抗菌藥物的給藥方案設(shè)計(jì)

1抗菌藥物的給藥方案設(shè)計(jì)

2抗菌藥物濫用的后果耐藥菌株迅猛增加藥物不良反應(yīng)增多醫(yī)療資源浪費(fèi)患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重環(huán)境污染3來(lái)自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。

在發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗生素的使用以及在發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗生素終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷增長(zhǎng)。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）4合理應(yīng)用抗菌藥物的概念

合理應(yīng)用抗菌藥物是指在有明確指征的前提下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)慕o藥方法（給藥途徑、給藥時(shí)間、給藥次數(shù)、給藥順序、給藥速度等）、劑量和療程，最大限度地發(fā)揮抗菌藥物的治療和預(yù)防作用，以達(dá)到殺滅病原體和（或）控制感染的目的；同時(shí)采用各種相應(yīng)措施防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。5抗菌藥物療效的評(píng)價(jià)1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2.病原學(xué)療效：病原菌從病灶或血液中的清除率。與抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)。目前認(rèn)為病原菌的清除率更為重要。只有感染灶內(nèi)的病原菌被清除，才能達(dá)到徹底治愈的目的；同時(shí)病原菌被殺滅也防止了耐藥菌的產(chǎn)生。感染灶內(nèi)病原菌不能清除，有可能造成感染的遷延、復(fù)發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。6合理的抗菌藥物給藥方案規(guī)范的給藥方式意味著足夠抗菌藥物暴露(Optimumexposure)細(xì)菌學(xué)清除細(xì)菌學(xué)治愈:臨床治愈率高臨床癥狀與體征迅速消失防止耐藥菌的產(chǎn)生與傳播敏感菌不敏感／耐藥菌7不合理的抗菌藥物給藥方案不規(guī)范的給藥方式意味著沒(méi)有足夠抗菌藥物暴露(Sub-optimumexposure)細(xì)菌學(xué)失敗:臨床治愈率低臨床癥狀與體征逐漸消失存在治療失敗的危險(xiǎn)性有增加并發(fā)癥的危險(xiǎn)耐藥菌持續(xù)存在并繁殖耐藥性的誘導(dǎo)和傳播敏感菌不敏感／耐藥菌8根據(jù)PK/PD原理制訂給藥方案，可以達(dá)到更有效地清除病原菌，提高臨床治療效果，并防止在治療過(guò)程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。大量研究顯示：9

藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK):研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過(guò)程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過(guò)程的影響。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics,PD):研究藥物的作用及作用機(jī)制。時(shí)間

濃度靜態(tài)的方法用于評(píng)價(jià)抗菌藥物的體內(nèi)活性并非完全適當(dāng)V

11評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Cmaxmg/L：血藥峰濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡(jiǎn)稱達(dá)峰時(shí)間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmg

h/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）12評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）

MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍13評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC的比值Cmax/MIC：血藥峰濃度與MIC的比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過(guò)MIC的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示（2）time>MIC(%)：超過(guò)MIC濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（%）14PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUC15根據(jù)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴型抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時(shí)間依賴型抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents16濃度依賴型抗菌藥物對(duì)致病菌的抗菌活性取決于血藥峰濃度的高低，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即在很大范圍內(nèi)血藥峰濃度越高，殺滅致病菌的作用越強(qiáng)。這類藥物通常均具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)(postantibioticseffect，PAE)

timeEffectPK/PD17濃度依賴型抗菌藥物這類藥物可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。但對(duì)這類藥物中治療窗比較狹窄的藥物如氨基糖苷類，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。timeEffectPK/PD18濃度依賴型抗菌藥物氨基糖苷類氟喹諾酮類酮內(nèi)酯類（替利霉素等）兩性霉素B甲硝唑19

氨基糖苷類采用一日一次給藥方法的依據(jù)：其殺菌活性和臨床療效與Cmax／MIC和AUC24／MIC密切相關(guān)，減少給藥次數(shù)，加大每次用藥劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增強(qiáng)療效；本類藥物有較長(zhǎng)的PAE；本類藥物有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect，F(xiàn)EE)；降低腎毒性和耳毒性。20

