無創(chuàng)性腦檢測與神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展前景

無創(chuàng)性腦功能檢測與神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展前景盧巍江西省人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科1目錄201概述02無創(chuàng)性腦功能檢測與神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的應(yīng)用03無創(chuàng)性腦功能檢測與神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展前景背景概述01344【1】吳毅.無創(chuàng)性腦功能檢測的聯(lián)合應(yīng)用與神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展前景[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2019(12).

近十年來，腦功能檢測技術(shù)迅速發(fā)展，測量更為精確、操作越發(fā)簡便的無創(chuàng)性檢測技術(shù)為精準(zhǔn)康復(fù)診療體系的不斷完善奠定了堅實的基礎(chǔ)。

磁共振成像、腦電圖、功能性近紅外光譜等無創(chuàng)性檢測技術(shù)能夠分別從神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)、光學(xué)等角度對腦損傷的區(qū)域和腦功能進(jìn)行定位和定性檢測【1】。背景概述背景概述5神經(jīng)調(diào)控：

是利用植入性或非植入性技術(shù)，通過傳送電刺激或藥物的方式，可逆性調(diào)控中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)或自主神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而改善患者癥狀，提高生命質(zhì)量的生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)。研究內(nèi)容：

發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)，神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、臨床神經(jīng)學(xué)等

現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的應(yīng)用開始于20世紀(jì)70年代

袁媛,姜長青,陳玥,等.神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展與展望[J].生命科學(xué)儀器,2018,16(Z1):22-30+72.腦科學(xué)研究現(xiàn)狀6云平臺、大數(shù)據(jù)與智能嵌入？？？大腦認(rèn)知功能訓(xùn)練與評價：1、心理測評與訓(xùn)練2、生物反饋3、認(rèn)知訓(xùn)練與評價腦功能成像與檢測：1、fNIRS技術(shù)2、EEG、EMG技術(shù)神經(jīng)調(diào)控與干預(yù)技術(shù)：1、TMS技術(shù)2、tDCS技術(shù)3、CES技術(shù)4、DBS技術(shù)5、MECT6、經(jīng)顱超聲7、精準(zhǔn)智能神經(jīng)調(diào)控等腦（神經(jīng)）科學(xué)相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品越來越精準(zhǔn)、高端、智能化大腦神經(jīng)活動的檢測方法7直接檢測EEGMEGTMS單細(xì)胞記錄間接檢測fMRIPET腦科學(xué)干預(yù)與調(diào)控技術(shù)8其他—光遺傳學(xué)，超聲波刺激侵入性較小侵入性較大神經(jīng)調(diào)制技術(shù)應(yīng)用史9Moreinesetal.，NeuropsychologicalEffectsofNeuromodulationTechniquesforTreatment-ResistantDepression:AReview，BrainStimul.2011January1;4(1):17–27.。。。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)10高級腦功能

神經(jīng)重組

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)分為有創(chuàng)和無創(chuàng)兩大類，無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括經(jīng)顱磁刺激（TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）。TMS在美國、歐盟等地已得到批準(zhǔn)，用于治療抗抑郁藥物療效欠佳的難治性抑郁癥；tDCS已經(jīng)在歐盟獲得批準(zhǔn)，用于治療抑郁癥和疼痛。由于無創(chuàng)調(diào)控具有無痛、安全、價廉、參數(shù)和靶點可調(diào)整等優(yōu)點，未來具有廣闊的發(fā)展前景。經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(TMS)11TMS是一種引起大腦神經(jīng)元去極化或超極化的非侵入性刺激技術(shù)TMS原理示意圖（引自Hallett）基本原理：線圈內(nèi)電流瞬變形成高強度交變磁場，進(jìn)而在顱內(nèi)組織中產(chǎn)生感應(yīng)電流并刺激神經(jīng)元111831年，MichaelFaraday建立了電磁轉(zhuǎn)換物理定律1985年，世界第一臺TMS設(shè)備：Barker顱外刺激人腦的磁刺激器1988年，中國第一臺TMS設(shè)備誕生1993年，TMS用來治療抑郁癥1998年，Bohning等將神經(jīng)導(dǎo)航定位系統(tǒng)應(yīng)用于TMS2008年，rTMS被美國FDA批準(zhǔn)用于治療抑郁癥2009年，更新了《rTMS安全指南》2012年，發(fā)布了《IFCN報告：診斷性TMS的實用指南》2014-2019年，分別頒布了TMS治療指南TMS技術(shù)的發(fā)展歷史12TMS技術(shù)介紹13TMS簡介TMS的作用機制141Hz20Hz刺激前刺激后低頻rTMS刺激—運動誘發(fā)電位波幅（MEP）降低—興奮性降低高頻rTMS刺激—運動誘發(fā)電位波幅（MEP）升高—興奮性增高興奮效應(yīng)在刺激結(jié)束后仍持續(xù)

