生長(zhǎng)激素缺乏癥

生長(zhǎng)激素缺乏癥匯報(bào)人：時(shí)間：生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）

是由于腺垂體合成和分泌生長(zhǎng)激素部分或完全缺乏，或由于生長(zhǎng)激素分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病。患者身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線(xiàn)第3百分位數(shù)以下或低于平均數(shù)減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，呈勻稱(chēng)性身材矮小，智力發(fā)育正常。

發(fā)生率約為20/10萬(wàn)-25/10萬(wàn)。在血液循環(huán)中，大約50%的生長(zhǎng)激素與生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白（GHBP）結(jié)合，以GH-GHBP復(fù)合物的形式存在。生長(zhǎng)激素的自然分泌呈脈沖式，約每2-3小時(shí)出現(xiàn)一個(gè)峰值，夜間入睡后分泌量增高，且與睡眠深度有關(guān)，在III或IV期睡眠相時(shí)達(dá)高峰；白天空腹時(shí)和運(yùn)動(dòng)后偶見(jiàn)高峰。初生嬰兒血清GH水平較高，分泌節(jié)律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波動(dòng)。生后2-3周血清GH濃度開(kāi)始下降，分泌節(jié)律在生后2個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)。兒童期GH每日分泌量高于成人，在青春發(fā)育期更明顯。生長(zhǎng)激素的合成、分泌和功能GH可以直接作用于細(xì)胞發(fā)揮生物效應(yīng)，但其大部分功能必須通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）介導(dǎo)。IGF是一組具有促進(jìn)生長(zhǎng)作用的多肽，人體內(nèi)有兩種IGF，即IGF-1和IGF-2。IGF-1是分子量為7.5kD的單鏈多肽，其編碼基因位于12q22-q24.1，長(zhǎng)約85kb，有6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子。分泌細(xì)胞廣泛存在于肝、腎、脾、肺、心、腦和腸等組織中，各組織合成的IGF-1大都以自分泌或鄰分泌方式發(fā)揮其促生長(zhǎng)作用。但循環(huán)中的IGF-1主要是由肝臟分泌的，其合成主要受GH的調(diào)節(jié)，亦與年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等因素有關(guān)。GH通過(guò)肝臟生長(zhǎng)激素受體促進(jìn)肝臟IGF-1基因的表達(dá)，從而促進(jìn)IGF-1的合成和釋放。IGF-2的作用尚未完全闡明。生長(zhǎng)激素的合成、分泌和功能IGFBP是一個(gè)包含6個(gè)具有高度同源性、與IGF有高度親和力的蛋白成員的家族，其中IGFBP-3與GH關(guān)系密切。血液循環(huán)中90%的IGF-1與IGFBP結(jié)合，僅1%左右是游離的。GH是調(diào)節(jié)血IGF-1和IGFBP-3濃度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平隨GH分泌狀態(tài)而改變，但其改變速度較慢。因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相對(duì)穩(wěn)定，而且無(wú)明顯脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化，能較好地反映內(nèi)源性生長(zhǎng)激素分泌狀態(tài)。血液循環(huán)中的GH及IGF-1可反饋調(diào)節(jié)垂體GH的分泌，或間接作用于下丘腦抑制生長(zhǎng)激素釋放激素的分泌，并可刺激生長(zhǎng)激素釋放抑制激素分泌。生長(zhǎng)激素的合成、分泌和功能生長(zhǎng)激素的基本功能是促進(jìn)生長(zhǎng)，同時(shí)也是體內(nèi)多種物質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子。其主要生物效應(yīng)為：①促生長(zhǎng)效應(yīng)：促進(jìn)人體各種組織細(xì)胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系統(tǒng)器官生長(zhǎng)發(fā)育，骨骼的增長(zhǎng)即導(dǎo)致身體長(zhǎng)高；②促代謝效應(yīng)：GH促生長(zhǎng)作用的基礎(chǔ)是促進(jìn)合成代謝，可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝??