生長激素缺乏癥

生長激素缺乏癥匯報人：時間：生長激素缺乏癥（GHD）

是由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于生長激素分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。患者身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下或低于平均數(shù)減2個標(biāo)準(zhǔn)差，呈勻稱性身材矮小，智力發(fā)育正常。

發(fā)生率約為20/10萬-25/10萬。在血液循環(huán)中，大約50%的生長激素與生長激素結(jié)合蛋白（GHBP）結(jié)合，以GH-GHBP復(fù)合物的形式存在。生長激素的自然分泌呈脈沖式，約每2-3小時出現(xiàn)一個峰值，夜間入睡后分泌量增高，且與睡眠深度有關(guān)，在III或IV期睡眠相時達(dá)高峰；白天空腹時和運動后偶見高峰。初生嬰兒血清GH水平較高，分泌節(jié)律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波動。生后2-3周血清GH濃度開始下降，分泌節(jié)律在生后2個月開始出現(xiàn)。兒童期GH每日分泌量高于成人，在青春發(fā)育期更明顯。生長激素的合成、分泌和功能GH可以直接作用于細(xì)胞發(fā)揮生物效應(yīng)，但其大部分功能必須通過胰島素樣生長因子（IGF）介導(dǎo)。IGF是一組具有促進(jìn)生長作用的多肽，人體內(nèi)有兩種IGF，即IGF-1和IGF-2。IGF-1是分子量為7.5kD的單鏈多肽，其編碼基因位于12q22-q24.1，長約85kb，有6個外顯子和5個內(nèi)含子。分泌細(xì)胞廣泛存在于肝、腎、脾、肺、心、腦和腸等組織中，各組織合成的IGF-1大都以自分泌或鄰分泌方式發(fā)揮其促生長作用。但循環(huán)中的IGF-1主要是由肝臟分泌的，其合成主要受GH的調(diào)節(jié)，亦與年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)等因素有關(guān)。GH通過肝臟生長激素受體促進(jìn)肝臟IGF-1基因的表達(dá)，從而促進(jìn)IGF-1的合成和釋放。IGF-2的作用尚未完全闡明。生長激素的合成、分泌和功能IGFBP是一個包含6個具有高度同源性、與IGF有高度親和力的蛋白成員的家族，其中IGFBP-3與GH關(guān)系密切。血液循環(huán)中90%的IGF-1與IGFBP結(jié)合，僅1%左右是游離的。GH是調(diào)節(jié)血IGF-1和IGFBP-3濃度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平隨GH分泌狀態(tài)而改變，但其改變速度較慢。因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相對穩(wěn)定，而且無明顯脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化，能較好地反映內(nèi)源性生長激素分泌狀態(tài)。血液循環(huán)中的GH及IGF-1可反饋調(diào)節(jié)垂體GH的分泌，或間接作用于下丘腦抑制生長激素釋放激素的分泌，并可刺激生長激素釋放抑制激素分泌。生長激素的合成、分泌和功能生長激素的基本功能是促進(jìn)生長，同時也是體內(nèi)多種物質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子。其主要生物效應(yīng)為：①促生長效應(yīng)：促進(jìn)人體各種組織細(xì)胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系統(tǒng)器官生長發(fā)育，骨骼的增長即導(dǎo)致身體長高；②促代謝效應(yīng)：GH促生長作用的基礎(chǔ)是促進(jìn)合成代謝，可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成和氨基酸的轉(zhuǎn)運和攝??；促進(jìn)肝糖原分解，減少對葡萄糖的利用，降低細(xì)胞對胰島素的敏感性，使血糖升高；促進(jìn)脂肪組織分解和游離脂肪酸的氧化生酮過程；促進(jìn)骨骺軟骨細(xì)胞增殖并合成含有膠原和硫酸粘多糖的基質(zhì)。生長激素的合成、分泌和功能病因繼發(fā)性多為器質(zhì)性，常繼發(fā)性下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細(xì)胞浸潤、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等暫時性體質(zhì)性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲減等均可造成暫時性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常。原發(fā)性下丘腦-垂體功能障礙遺傳性生長激素缺乏ABC病因下丘腦-垂體功能障礙垂體發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引起生長激素合成和分泌障礙，其中有些伴有視中隔發(fā)育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘腦功能缺陷所造成的生長激素缺乏癥遠(yuǎn)較垂體功能不足導(dǎo)致者多。