(Gangitanoetal.,2002)直接抑制或興奮特定皮層區(qū)域間接作用于刺激皮層涉及的腦網(wǎng)絡(luò)影響皮層上和皮層下神經(jīng)遞質(zhì)水平影響局部腦血流水平調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞突觸可塑性調(diào)節(jié)皮層電生理活動TMS的經(jīng)典作用機制15經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）16一種非侵入性的，利用恒定、低強度直流(0-2mA)調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動的技術(shù)。tDCS有兩個不同的電極及其供電電池設(shè)備，陽極刺激通常能增強刺激部位神經(jīng)元的興奮性，陰極刺激則降低刺激部位神經(jīng)元的興奮性。適用：康復(fù)科及神經(jīng)科直流電刺激有很長的歷史17在1529年，已經(jīng)有報告記載病人在接受到突然的頭皮外進(jìn)行直流電刺激可以緩解頭痛。Aldini在1804年第一次報告了通過直流電刺激方法成功治療了3個精神病患者的案例。1940年，電休克療法被系統(tǒng)性的報告，這是電刺激治療發(fā)展歷史上具有里程碑意義的事件，電休克療法至今依然是治療很多頑固性癲癇、抑郁等的臨床方法之一。(Aldini,1804)皮層電刺激181956年，研究發(fā)現(xiàn)一定量微弱的持續(xù)的正向或負(fù)向的電流可以有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞自發(fā)放電的頻率。1964年，Lippold發(fā)現(xiàn)在正常人中，正極的電流刺激會提高警覺，運動功能，但是負(fù)極的刺激往往使人更安靜或者冷漠。2001年，Antal發(fā)現(xiàn)負(fù)極電流刺激初級視覺區(qū)域會顯著降低對于明暗對比度的敏感性。本世紀(jì)以來，tDCS技術(shù)不斷發(fā)展，逐漸成為認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)康復(fù)醫(yī)學(xué)、精神病學(xué)的研究熱點。tDCS作用機制19改變膜電位的極性，改變皮層興奮性。調(diào)節(jié)突觸的微環(huán)境，增加突觸可塑性。改變NMDA受體或GABA的活性，對皮質(zhì)產(chǎn)生興奮/抑制平衡的影響。改變局部腦血流。對局部皮層和腦網(wǎng)聯(lián)系的調(diào)節(jié)。刺激后效應(yīng)。19無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)20經(jīng)顱磁刺激（TMS）——閾上刺激；產(chǎn)生動作電位，引起神經(jīng)元放電；腦刺激技術(shù)。經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）————閾下刺激；調(diào)節(jié)靜息膜電位起作用，調(diào)節(jié)自發(fā)性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活性；神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。無創(chuàng)性腦功能檢測與神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的應(yīng)用0221神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在康復(fù)科的應(yīng)用22rTMS的臨床檢測應(yīng)用23rTMS的臨床治療應(yīng)用24近年來應(yīng)用rTMS技術(shù)對多種神經(jīng)和精神疾病進(jìn)行了廣泛研究，

Lefaucheur等［1,2］，對rTMS治療疼痛、帕金森病等運動障礙、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化、癲癇、意識障礙、耳鳴、抑郁、焦慮障礙、強迫癥、精神分裂癥等多種疾病進(jìn)行了循證醫(yī)學(xué)分析。[1]LefaucheurJP,André-ObadiaN,AntalA,etal.Evidence-basedguidelinesonthetherapeuticuseofrepetitivetranscranialmagneticstimulation（rTMS）［J］.ClinNeurophysiol,2014,125（11）:2150.[2]LefaucheurJP,André-Obadian,BaekenC,etal.Evidence-basedguidelinesonthetherapeuticuseofrepetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS):Anupdate(2014–2018).ClinicalNeurophysiology,2020;131:474–528.rTMS的臨床治療25-25-