；促進(jìn)肝糖原分解，減少對(duì)葡萄糖的利用，降低細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，使血糖升高；促進(jìn)脂肪組織分解和游離脂肪酸的氧化生酮過(guò)程；促進(jìn)骨骺軟骨細(xì)胞增殖并合成含有膠原和硫酸粘多糖的基質(zhì)。生長(zhǎng)激素的合成、分泌和功能病因繼發(fā)性多為器質(zhì)性，常繼發(fā)性下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細(xì)胞浸潤(rùn)、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等暫時(shí)性體質(zhì)性生長(zhǎng)及青春期延遲、社會(huì)心理性生長(zhǎng)抑制、原發(fā)性甲減等均可造成暫時(shí)性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常。原發(fā)性下丘腦-垂體功能障礙遺傳性生長(zhǎng)激素缺乏ABC病因下丘腦-垂體功能障礙垂體發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引起生長(zhǎng)激素合成和分泌障礙，其中有些伴有視中隔發(fā)育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘腦功能缺陷所造成的生長(zhǎng)激素缺乏癥遠(yuǎn)較垂體功能不足導(dǎo)致者多。其中因神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導(dǎo)致生長(zhǎng)激素釋放激素分泌不足引起的身材矮小者稱(chēng)為生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙，這類(lèi)患兒在GH藥物刺激試驗(yàn)中GH峰值＞10ug/L。病因遺傳性生長(zhǎng)激素缺乏GH1基因缺陷引起單純性生長(zhǎng)激素缺乏癥，而垂體Pit-1轉(zhuǎn)錄因子缺陷導(dǎo)致多種垂體激素缺乏癥，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。生長(zhǎng)激素缺乏癥按遺傳方式分為I、II、III3型。此外，還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長(zhǎng)激素缺乏癥相似，但呈現(xiàn)GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見(jiàn)的遺傳性疾病。

臨床表現(xiàn)特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥多見(jiàn)于男孩，男：女為3：1?；純撼錾鷷r(shí)身長(zhǎng)和體重均正常，1歲后出現(xiàn)生長(zhǎng)速度減慢，身高落后比體重低下更為顯著，身高低于同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線(xiàn)第3百分位數(shù)以下（或低于平均數(shù)減兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差），身高年增長(zhǎng)速率＜5cm。智能發(fā)育正常?；純侯^顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細(xì)膩，頭發(fā)纖細(xì)，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊?；純弘m生長(zhǎng)落后，但身體各部比例勻稱(chēng)。骨骼發(fā)育落后，骨齡落后于實(shí)際年齡2歲以上，但與其身高的年齡相仿，骨骺融合較晚。多數(shù)患兒青春期發(fā)育延遲。有些生長(zhǎng)激素缺乏患兒同時(shí)伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類(lèi)患兒除生長(zhǎng)遲緩?fù)?，尚有其他伴隨癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏者容易發(fā)生低血糖；伴促甲狀腺激素缺乏者可有食欲缺乏、活動(dòng)較少等輕度甲狀腺功能不足的癥狀；伴有促性腺激素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖，至青春期仍無(wú)性器官和第二性征發(fā)育等。器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導(dǎo)致者，常伴有尿崩癥。顱內(nèi)腫瘤導(dǎo)致者則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高以及視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征。實(shí)驗(yàn)室檢查1、生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷依靠GH水平的測(cè)定。