但氨基糖苷類抗生素一日一次的給藥方案不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、G－桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者21

氟喹諾酮類藥物現(xiàn)在也主張采用一日一次的給藥方案，并認(rèn)為該方案不僅能提高療效，還能減少耐藥菌的產(chǎn)生。把Cmax／MIC和AUC24／MIC作為預(yù)測(cè)氟喹諾酮類療效的參數(shù)，其中最主要的參數(shù)是AUC24／MIC，并發(fā)現(xiàn)AUC24／MIC為125時(shí)是細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重要判斷點(diǎn)。但并非對(duì)所有細(xì)菌都要大于125，如對(duì)肺炎鏈球菌，AUC24／MIC在25～35范圍就能有效地抗菌。22MIC對(duì)抗菌藥物PD的影響MIC升高：濃度依賴型抗菌藥物：

Cmax/MICAUC/MIC

明顯降低23抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。時(shí)間依賴型抗菌藥物24無(wú)明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物

無(wú)明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物的特點(diǎn)是當(dāng)體內(nèi)藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌可迅速重新生長(zhǎng)繁殖，屬于此類的有β-酰胺類、紅霉索等老一代大環(huán)內(nèi)酯類品種、林可霉素類、利奈唑胺等，應(yīng)用此類抗菌藥物時(shí)應(yīng)盡量延長(zhǎng)T>MIC，應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類時(shí)T>MIC的時(shí)間應(yīng)達(dá)到兩次給藥間期的40～50％，故除極少數(shù)半衰期較長(zhǎng)的藥物外，宜采用將一日總藥量分為多次給予的方案。25有明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物

有明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物給藥間隔時(shí)間可以適當(dāng)延長(zhǎng)，屬于此類的有阿奇霉素等新大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素類、氟康唑等。26%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%27T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素類或頭孢菌素類治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21728PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短29美平0.5gq8h,iv60min,對(duì)不同細(xì)菌的Time>MIC(%)李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌(268)23.3h41.5%不動(dòng)桿菌屬(211)14.3h54%大腸埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%陰溝腸桿菌(96)0.256.3h79%30美平1g,q12h,iv60min藥時(shí)曲線住友制藥內(nèi)部資料31美平1g,q12h,iv60min對(duì)不同細(xì)菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌(268)24.3h35.9%不動(dòng)桿菌屬(211)15.3h44.3%大腸埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%陰溝腸桿菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期32美平0.5gq8h,iv60min,對(duì)不同細(xì)菌的Time>MIC(%)2003年中國(guó)十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測(cè)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC（h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌（123）81.5h18.8%鮑曼不動(dòng)桿菌（88）42.4h29.6%美平1g,q12h,iv60min對(duì)不同細(xì)菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌（123）82.4h19.8%鮑曼不動(dòng)（88）43.3h27.6%33美平對(duì)細(xì)菌MIC=4mg/L時(shí)的%T>MIC給藥方案TimeaboveMIC（h）Time>MIC(%)0.5gq6h,iv60min2.4h39.8%1.0gq8h,iv60min3.3h41.5%1.0g,q8h,iv2h3.9h48.3%2.0g,q12h,iv2h4.9h40.6%*2003年中國(guó)十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測(cè)34對(duì)于MIC值達(dá)到8mg/L以上的致病菌，如銅綠假單胞菌,美平可采用以下給藥方案給藥方案TimeaboveMIC(h)%T>MIC2.0g,q8h,iv1h3.341.5%美平2.0g,q8h,iv1h藥時(shí)曲線35碳青霉烯類的殺菌作用與%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大殺菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥Mutantpervertion比較10000例，美平0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、鮑氏不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué)碳青霉烯36%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物37A.增加每次給藥量通過(guò)增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺類的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加。

38B.增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。39美平0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)的臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正常化所需時(shí)間的中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r(shí)間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.40美平0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)兩種給藥方法的%T＞MIC同等，說(shuō)明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時(shí)間。5000例回顧性地比較研究表明：對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染，0.5g,q6h在整個(gè)治療期美平的總給藥量較少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率與1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHea