制藥工程基礎課件5

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yaorisheng-jf@Phone:2901771(o)Workroom:room709,ShenghuaBuilding制藥工程原理與設備PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineering藥劑生產為什么是分批的？藥品質量的穩(wěn)定是如何實現(xiàn)的？固體藥劑和液體藥劑是如何完成處方配料的？藥物混配結束后，取樣分析結果會有很大的差異，這是為什么？如何解決？不同的粉體混合后堆放過程中會出現(xiàn)變化嗎？固體藥物通常是要通過混合制粒，為什么？液體藥物在灌注的同時，其貯存罐內物料是在循環(huán)的，為什么？凍干過程中有預凍，為什么？如何保證熱水噴淋或水浴滅菌的均勻性？WhyandKnowHow藥物制劑過程就是將原料藥與各種輔料的混合物經過物理形態(tài)等轉變?yōu)樗巹?。藥物劑型按形態(tài)分有固體劑型、半固體劑型（軟膏劑、糊劑等）、液體劑型和氣體劑型。藥物制劑過程涉及混合、制粒和過濾分離等單元操作，這些單元操作涉及流體的流動、界面形成與擴散、結晶過程與控制、膠體以及粉體的分散與黏附等行為，它們的集合構成了藥物制劑的工程原理。藥物制劑關鍵過程有：混合、溶解、制粒在典型的固體制劑生產各環(huán)節(jié)中都運用到了粉末技術，生產過程經歷了制粒，整粒和成型。

在固體制劑流程中運用粒子化技術的操作步驟包括：配制、粒子的懸浮和溶解、結晶、半連續(xù)結晶、粉碎、過篩、流化床干燥、噴霧干燥、顆粒包衣、濕法制粒、熔化制粒、干混、團塊的分散、粉末和顆粒的轉運、滾輪的壓制、壓片、膠囊填充、片或膠囊的包衣。液體制劑過程相對簡單一些，主要是藥物的溶液的配制，且基本離不開混合和溶解以及過濾；中藥制劑通常需要有浸出提取工序。

現(xiàn)代固體制劑過程還必須關注：微晶結構物質的制造，對它們性質的了解和控制，將它們制成帶有特定的微觀和宏觀結構的產品的技術方法，生產含有微量高效化合物的納米藥物技術運用，以及藥物分子效用及對受體靶向性等等在藥物合成和制劑過程中，存在著分子、納米/微米、顆粒（含氣泡、液滴）、聚團（非均勻結構）、設備和工廠在內的六種尺度。

分子尺度：微觀混合，因分子碰撞、成核和速度的漲落而引起的分相，分子碰撞產生的傳遞（生物或化學反應所需）

設備尺度：將引起分相的多態(tài)行為和突變，通過返混、擴散和分級實現(xiàn)傳遞，流動引起的徑向和軸向非均勻分布

對納米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附與固著，納米和微米的團、簇分相，微孔微隙中的物質交換引起的傳遞，小尺度流動。任何一個微觀混合過程，必須經過各種尺度的調控，才能在設備尺寸上達到理想的均一性。對藥物制劑的混合過程的任何調控通常都在設備尺度上進行，然后，通過多尺度過程將這一調控的作用傳遞到微觀尺度水平上，才能最終對混合過程施加影響。5.1粉體的流動與混合5.2流體的流動與混合5.3藥品的凍干第五章制劑工程原理5.1粉體的流動與混合藥物粉體的混合是藥物制劑工程的重要單元操作，通過機械的或流體的方法使得不同物理性質(如粒度、密度等)和化學性質(如成分等)的顆粒在宏觀上分布均勻。雖然在藥物加工過程中的各粉末組分的重量是固定的，但是，可以通過改變組分的形態(tài)從而改變其流變學性質，并將影響藥物的一些性能。5.1.1粉體及其流動