其中因神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導(dǎo)致生長激素釋放激素分泌不足引起的身材矮小者稱為生長激素神經(jīng)分泌功能障礙，這類患兒在GH藥物刺激試驗中GH峰值＞10ug/L。病因遺傳性生長激素缺乏GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥，而垂體Pit-1轉(zhuǎn)錄因子缺陷導(dǎo)致多種垂體激素缺乏癥，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。生長激素缺乏癥按遺傳方式分為I、II、III3型。此外，還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，但呈現(xiàn)GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見的遺傳性疾病。

臨床表現(xiàn)特發(fā)性生長激素缺乏癥多見于男孩，男：女為3：1?；純撼錾鷷r身長和體重均正常，1歲后出現(xiàn)生長速度減慢，身高落后比體重低下更為顯著，身高低于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下（或低于平均數(shù)減兩個標(biāo)準(zhǔn)差），身高年增長速率＜5cm。智能發(fā)育正常。患兒頭顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細(xì)膩，頭發(fā)纖細(xì)，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。患兒雖生長落后，但身體各部比例勻稱。骨骼發(fā)育落后，骨齡落后于實際年齡2歲以上，但與其身高的年齡相仿，骨骺融合較晚。多數(shù)患兒青春期發(fā)育延遲。有些生長激素缺乏患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長遲緩?fù)?，尚有其他伴隨癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏者容易發(fā)生低血糖；伴促甲狀腺激素缺乏者可有食欲缺乏、活動較少等輕度甲狀腺功能不足的癥狀；伴有促性腺激素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖，至青春期仍無性器官和第二性征發(fā)育等。器質(zhì)性生長激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導(dǎo)致者，常伴有尿崩癥。顱內(nèi)腫瘤導(dǎo)致者則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高以及視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征。實驗室檢查1、生長激素激發(fā)試驗生長激素缺乏癥的診斷依靠GH水平的測定。因生理狀態(tài)下GH呈脈沖式分泌，這種分泌與下丘腦、垂體、神經(jīng)遞質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，有明顯個體差異，并受睡眠、運動、攝食和應(yīng)激的影響，故單次測定血GH水平不能真正反映機(jī)體的GH分泌情況。因此，對疑診患兒必須進(jìn)行GH刺激試驗，以判斷其垂體分泌GH的功能。試驗方法采血時間生理性1、運動禁食4-8h后，劇烈活動15-20分鐘開始活動后20-40分鐘2、睡眠晚間入睡后用腦電圖監(jiān)護(hù)III-IV期睡眠時藥物刺激1、胰島素0.05-0.1U/kg，靜注0,15,30,60,90分鐘測血糖,GH2、精氨酸0.5g/kg，用注射用水配成5%-10%溶液，30分鐘靜滴完0,30,60,90,120分鐘測GH3、可樂定0.004mg/kg，1次口服同上4、左旋多巴10mg/kg，1次口服同上實驗室檢查1、生長激素激發(fā)試驗經(jīng)典的GH刺激試驗包括生理性刺激試驗（睡眠試驗、運動試驗）和藥物刺激試驗。生理性刺激試驗要求一定的條件和設(shè)備：睡眠試驗必須在腦電圖的監(jiān)測下，于睡眠的第三期或第四期采血測GH才能得到正確的結(jié)果；運動試驗則必須達(dá)到規(guī)定的強(qiáng)度，才能產(chǎn)生促進(jìn)GH分泌的作用。因此，生理性刺激試驗在兒童中難以獲得可靠的資料。藥物刺激試驗是借助于胰島素、精氨酸、可樂定、高血糖素、左旋多巴等藥物促進(jìn)GH分泌而進(jìn)行的，作用機(jī)制隨藥物而不同，GH分泌峰值的大小和呈現(xiàn)的時間也不同。為排除外源因素的影響，刺激試驗前應(yīng)禁食、臥床休息，于試驗前30分鐘放好留置針頭，在上午8-10時進(jìn)行試驗。一般認(rèn)為GH峰值＜10ug/L即為分泌功能不正常。GH峰值＜5ug/L，為GH完全缺乏；GH峰值5-10ug/L，為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗結(jié)果都不正常時，方可確診為生長激素缺乏癥。一般多選擇胰島素加可樂定或左旋多巴試驗。實驗室檢查2、血24小時GH分泌譜測定正常人GH峰值與基值差別很大，24小時的GH分泌量可以比較準(zhǔn)確地反映體內(nèi)GH分泌情況。尤其是對生長激素神經(jīng)分泌功能障礙患兒，其GH分泌功能在藥物刺激試驗可為正常，但其24小時分泌量則不足，夜晚睡眠時的GH峰值亦低。但該方法繁瑣，采血次數(shù)多，不易為患者接受。實驗室檢查3、胰島素樣生長因子（IGF-1）和IGFBP-3的測定IGF-1主要以蛋白結(jié)合的形式（IGFBPs）存在于血液循環(huán)中，其中以IGFBP-3為主。