因生理狀態(tài)下GH呈脈沖式分泌，這種分泌與下丘腦、垂體、神經(jīng)遞質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，有明顯個(gè)體差異，并受睡眠、運(yùn)動(dòng)、攝食和應(yīng)激的影響，故單次測(cè)定血GH水平不能真正反映機(jī)體的GH分泌情況。因此，對(duì)疑診患兒必須進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)，以判斷其垂體分泌GH的功能。試驗(yàn)方法采血時(shí)間生理性1、運(yùn)動(dòng)禁食4-8h后，劇烈活動(dòng)15-20分鐘開(kāi)始活動(dòng)后20-40分鐘2、睡眠晚間入睡后用腦電圖監(jiān)護(hù)III-IV期睡眠時(shí)藥物刺激1、胰島素0.05-0.1U/kg，靜注0,15,30,60,90分鐘測(cè)血糖,GH2、精氨酸0.5g/kg，用注射用水配成5%-10%溶液，30分鐘靜滴完0,30,60,90,120分鐘測(cè)GH3、可樂(lè)定0.004mg/kg，1次口服同上4、左旋多巴10mg/kg，1次口服同上實(shí)驗(yàn)室檢查1、生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)經(jīng)典的GH刺激試驗(yàn)包括生理性刺激試驗(yàn)（睡眠試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)）和藥物刺激試驗(yàn)。生理性刺激試驗(yàn)要求一定的條件和設(shè)備：睡眠試驗(yàn)必須在腦電圖的監(jiān)測(cè)下，于睡眠的第三期或第四期采血測(cè)GH才能得到正確的結(jié)果；運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)則必須達(dá)到規(guī)定的強(qiáng)度，才能產(chǎn)生促進(jìn)GH分泌的作用。因此，生理性刺激試驗(yàn)在兒童中難以獲得可靠的資料。藥物刺激試驗(yàn)是借助于胰島素、精氨酸、可樂(lè)定、高血糖素、左旋多巴等藥物促進(jìn)GH分泌而進(jìn)行的，作用機(jī)制隨藥物而不同，GH分泌峰值的大小和呈現(xiàn)的時(shí)間也不同。為排除外源因素的影響，刺激試驗(yàn)前應(yīng)禁食、臥床休息，于試驗(yàn)前30分鐘放好留置針頭，在上午8-10時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。一般認(rèn)為GH峰值＜10ug/L即為分泌功能不正常。GH峰值＜5ug/L，為GH完全缺乏；GH峰值5-10ug/L，為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗(yàn)均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗(yàn)結(jié)果都不正常時(shí)，方可確診為生長(zhǎng)激素缺乏癥。一般多選擇胰島素加可樂(lè)定或左旋多巴試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查2、血24小時(shí)GH分泌譜測(cè)定正常人GH峰值與基值差別很大，24小時(shí)的GH分泌量可以比較準(zhǔn)確地反映體內(nèi)GH分泌情況。尤其是對(duì)生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙患兒，其GH分泌功能在藥物刺激試驗(yàn)可為正常，但其24小時(shí)分泌量則不足，夜晚睡眠時(shí)的GH峰值亦低。但該方法繁瑣，采血次數(shù)多，不易為患者接受。實(shí)驗(yàn)室檢查3、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）和IGFBP-3的測(cè)定IGF-1主要以蛋白結(jié)合的形式（IGFBPs）存在于血液循環(huán)中，其中以IGFBP-3為主。IGFBP-3有運(yùn)送和調(diào)節(jié)IGF-1的功能，其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此IGF-1和IGFBP-3都是檢測(cè)GH-IGF軸功能的指標(biāo)。兩者分泌模式與GH不同，呈非脈沖式分泌，較少日夜波動(dòng)，血液循環(huán)中的水平比較穩(wěn)定。血清IGF-1出生時(shí)的水平非常低，隨后在兒童期緩慢升高，在青春發(fā)育期升高顯著，以后隨著年齡的增長(zhǎng)而有所減少。青春期女孩出現(xiàn)高峰的時(shí)間約早于男孩2年。IGFBP-3的水平變動(dòng)與其相似，但變化較小。目前認(rèn)為IGF-1、IGFBP-3可作為5歲至青春發(fā)育期前兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥篩查指標(biāo)，但該指標(biāo)有一定的局限性。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各種各樣的因素影響，如性別、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、性發(fā)育程度和甲狀腺功能等，故必須建立不同性別和年齡組兒童的正常參考值范圍。