一、粉體及其流體“自由流體”粉末：具有平滑的運動平面而可以自由運動。缺點是分散不穩(wěn)定，組分容易分離。

“黏性流體”粉末：表面不規(guī)則而無法自由運動，在“黏性流體”混合粉末的加工中，其“黏性流體”混合粉末的固有結構必須要被破壞，這樣微粒個體才有機會遷移而使混合均勻。二、粉體的流動性粉粒的流動性取決于物質本身的特性(如粒子大小、孔隙率、密度、形態(tài)等)以外，還受很多因素的影響：①形態(tài)不規(guī)則的粒子間的機械力；②粒子間作相對運動時產生摩擦力；③粒子間因摩擦等而產生靜電，載荷不同的電荷的粒子間的吸引力；④粒子表面吸附著一層水，因此而有表面張力以及毛細管引力；⑤粒子間的距離近時的分子間引力(范德華力)。在藥劑學中最常用的有休止角和流速等描述粉體流動性質。1休止角(Angleofrepose)

休止角(α)是表示粉粒流動性的最常用的方法之一。方法是使粉粒堆成盡可能陡的堆(圓椎狀)，堆的斜邊與水平線的夾角即為休止角。測定時，可將粉粒置漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高為H，底部的半徑為r，則:tanα=H/r休止角測定方法休止角的測定方法①固定漏斗法：將漏斗固定于水平放置的坐標紙上的適宜高度，使漏斗下口距坐標紙的距離為H，小心將粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓椎體的尖端接觸漏斗的出口為止，圓柱的半徑可由坐標紙測出(圖4-2a)。②固定圓椎底法：將圓椎體底部的直徑固定，例如可由適宜大小的圓盤接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中連續(xù)地注入粉粒，直到得到最高的四椎體為止(圖4-2b)。③傾斜箱法：將粉粒小心地裝入矩形的盤中并鋪平，但不得加壓，將盒的一端抬起使傾斜，直到粉粒開始流動為止，盒的底與水平的夾角即為休止角(圖4-2c)。用此法測定的角又稱為滑角或摩擦角(Angleoffriction)。④轉動圓柱體法：在一圓柱體中裝入粉粒使半滿，將圓柱體在水平方向緩緩轉動，粉粒表面與水平的夾角，即為休止角(圖4-2d)。一般認為當粉粒的休止角小于30°時，其流動性良好，休止角大于40°的流動性不好。2流速

流速是指單位時間內粉粒由一定孔徑的孔或管中流出的速度。

W——流速

ρb——粉粒的堆密度

D0——孔的直徑

α——休止角5.1.2粉體的混合原理與過程一、混合方法固體粉粒的混合按混合機制分類，一般有以下三種形式：①對流混合指相鄰的粉團從物料中的一處移到另一處，由于容器自身或漿葉的旋轉，固體粒子隨著器壁上升，處在超過休止角高度的粒子便紛紛落至容器壁的下部，于是，干粉粒借助此滑動而達到混合。②擴散混合指單個顆粒進入粉團的過程，或者說，由兩種粉粒互相擴散交換位置而達到混合的一種形式。進一步說，因粒子間的粒子形狀、充填狀態(tài)或流動速度的不同，會導致相鄰粒子間相互交換位置，產生局部混合的作用。常見于連續(xù)旋轉物面的粉體，粒子在邊緣處不斷分散、展開，從而實現(xiàn)互相摻和、滲透而混合。③剪切混合指粉團不斷被分割或粉末在滑移面上流動，它是借助固體粉粒各層之間速度差形成顆粒間相對運動，換句話說，滑移面是由于粒子群內的速度分布不均勻而產生的。于是，滑移面之間的剪切應力便導致若干滑移面的相互摻和、混合，從而實現(xiàn)粒子間的混合。粉體混合過程的三種混合模式混合方法①攪拌混合②研磨混合③過篩混合：二、混合過程1混合過程粉體的混合過程大致可分為三個階段：I對流混合階段，混合進度很快；II對流與剪切共同作用階段；III擴散混合階段處于混合與分離的平衡狀況，混合均勻度(成分標準偏差σ)在某一均值附近波動。典型的粉體混合動力學曲線混合器中粉體的初始裝料方式示意圖左右（或稱側位）裝粉上下裝粉粉末的裝載狀況對第一階段的混合影響很大：2混合狀態(tài)的描述總體和個體數(shù)理統(tǒng)計所研究的對象的整體稱為總體。總體內的一個單位稱為個體。樣本總體的一部分叫做樣本或叫樣品。描述混合均勻度的成分標準偏差σ，能夠反映粉體混合的質量，它是以樣品的統(tǒng)計學檢驗為基礎的。σ值變化越小，混合體質量越好。標準偏差又稱標準離差或標準。①樣品均值：抽出一個樣本(一組樣品，樣品個數(shù)Ns)，得到一批數(shù)據，每組數(shù)據的算術平均值稱為“樣品均值”，用x表示：②標準偏差：標準偏差是用以表示數(shù)據波動幅度的一種方法，也稱為均方差根：S—樣本的標準偏差；Ns—數(shù)據數(shù)量（樣品個數(shù)Ns）；xi—每個數(shù)據的數(shù)值；x—樣本均值。對于樣本，標準偏差用S表示，樣本均值用x表示。根據數(shù)理統(tǒng)計原理，在計算總體的標準偏差時，用

