慢性乙肝肝硬化臨床治療-消化2011

慢性乙肝肝硬化臨床治療新進(jìn)展

---從指南到循證內(nèi)容慢乙肝肝硬化需要NA長期抗病毒治療賀普丁慢乙肝肝硬化長期治療策略慢乙肝肝硬化長期治療應(yīng)選擇安全性高的OAV國外指南：慢乙肝肝硬化需要長期治療2009年美國肝病協(xié)會指南代償期肝硬化：應(yīng)該接受長期治療。但HBeAg陽性病人如果確證HBeAg血清轉(zhuǎn)換且完成了6個月鞏固治療，HBeAg陰性病人確證HBsAg清除后可能可以停藥失代償期肝硬化：推薦終生治療2009年歐洲肝病學(xué)會指南肝硬化患者需要長期治療2008年美國消化協(xié)會治療規(guī)范長期治療直至HBVDNA轉(zhuǎn)陰且HBsAg消失中國指南：慢乙肝肝硬化需要

采用NA長期抗病毒治療2005年版2010年版代償期乙型肝炎肝硬化選用核苷(酸)類似物治療，無固定療程，需長期應(yīng)用干擾素慎用需要核苷(酸)類似物較長期治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確干擾素慎用失代償期乙型肝炎肝硬化拉米夫定治療，不可隨意停藥干擾素禁用需要核苷(酸)類似物較長期治療，不能隨意停藥干擾素禁用慢性乙型肝炎防治指南.2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011;19(1):13-23）肝硬化抗病毒治療更加重視2005年版2010年版代償期乙型肝炎肝硬化HBeAg陽性者HBVDNA≥105

拷貝/mlHBVDNA≥104拷貝/mLHBeAg陰性者HBVDNA≥104

拷貝/ml，ALT正?；蛏逪BVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏呤Т鷥斊谝倚透窝赘斡不委熤刚鳛镠BVDNA陽性，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求慢性乙型肝炎防治指南2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011;19(1):13-23）內(nèi)容慢乙肝肝硬化需要NA長期抗病毒治療賀普丁慢乙肝肝硬化長期治療策略慢乙肝肝硬化長期治療應(yīng)選擇安全性高的OAV慢性乙型肝炎治療一般流程圖（2010年）慢性乙型肝炎防治指南2010年(中華肝臟病雜志，2011;19(1):13-23）LiawYF.LiverInternational.2009;29(s1):100–107.使用核苷類似物持續(xù)抑制HBV復(fù)制，可減輕肝纖維化的進(jìn)一步惡化、逆轉(zhuǎn)進(jìn)展期纖維化、減少肝硬化發(fā)生，以及預(yù)防疾病進(jìn)一步進(jìn)展（如肝纖維化或肝硬化患者發(fā)生HCC）賀普?。?/p>

唯一經(jīng)雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗證實可延緩慢乙肝肝硬化疾病進(jìn)展

唯一經(jīng)長期臨床(10年)驗證有可能逆轉(zhuǎn)肝纖維化的核苷類似物NUCB4006試驗結(jié)果及分析4006研究—3年4006研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組研究參加中心包括：澳大利亞、中國、中國香港、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、新加坡、中國臺灣和泰國的41個醫(yī)學(xué)中心98%是亞裔患者研究結(jié)果發(fā)表在新英格蘭雜志上LiawYFetal.NEnglJMed2004;351:1521–31.3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗3年數(shù)據(jù)證實:

賀普丁可延緩代償期肝硬化疾病進(jìn)展LiawYFetal.NEnglJMed2004;351:1521–31.4006試驗3年數(shù)據(jù)證實：賀普丁顯著降低肝癌發(fā)生率拉米夫定安慰劑p=0.0477.4%n=433.9%n=1220%5%10%15%20%25%061218243036月數(shù)診斷肝細(xì)胞癌（病人%）3年內(nèi)LAM組患者僅3.9%發(fā)生肝癌，安慰劑組則有7.4%出現(xiàn)肝癌4006研究(3年)意義4006研究是乙肝肝硬化領(lǐng)域唯一的全球多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究4006研究首次證實長期抗病毒可明確延緩疾病進(jìn)展基于4006研究結(jié)果全球乙肝治療指南都將延緩疾病進(jìn)展，減少肝癌發(fā)生作為乙肝治療目標(biāo)許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661安慰劑對照LAM單藥治療開放性LAM單藥治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破或耐藥變異，加用或換用其他藥物繼續(xù)LAM治療時間0年3年10年NUCB4006試驗隨訪研究—10年入選患者：ISHAK評分≥4分主要臨床終點：疾病進(jìn)展**疾病進(jìn)展定義：Child-pugh評分升高至少2分，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎伴膿毒血癥，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝臟疾病相關(guān)的死亡研究對象39例慢性乙型肝炎患者均于1999年納入NUCB4006研究主要入選標(biāo)準(zhǔn)HBsAg陽性六個月以上HBVDNA陽性入選時均進(jìn)行肝組織學(xué)穿刺，ISHAK纖維化分期等于或大于F4期主要排除標(biāo)準(zhǔn)肝細(xì)胞癌肝功能失代償許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661隨訪10年(n=27)?HBsAg消失11%HBsAg血清轉(zhuǎn)換7%HBVDNA均小于1000copies/mlHBeAg陽性者(n=23)HBeAg消失83%HBeAg血清轉(zhuǎn)換39%賀普丁長期治療(10年)療效出色?有1例患者由于肝癌導(dǎo)致死亡（隨訪第5年）許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661患者比例（％）Ishak評分n=16賀普丁長期治療(10年)肝纖維化明顯改善，18.8%的患者肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)P=0.011許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661.16例經(jīng)過兩次肝穿的患者由賀普丁治療10年，有12例（75％）達(dá)到了組織學(xué)改善，其中有3例患者肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn)*組織學(xué)改善的定義：炎癥活動指數(shù)較治療前減少2份以上，而纖維化評分無惡化。**肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn)：纖維化評分由5分降至0分3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)(治療前)HE染色網(wǎng)狀纖維染色圖a和b（HE染色）：肝組織結(jié)構(gòu)紊亂、重度界面性肝炎和小葉內(nèi)炎癥。圖c和d（網(wǎng)狀纖維染色）：可見多個長纖維間隔、肝硬化結(jié)節(jié)形成。箭頭表示炎癥細(xì)胞浸潤，重度界面性肝炎箭頭表示長的纖維間隔箭頭表示假小葉形成許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-6613例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)(隨訪末)HE染色網(wǎng)狀纖維染色幾乎為正常肝組織，無纖維組織增生。許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661賀普丁長期治療(10年)

僅17.9%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展賀普丁治療10年，至隨訪終點，28例患者中出現(xiàn)Child-Pugh評分上升大于2分的僅1例，另外有2例患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，1例接受肝移植術(shù)，1例死于原發(fā)性肝癌。?有1例患者由于肝癌導(dǎo)致死亡（隨訪第5年）指標(biāo)隨訪結(jié)束時(n=28)Child評分升高≧2分1（3.6%）自發(fā)性腹膜炎0腎功能不全0食管胃底靜脈曲張破裂出血2（7.1%）肝移植1（3.6%）肝癌致死亡1（3.6%）總進(jìn)展