霉素，阿米卡星，西索米星，慶大霉素，妥布霉素，奈替米星，鏈霉素耳毒性的自覺癥狀可以不明顯，只能經(jīng)儀器檢查顯示的亞臨床耳毒性的發(fā)生率可達(dá)10％—20％，可先影響高頻聽力，然后波及低頻部分。這是由于藥物損害了內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)外毛細(xì)胞的糖代謝和能量利用，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上鉀、鈉離子泵功能障礙，使毛細(xì)胞受損，早期變化為可逆的，但超越一定程度時(shí)即為不可逆。用藥期間也應(yīng)經(jīng)常詢問患者是否有耳鳴、眩暈等癥狀，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)耳毒性并予停藥。使用氨基苷類抗生素時(shí)應(yīng)避免與其他有耳毒性的藥物合用，如呋塞米、甘露醇、萬古霉素等。藥物尚可通過胎盤影響宮內(nèi)胎兒。尤其容易出現(xiàn)在兒童與老年患者中。2．腎毒性機(jī)理:氨基苷類藥物對腎組織有很高的親和力，可通過細(xì)胞膜吞飲的方式而大量聚集在腎皮質(zhì)中，導(dǎo)致近曲小管細(xì)胞溶酶體破裂、線粒體損害、鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)過程受阻，可產(chǎn)生腎小管腫脹甚至壞死。表現(xiàn):為蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致少尿、氮質(zhì)血癥、嚴(yán)重的腎衰及無尿。發(fā)生率依次為：新霉素，卡那霉素，慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，鏈霉素。由于藥物從腎臟排泄，腎功能減退者及高齡患者排泄速率減慢，更易誘發(fā)腎毒性及耳毒性，故應(yīng)減少劑量及調(diào)整給藥速度，避免血藥濃度過度升高，或更換其他對腎臟影響小的藥物。亦應(yīng)避免合用其他有腎毒性的藥物如高效利尿藥、第一代頭孢菌素類、順鉑、萬古霉素等。3.神經(jīng)肌肉麻痹神經(jīng)肌肉麻痹雖不常見，但可迅速導(dǎo)致患者死亡，故應(yīng)予以充分重視。表現(xiàn):血壓下降、心肌抑制、肢體癱瘓和呼吸肌麻痹。機(jī)理:神經(jīng)肌肉麻痹作用可能是由于藥物與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯。氨基苷類出現(xiàn)神經(jīng)肌肉麻痹的嚴(yán)重程度依次為：新霉素，鏈霉素，卡那霉素，奈替米星，阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素。防治:神經(jīng)肌肉麻痹危險(xiǎn)性大，在臨床上常被誤診為過敏性休克，應(yīng)提高警惕。搶救時(shí)應(yīng)立即靜脈注射新斯的明及鈣劑，并采用補(bǔ)充血容量等其他搶救休克的措施。使用氨基苷類藥物的患者應(yīng)避免合用肌肉松弛藥。有低血鈣、重癥肌無力的患者禁用。多見于靜脈滴注速度過快或大劑量腹膜內(nèi)注射后，偶見于肌內(nèi)注射后。不可靜脈推注，以免造成呼吸肌麻痹。4．過敏反應(yīng)本類抗生素可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多，各種皮疹、發(fā)熱等過敏表現(xiàn)，偶可引起嚴(yán)重過敏性休克，尤其是鏈霉素，其發(fā)生率僅次于青霉素，死亡率高.防治措施同青霉素。5.其他有周圍神經(jīng)炎、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、血象變化等?？诜绢愃幬锟梢鹬拘愿篂a。亦可發(fā)生菌群失調(diào)和二重感染。五、四環(huán)素類1．消化道反應(yīng)表現(xiàn):惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食管潰瘍等。飯后服用可減輕胃腸道刺激。服藥時(shí)應(yīng)多飲水，并避免臥床服藥，以免藥物滯留食管引起潰瘍。2.二重感染嬰兒、老年人、合用糖皮質(zhì)激素、應(yīng)用抗腫瘤藥物或免疫抑制劑的患者使用四環(huán)素時(shí)尤易發(fā)生。