n或

表示。式中μ為總體的數(shù)據均值。當Ns值很大，即樣本的觀察數(shù)值很多時，就比較接近或代表了總體，S值同

n值就幾乎相等了。

在旋轉混合設備中的粉體或顆粒其混合均勻度可用Osama等的經驗公式表示：

2=

R2+W02e-km

2是實驗混合物濃度方差；

R2是完全混合時的方差；Ｗ0是某組分的質量分數(shù)；m是旋轉次數(shù)；ｋ是混合速率常數(shù)。粉體混合過程中組分變化的方差隨混合時間呈指數(shù)下降。

對設有擋板的旋轉容器，靠近其邊壁處顆粒混合程度明顯好于內部顆粒。

R是無規(guī)混合的理想標準偏差，

R可借助理論方程估算，對于相似粒子A、B二元混合體系有：

隨著旋轉次數(shù)的增加，（

2－

R2）值減小。在高裝填率時，（

2－

R2）值的下降幅度比低裝填率的要小的多，且擋板的作用幾乎不存在；但在低裝填量的混合器中，擋板能夠提高混合均勻度。是混合體系中B粒子的體積分數(shù)；Ns是A和B樣粒子總數(shù)

5.1.3混合設備的結構與性能根據機器的構造:

容器旋轉型——依靠混合容器本身的旋轉、固體粒子在容器內實現(xiàn)混合容器固定型——依靠葉片、螺旋推進器或氣流等產生的攪拌作用實現(xiàn)混合根據操作方式：間歇式——容易控制混合質量，適用于固體物料的配比及種類經常改變的情況連續(xù)式按粉體受力作用原理：重力式強制式一、重力式混合設備1回轉型混合器及其工作特性物料在繞水平軸(個別也有傾斜的)轉動的容器內進行均化，借助容器的旋轉運動實現(xiàn)混合。按容器的外形而分為：圓筒式、鼓式、立方體式、雙錐式、V式等。其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差較大的物料趨向偏析。

回轉型混合器可以處理自由流體和黏性流體粉末，但不能處理糊狀物和面團狀物料，而且混合效果并不理想。形狀簡單，可以采用多種材料制造其容器，且便于清潔和取樣；其內部軸承等傳動裝置不與產品接觸，易于實現(xiàn)無污染操作。其缺點是不易傳熱，不便添加液體添加劑，需分步或間歇加料。V式混合器結構及其筒內物料運動軌跡示意圖2回轉型混合器的流動模型與設計用佛雷德數(shù)（Ｆr)作為相似準則。Ｆr等于粉體運動時的慣性離心力除以重力，即：