研究設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量大、結(jié)果可信者證據(jù)等級高A類推薦(明確有效)B類推薦(很可能有效)C類推薦(可能有效)

IFCN2020年TMS治療指南推薦級別適應(yīng)癥方案A級推薦（療效確切）抑郁癥左側(cè)DLPFC高頻（8字線圈或H1型線圈）神經(jīng)病理性疼痛疼痛對側(cè)半球M1區(qū)高頻亞急性腦卒中（改善手運動功能）健側(cè)半球M1區(qū)低頻B級推薦（療效可信）帕金森病改善抑郁癥狀左側(cè)DLPFC高頻改善運動功能雙側(cè)半球M1區(qū)高頻創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙右側(cè)DLPFC高頻刺激亞急性腦卒中（改善運動功能）患側(cè)半球M1區(qū)高頻或iTBS慢性腦卒中（改善非流利性失語）右側(cè)額下回低頻抑郁癥右側(cè)DLPFC低頻右側(cè)DLPFC低頻（或cTBS)聯(lián)合左側(cè)DLPFC高頻（或iTBS)肌纖維痛改善生活質(zhì)量高頻剌激左側(cè)M1區(qū)改善疼痛高頻刺激左側(cè)DLPFC多發(fā)性硬化（下肢痙攣）iTBS剌激下肢運動區(qū)rTMS的臨床治療26-26-

IFCN2020年TMS治療指南C級推薦（療效可能）復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I型疼痛對側(cè)半球M1區(qū)高頻強迫癥右側(cè)DLPFC低頻物質(zhì)成癮（戒煙）左側(cè)DLPFC高頻早期阿爾茨海默癥（輕度認(rèn)知障礙）多靶區(qū)高頻慢性耳鳴低頻剌激左顳頂葉癲癇癲癇病灶區(qū)低頻亞急性腦卒中偏側(cè)忽視健側(cè)后頂葉cTBS精神分裂癥改善幻聽左顳頂葉低頻改善陰性癥狀左側(cè)DLPFC高頻慢性腦卒中（改善手運動功能）健側(cè)M1區(qū)低頻可期待意識障礙左或/和右DLPFC或M1區(qū)高頻運動性失語高頻剌激左額下肌張力障礙cTBS剌激小腦慢性腦卒中（改善運動功能）低頻剌激小腦LefaucheurJP,André-Obadian,BaekenC,etal.Evidence-basedguidelinesonthetherapeuticuseofrepetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS):Anupdate(2014–2018).ClinicalNeurophysiology,2020;131:474–528.rTMS在康復(fù)醫(yī)學(xué)科中的應(yīng)用27卒中后康復(fù)

運動功能、空間忽略、失語、認(rèn)知、卒中后抑郁康復(fù)等腦、脊髓及周圍神經(jīng)損傷康復(fù)

腦外傷后認(rèn)知與記憶、腦外傷后情感障礙等，脊髓損傷（運動功能、呼吸功能、排尿功能、直腸功能、胃排空能力、肌痙攣）及周圍神經(jīng)損傷康復(fù)、腦性癱瘓等慢性神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用運動相關(guān)障礙疾病中的應(yīng)用TMS治療的有效性28-28-國內(nèi)外不同中心臨床報道的治療效果存在很大差異，這與入選患者以及治療方案不同等均有關(guān)系。

此外，儀器本身的技術(shù)限制影響刺激輸出強度、刺激深度及聚焦程度，從而影響治療效果，因此需要工程技術(shù)人員進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)備以適應(yīng)臨床需要。

還有隨著對疾病的腦功能和腦網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展，將會發(fā)現(xiàn)更加有效的治療靶點，以滿足更高的臨床需求。李瑩萱,彭艷,林華.無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的現(xiàn)狀與未來[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2019.TMS技術(shù)的臨床應(yīng)用29刺激靶點的精準(zhǔn)定位是取得良好療效的前提Lefaucheur等［1］分別使用傳統(tǒng)定位方法和導(dǎo)航精準(zhǔn)定位對1例重度抑郁癥患者進(jìn)行rTMS治療，結(jié)果顯示導(dǎo)航下rTMS治療的抗抑郁效果更加確切顯著。Rodseth等［2］開發(fā)了一種利用3D相機及相關(guān)軟件的低成本的導(dǎo)航模式，也是一種有益的探索。［1］LefaucheurJP,BrugèiresP,Ménard-LefaucheurL,etal.Thevalueofnavigation-guidedrTMSforthetreatmentofdepression:Anillustrativecase［J］.NeurophysiolClin,2007,37（4）:265-271.［2］RodsethJ,WashabaughEP,KrishnanC.Anovellow-costapproachfornavigatedtranscranialmagneticstimulation.［J］.RestorNeurolNeurosci,2017,35（6）:601-609.30阿米智能機器人系統(tǒng)