較常見的二重感染有兩種：①真菌感染，多由白假絲酵母菌所致，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸炎；②是對四環(huán)素耐藥的難辨梭菌感染所致的假膜性腸炎，表現(xiàn)為劇烈腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液滲出甚至休克、死亡。防治：發(fā)生二重感染時(shí)應(yīng)立即停藥，①用抗真菌藥物治療，②口服萬古霉素或甲硝唑治療。3．肝臟損害表現(xiàn)：惡心、嘔吐、黃疽、轉(zhuǎn)氨酶升高，尤其是大劑量應(yīng)用時(shí)可發(fā)生，甚至昏迷、死亡。肝功能不全者慎用。4．影響牙齒和骨骼發(fā)育藥物可以沉積于牙齒，造成牙齒黃染、易患齲齒，在骨骼中沉積則影響兒童骨骼發(fā)育。本類藥物還易透過胎盤和進(jìn)入乳汁。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。5．局部刺激本類藥物鹽酸鹽溶液有較強(qiáng)的刺激性，濃度過高可引起局部劇烈疼痛、炎癥及壞死，故不可肌內(nèi)注射。靜脈注射可引起靜脈炎和血栓形成，應(yīng)稀釋(<0.1％)后緩慢滴注。6．其他在腎功能異常的患者可加重腎損害。偶見過敏反應(yīng)，有的患者出現(xiàn)光敏反應(yīng)和前庭功能損害如眩暈等。六、酰胺醇類---氯霉素類1．血液系統(tǒng)毒性包括：可逆性血細(xì)胞減少或再生障礙性貧血?？赡嫘匝?xì)胞減少較為常見，表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞和血小板減少，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量大小及療程長短呈正相關(guān)。有些患者為溶血性貧血。及時(shí)停藥可以恢復(fù)，但其中少數(shù)病人可能發(fā)展成致死性再生障礙性貧血或急性髓細(xì)胞性白血病。再生障礙性貧血發(fā)生率低，與用藥量及療程無關(guān)。用藥一次也可發(fā)生，發(fā)生率雖低，但死亡率高。發(fā)病機(jī)率女性較男性高2-3倍，多在停藥數(shù)周或數(shù)月后發(fā)生。發(fā)病機(jī)制不清。幸存者日后發(fā)展為白血病的幾率很高。為減少造血系統(tǒng)的毒性，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。感染原因不明時(shí)可用其他安全有效的抗菌藥物，控制病情時(shí)不應(yīng)該應(yīng)用氯霉素。2．灰嬰綜合征機(jī)理：早產(chǎn)兒和新生兒肝臟的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺乏，腎排泄功能不完善，對氯霉素的解毒力差。大劑量使用時(shí)可致早產(chǎn)兒和新生兒藥物中毒。表現(xiàn)：循環(huán)衰竭、呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，故稱為灰嬰綜合征。一般發(fā)生于治療的第二天至第五天，癥狀出現(xiàn)第二天內(nèi)死亡率可高達(dá)40％，有時(shí)大齡甚至成年人也可發(fā)生。3．其他口服用藥時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等。少數(shù)人有過敏性皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫等。也可發(fā)生視神經(jīng)炎、視力障礙、溶血性貧血、二重感染等。七、磺胺類1．泌尿系統(tǒng)可引起結(jié)晶尿、管型尿、血尿，大量服用磺胺類藥物時(shí)應(yīng)加服等量碳酸氫鈉堿化尿液，以增加磺胺藥物及其乙酰化物的濃度，同時(shí)多飲水降低尿中藥物濃度。2．過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱、多形性紅斑、光敏性皮炎，偶見嚴(yán)重的剝脫性皮炎。局部用藥易發(fā)生過敏反應(yīng)?；前奉愃幬镏g有交叉過敏反應(yīng)，用藥前應(yīng)詢問過敏史，過敏者禁用。3．造血系統(tǒng)可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、血小