Ｆr=ω2Ｒ/ｇ=(2

N)2Ｒ/ｇ

ω-容器旋轉角速度，rad/ｓ；

N-容器旋轉速度，rad/ｓ；Ｒ-容器最大回轉半徑，ｍ；ｇ-重力加速度，ｍ/ｓ2。一般地，在低于臨界轉速(NRc=42.3/d0.5，NRc為臨界轉速，ｄ為混合器的旋轉直徑)，佛雷德數(shù)越大，混合運動越激烈。（1）最佳轉速

（2）裝料比其最佳值可以考慮為30～50％。（3）功率消耗混合機所需動力即功率消耗P與機長L、轉速N之間的關系為：

P∝L5N3由最佳轉速條件，得：N12·L1=N22·L2

于是有：容器旋轉型混合機械功率消耗P和混合機有效容積Ve及準數(shù)Fr的關系為：

P=(0.015～0.02)VeFr而容器回轉型的螺旋葉片式混合機的性能，其關系為：當物料的容積密度為：0.8～1.2時，P=3.3VeFr0.45～0.8時，P=2.6VeFr0～0.45時，P=1.8VeFr二、強制式混合設備1輸送式混合器在一靜止的容器中通過旋轉葉輪對物料進行混合的設備，其容器可以是方形、垂直錐形或圓柱形槽或雙層槽。葉輪可以是刀片狀、帶狀、螺旋狀，Z型或槳狀。旋轉速度一般5～30轉/分。輸送式混合器的優(yōu)點是處理范圍廣，可以處理“自由流體”粉末，糊狀物乃至于面團狀的物料；缺點是傳動裝置易被污染，難于清潔和取樣，不能實現(xiàn)加工過程的連貫性。2擠壓式混合器

擠壓式混合器使能量輸出大幅增加。在翻轉型混合器的軸上引入擠壓裝置，從而使其混合機制發(fā)生了改變。擠壓型混合器兼具混合和制粒的作用（保證在充分混合后再形成粒子），易于清潔。3剪切式混合器

粉末在靜止－運動或運動－運動的表面之間擠壓，旋轉的速度比較低，剪切力較大，可以將團聚體打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中藥浸膏制粒。剪切式混合器結構與工作示意圖4文丘里管式混合器

文丘里管是一個橫界面面積減小的液體填充管，具有增加液體流速的作用。液體流速的增加會造成注入器膛中的壓力減小，從而使粉末可以從側位的漏斗中吸進去。少量的液體物料（或凝膠、或膏狀物）從側位的另外的進口加入其中混合。從而實現(xiàn)干濕物料的混合。三、藥物粉體流動與混合的影響因素1粒子大小及其分布

一般情況下，當粒子的徑大于200μm時，其流動性較好，休止角較??；粒子徑在200～100μm的范圍內為過渡階段，在此范圍內隨著粒徑變小，粒子間的摩擦力的作用增大，休止角增大流動性變差：當粒徑小于100μm時，其粘著力大于重力，休止角大幅度地增大，流動性很差。一般地，粉粒的粒徑較大的粉粒的流動性較好，但在其中加入粒徑較小的粉末，往往使其流動性變差。反之，在流動性不好的細粉末中加入較粗的粉粒，可克服其粘著性，使其流動性得到改善。2含濕量對流動性的影響

粉粒在干燥狀態(tài)時，其流動性一般較好；在相對濕度較高的環(huán)境中吸收一定量的水分后，粉粒的流動性變差。3粒子形態(tài)對流動性的影響渾圓的球粒要比不規(guī)則狀粒子容易流動，片狀粒子的流動阻力為最大。粒子的形態(tài)因數(shù)愈大，即偏離理想形態(tài)愈遠，其流速愈慢，流動的均勻度也愈差。4加入其他成分在粉粒中加入其他成分，對其流動有時有影響。5電荷的影響藥物或輔料在加工過程(如混合)中可帶上電荷。6粉體流體物性及混合設備對混合的影響5.1.4粉體的顆粒化過程與設備