優(yōu)優(yōu)磁刺激智能機器人定位系統(tǒng)30機器人TMS技術(shù)精準(zhǔn)、智能定位！31對于康復(fù)科，rTMS是一種有效的物理療法；FDA認(rèn)可、循證基礎(chǔ)充分、無創(chuàng)、科學(xué)基礎(chǔ)、循證基礎(chǔ)好方向：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：人群、精準(zhǔn)參數(shù)：部位、強度、頻率、次數(shù)基礎(chǔ)研究是關(guān)鍵rTMS在康復(fù)醫(yī)學(xué)科中的應(yīng)用經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）32

國際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)盟(IFCN）組織歐洲專家團(tuán)搜集了2016年9月前發(fā)表的經(jīng)顱直流電刺激治療研究進(jìn)行循證分析，制訂了經(jīng)顱直流電刺激療法的應(yīng)用指南。于2017年發(fā)表于國際權(quán)威雜志《ClinicalNeurophysiology》+Anodal-Cathodal33指南背景國際IFCN基于2016年9月前的循證證據(jù)（361個RCT，8171例）發(fā)布。推薦級別及相關(guān)疾病如下：不推薦等級疾病陽極陰極B級（極大可能無效）耳鳴左TPC右OFC耐藥抑郁癥左DLPFC右OFCEvidence-basedguidelinesonthetherapeuticuseoftranscranialdirectcurrentstimulation(tDCS),ClinicalNeurophysiology,2017.經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）tDCS的安全性34Evidence-basedguidelinesonthetherapeuticuseoftranscranialdirectcurrentstimulation(tDCS),ClinicalNeurophysiology,2017.tDCS的安全性電流強度電極片大小電流刺激時間tDCS治療輸出電流一般為1~2mA的微弱電流每次刺激時間20min左右在有關(guān)tDCS的實驗中多數(shù)無不良反應(yīng)僅有輕微不良反應(yīng)出現(xiàn)以電極片下局部輕微刺痛感、皮膚發(fā)紅、頸部疼痛等最為多見，有時會出現(xiàn)疲乏感、發(fā)癢。

tDCS技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀35目前tDCS仍處于臨床研究階段。Kuo等［1］歸納總結(jié)了tDCS用于治療神經(jīng)、精神疾病的臨床試驗，分為兩類：探索性試驗，主要用于評估TDCS對癥狀改善的療效；對照試驗，旨在得出對臨床治療有指導(dǎo)意義的證據(jù)。

迄今為止這類研究的疾病數(shù)量有限，其中tDCS在疼痛和抑郁癥的治療中產(chǎn)生了較為明顯的臨床效果，而且不良反應(yīng)罕見的、溫和.Fiene等［2］研究，tDCS正極刺激可以改善多發(fā)性硬化患者的疲勞相關(guān)認(rèn)知能力的下降。Suntrupkrueger等［3］研究tDCS刺激卒中后吞咽困難患者的健側(cè)吞咽運動皮質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期使用tDCS治療可以加速急性卒中后吞咽困難的恢復(fù)，推測與吞咽功能網(wǎng)絡(luò)重組有關(guān)。［1］KuoMF,PaulusW,NitscheMA.Therapeuticeffectsofnon-invasivebrainstimulationwithdirectcurrents（tDCS）inneuropsychiatricdiseases［J］.Neuroimage,2014,85（Pt3）:948-960.［2］FieneM,RufenerKS,KuehneM,etal.Electrophysiologicalandbehavioraleffectsoffrontaltranscranialdirectcurrentstimulationoncognitivefatigueinmultiplesclerosis［J］.JNeurol,2018,265（3）:607-617.［3］Suntrup-KruegerS,RingmaierC,MuhleP,etal.Random