IGFBP-3有運送和調(diào)節(jié)IGF-1的功能，其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此IGF-1和IGFBP-3都是檢測GH-IGF軸功能的指標(biāo)。兩者分泌模式與GH不同，呈非脈沖式分泌，較少日夜波動，血液循環(huán)中的水平比較穩(wěn)定。血清IGF-1出生時的水平非常低，隨后在兒童期緩慢升高，在青春發(fā)育期升高顯著，以后隨著年齡的增長而有所減少。青春期女孩出現(xiàn)高峰的時間約早于男孩2年。IGFBP-3的水平變動與其相似，但變化較小。目前認(rèn)為IGF-1、IGFBP-3可作為5歲至青春發(fā)育期前兒童生長激素缺乏癥篩查指標(biāo)，但該指標(biāo)有一定的局限性。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各種各樣的因素影響，如性別、年齡、營養(yǎng)狀況、性發(fā)育程度和甲狀腺功能等，故必須建立不同性別和年齡組兒童的正常參考值范圍。另外，IGF-1測定還可監(jiān)測GH治療后的反應(yīng)，并具有一定的鑒別診斷意義。如矮小兒童GH激發(fā)試驗中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生長速率加快，提示患兒GH分子有變異；如IGF-1不升高，生長不加速，則提示可能系生長激素受體缺陷。實驗室檢查4、其他輔助檢查（1）X線檢查：常用左手腕、掌、指骨正位片評定骨齡；生長激素缺乏癥患兒骨齡常落后于實際年齡2歲或2歲以上；（2）MRI檢查：已確診為生長激素缺乏癥的患兒，需行頭顱MRI檢查，以了解有無下丘腦-垂體發(fā)育異常及器質(zhì)性病變，尤其對檢測腫瘤有重要意義。5、其他內(nèi)分泌檢查生長激素缺乏癥診斷一旦確立，應(yīng)檢查下丘腦-垂體軸的其他內(nèi)分泌功能。根據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素刺激試驗和促性腺激素釋放激素刺激試驗以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸和性腺軸的功能。6、染色體檢查對矮身材患兒具有體態(tài)發(fā)育異常者應(yīng)進(jìn)行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期發(fā)育延遲者，應(yīng)常規(guī)行染色體分析，排除常見的染色體疾病如Turner綜合征等。7、基因檢測隨著二代測序及全基因組外顯子測序等技術(shù)的臨床應(yīng)用，基因檢測在矮身材的診斷過程中的作用日益重要?？蛇M(jìn)行與腺垂體發(fā)育缺陷相關(guān)的基因和與GH-IGF-1軸缺陷相關(guān)的的基因分析。診斷診斷依據(jù)：①勻稱性身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下者（或低于平均數(shù)減兩個標(biāo)準(zhǔn)差）；②生長緩慢，生長速率＜5cm/年；③骨齡落后于實際年齡2歲及以上；④兩種藥物激發(fā)試驗結(jié)果均提示GH峰值低下（＜10ug/L）；⑤智能正常；⑥排除其他影響生長的疾病。鑒別診斷家族性矮身材父母身高均矮，患兒身高常在第3百分位數(shù)左右，但其生長速率＞5cm/年，骨齡和實際年齡相稱，智能和性發(fā)育正常。多見于男孩。青春期開始發(fā)育的時間比正常兒童遲3-5年，青春期前生長緩慢，骨齡也相應(yīng)落后，但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終身高正常。父母一方往往有青春期發(fā)育延遲病史。體質(zhì)性生長及青春期延遲病因不明。出生時身長和體重正常；生長速率稍慢或正常，一般年生長速率＜5cm；兩項GH刺激試驗的GH峰值≥10ug/L，IGF-1的濃度正常；骨齡正?；蜓舆t。無明顯的慢性器質(zhì)性疾病，無嚴(yán)重的心理情感障礙，無染色體異常。特發(fā)性矮身材本病為常染色體顯性遺傳病。臨床主要特征為特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心臟病等。染色體核型分析正常，確診需行基因診斷。Noonan綜合征鑒別診斷家族性矮身材各種骨、軟骨發(fā)育不全等，均有特殊的面容和體態(tài)，可選擇進(jìn)行骨骼X線片檢查以鑒別。骨骼發(fā)育障礙先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、性早熟、皮質(zhì)醇增多癥、粘多糖病、糖原累積病等各有其特殊的臨床表現(xiàn)，易于鑒別。其他內(nèi)分泌代謝病引起的生長落后先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）女孩身材矮小時應(yīng)考慮此病。本病的臨床特點為：身材矮??；第二性征不發(fā)育；具有特殊的軀體特征，如頸短、頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、乳距寬、色素痣多等。典型的Turner綜合征與生長激素缺乏癥不難區(qū)別，但嵌合型或等臂染色體所致者因癥狀不典型，需進(jìn)行染色體核型分析以鑒別。該癥除有生長發(fā)育落后、骨齡明顯落后外，還有特殊面容、基礎(chǔ)代謝率低、智能低下，故不難與生長激素缺乏癥區(qū)別。但有些晚發(fā)性病例癥狀不明顯，需借助血T4降低、TSH升高等指標(biāo)鑒別。先天性甲狀腺功能減退癥治療生長激素基因重組人生長激素替代治療已被廣泛應(yīng)用，目前大都采用0.1U/kg.d，每晚臨睡前皮下注射一次（或每周總劑量分6-7次注射）的方案。促生長治療應(yīng)持續(xù)至骨骺閉合為止。治療時