從粉體混合的過程與結果來看，組分、性質、加工過程和環(huán)境條件上微小的改變，以及操作方法上的差異，都可能對產品質量產生巨大的影響。將混合的粉體顆?；?，使各組分固定，以減少粉體離析所造成的品質不均一性現(xiàn)象的出現(xiàn)是制藥工業(yè)普遍使用的方法。藥物粉體的顆?；僮魇撬幬锍尚图庸み^程必不可少的。一、粉體的顆粒化過程原理1粉體的顆?；瘷C制（1）固體架橋升溫時，在接觸點上，由于固體架橋從一個顆粒向另一個顆粒擴散而得到發(fā)展。（2）液體架橋在液體架橋中，界面力和毛細管壓強可產生強結合作用，液體架橋劑包括自由移動表面處的界面力和毛細管壓強。（3）結合劑架橋結合劑中的粘附力和內聚力作用。（4）固體粒子間吸引力（5）封閉型結合纖維、小片狀細?；蛩缮⒘?，可相互交叉或重疊而形成“封閉型”結合。2架橋團聚顆?；^程

粉粒間的液體交連架橋多見于濕法制粒和沸騰制粒以及流化床噴霧制粒過程，其中粉體被液體包裹或因吸附液體架橋結合而成核并長大。粉體團聚顆?；瘍煞N不同的形成機理：

(1)分布機理

(2)包埋機理

粉體結合機制示意圖二、藥物粉體顆?；椒?濕顆粒法優(yōu)點：①粉末中加入了粘合劑而增加了粉末的可壓性和粘著性，壓片時僅需較低的壓力，從而增進設備的壽命和減少壓片機的損耗；②流動性差的高劑量的藥物或壓片時必須有可壓性者，則可通過濕顆粒獲得適宜的流動性和粘著性；③低劑量的藥物含量均勻；④可防止在壓片時多組分處方組成的分離。缺點：損耗勞動力、時間、設備、能源及所需場地。2流化床制粒原理是將制粒用的溶液粘合劑噴灑在懸浮在空氣流中的粉粒上，然后使成顆粒并迅速干燥。突出的優(yōu)點是制粒與干燥在同一個機器內完成。流化床制粒和干燥的三種方法A．頂噴法用于普通流化床制粒包衣機B．底噴法用于Wurster氣流懸浮柱C．切線噴法用于旋轉流動床包衣機／制粒機流化床噴霧制粒過程是在噴霧液滴的作用下粉體被團聚化的過程。以團聚方式長大的顆粒，根據不同的霧化液滴工藝條件，有幾種不同的顆粒成長方式：（1）噴霧液滴較小時，制粒過程符合液體架橋模型，由“粉粒+粉粒→微?！焙汀拔⒘?粉粒→細?！眱蓚€階段組成。（2）噴霧液滴中等大小時，制粒過程除了生成微粒和細粒兩個階段外，還發(fā)展到第3階段，即“微粒+微?！w粒，細粒+粉?！w?！?。（3）噴霧液滴大時，制粒過程分為4個階段，在以上3個制粒階段的基礎上，還存在“細粒+細粒，細粒+顆粒→粗顆?！钡牡?階段。除了噴霧液滴大小對粒徑有影響外，團聚制粒的顆粒成長方式還受到粘合液粘度(表面張力)等結合力的影響：產品粒徑隨粘合液濃度的增大而變大；產品粒徑隨隨進氣溫度增加而減小3干法制粒當片劑中成分對水分敏感，或在干燥時不能經受升溫干燥，而片劑組成分中具有足夠內在粘合性質時，可采用先壓成粉塊，然后再制成適宜顆粒(亦稱大片法)，該法稱作干法制粒。干法制粒另一種方法為滾壓法。該法是滾筒式壓縮法，是用壓縮磨進行的。在進行壓縮前預先將藥物與賦形劑的混合物通過高壓滾筒將粉末壓緊，排出空氣，然后將壓緊物粉碎成均勻大小的顆粒，加潤滑劑后即可壓片。該法需要較大的壓力才能使某些物質粘結，這樣有可能會導致延緩藥物的溶出速率；該法對小劑量片主藥含量不易均勻。三、制粒設備1搖擺式制粒機產量較高；制粒時，粘合劑或潤滑劑稍多并不嚴重影響操作及顆粒質量；機械裝拆和清理方便。一般，過篩次數(shù)愈多則所制得濕粒愈緊而堅硬。篩的材質選擇，一般是基于物料的性質。制粒時篩網目數(shù)的選擇要根據片量或片重或片劑的大小來進行。2沸騰制粒機主要包括空氣過濾加熱部分以及物料沸騰噴霧和加熱部分?？諝膺^濾加熱部分的上端是有兩個口，一個是空氣進入口，另一個是空氣排出口。物料沸騰噴霧和加熱部分在左半中間位置。盛料容器的底是一個布滿Φ1～Φ2mm小孔的不銹鋼板，其“開孔率”為4％～12％。上面覆蓋一層用120目不銹鋼絲制成的網布，稱為“分布板”。上端是噴霧室4。沸騰制粒機工作結構示意圖1.反沖裝置；2．過濾袋；3．噴嘴；4．噴霧室；5．盛料器；6．臺車；7．頂升氣缸；8．排水口；9．安全蓋；10．撐氣口11．空氣過濾器；12．加熱器3快速混合制粒機有臥式和立式兩種，是通過攪拌器混合及高速旋轉制粒刀切制，將物料制成濕顆粒的機器，具有混合與制粒的功能。優(yōu)勢：混合制粒所需時間短（一般僅需8～10min）制成的顆粒大小均勻，質地結實，細粉少，壓片時流動性好，制粒時所消耗的粘合劑少操作時混合部分密閉，粉塵無外溢，室內環(huán)境比較清潔設備的清洗比較方便?？焖倩旌现屏C結構簡圖1．盛料器；2．攪拌槳；3.蓋；4．制粒刀；5．控制器；6．制粒電機；7．攪拌電機；8．傳動皮帶；9機座；10．控制出料門立式快速混合制粒機1.容器；2．攪拌器；3．蓋；4．皮帶輪；5．攪拌電機6．制粒電機7．制粒刀；8．控制器；9．基座；10．出?？?.2藥品的凍干冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下，利用冰的直接升華性，使物料低溫脫水而達到干燥成粉體的一種方法。常用來干燥對熱不穩(wěn)定、易氧化、易變質的熱敏性物料、以及在水溶液中不穩(wěn)定和需要保持生物活性的物質。

優(yōu)點：避免藥品因高溫分解變質；產品質地疏松，加水后迅速溶解，恢復藥液原有特性；含水量低，一般在1%～3%左右；干燥在真空中進行,不易氧化，有利于產品長期貯存；臨床應用效果好，過敏現(xiàn)象，副作用少；產品劑量準確，外觀優(yōu)良。缺點：冷凍干燥設備較復雜；冷凍干燥時間長；耗能高。5.2.1冷凍干燥原理OA線是冰和水的平衡曲線；OB線是水和水蒸氣的平衡曲線；OC線是冰和水蒸氣的平衡曲線；O點是冰、水、汽的平衡點，這個溫度為0.01℃，壓力為613.3Pa；此時對于冰來說，降壓或升溫都會打破汽固平衡。當壓力低于613.3Pa時，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)和汽態(tài)存在，液態(tài)不存在。固相（冰）受熱時不經過液相直接變?yōu)槠啵欢嘤隼鋾r放熱直接變?yōu)楸??？梢姷凸踩埸c是在水