另外，IGF-1測(cè)定還可監(jiān)測(cè)GH治療后的反應(yīng)，并具有一定的鑒別診斷意義。如矮小兒童GH激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生長(zhǎng)速率加快，提示患兒GH分子有變異；如IGF-1不升高，生長(zhǎng)不加速，則提示可能系生長(zhǎng)激素受體缺陷。實(shí)驗(yàn)室檢查4、其他輔助檢查（1）X線(xiàn)檢查：常用左手腕、掌、指骨正位片評(píng)定骨齡；生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒骨齡常落后于實(shí)際年齡2歲或2歲以上；（2）MRI檢查：已確診為生長(zhǎng)激素缺乏癥的患兒，需行頭顱MRI檢查，以了解有無(wú)下丘腦-垂體發(fā)育異常及器質(zhì)性病變，尤其對(duì)檢測(cè)腫瘤有重要意義。5、其他內(nèi)分泌檢查生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷一旦確立，應(yīng)檢查下丘腦-垂體軸的其他內(nèi)分泌功能。根據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測(cè)定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素刺激試驗(yàn)和促性腺激素釋放激素刺激試驗(yàn)以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸和性腺軸的功能。6、染色體檢查對(duì)矮身材患兒具有體態(tài)發(fā)育異常者應(yīng)進(jìn)行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期發(fā)育延遲者，應(yīng)常規(guī)行染色體分析，排除常見(jiàn)的染色體疾病如Turner綜合征等。7、基因檢測(cè)隨著二代測(cè)序及全基因組外顯子測(cè)序等技術(shù)的臨床應(yīng)用，基因檢測(cè)在矮身材的診斷過(guò)程中的作用日益重要?？蛇M(jìn)行與腺垂體發(fā)育缺陷相關(guān)的基因和與GH-IGF-1軸缺陷相關(guān)的的基因分析。診斷診斷依據(jù)：①勻稱(chēng)性身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線(xiàn)第3百分位數(shù)以下者（或低于平均數(shù)減兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）；②生長(zhǎng)緩慢，生長(zhǎng)速率＜5cm/年；③骨齡落后于實(shí)際年齡2歲及以上；④兩種藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果均提示GH峰值低下（＜10ug/L）；⑤智能正常；⑥排除其他影響生長(zhǎng)的疾病。鑒別診斷家族性矮身材父母身高均矮，患兒身高常在第3百分位數(shù)左右，但其生長(zhǎng)速率＞5cm/年，骨齡和實(shí)際年齡相稱(chēng)，智能和性發(fā)育正常。多見(jiàn)于男孩。青春期開(kāi)始發(fā)育的時(shí)間比正常兒童遲3-5年，青春期前生長(zhǎng)緩慢，骨齡也相應(yīng)落后，但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終身高正常。父母一方往往有青春期發(fā)育延遲病史。體質(zhì)性生長(zhǎng)及青春期延遲病因不明。出生時(shí)身長(zhǎng)和體重正常；生長(zhǎng)速率稍慢或正常，一般年生長(zhǎng)速率＜5cm；兩項(xiàng)GH刺激試驗(yàn)的GH峰值≥10ug/L，IGF-1的濃度正常；骨齡正?；蜓舆t。無(wú)明顯的慢性器質(zhì)性疾病，無(wú)嚴(yán)重的心理情感障礙，無(wú)染色體異常。特發(fā)性矮身材本病為常染色體顯性遺傳病。臨床主要特征為特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心臟病等。染色體核型分析正常，確診需行基因診斷。Noonan綜合征鑒別診斷家族性矮身材各種骨、軟骨發(fā)育不全等，均有特殊的面容和體態(tài)，可選擇進(jìn)行骨骼X線(xiàn)片檢查以鑒別。骨骼發(fā)育障礙先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、性早熟、皮質(zhì)醇增多癥、粘多糖病、糖原累積病等各有其特殊的臨床表現(xiàn)，易于鑒別。其他內(nèi)分泌代謝病引起的生長(zhǎng)落后先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）女孩身材矮小時(shí)應(yīng)考慮此病。本病的臨床特點(diǎn)為：身材矮小；第二性征不發(fā)育；具有特殊的軀體特征，如頸短、頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、乳距寬、色素痣多等。典型的Turner綜合征與生長(zhǎng)激素缺乏癥不難區(qū)別，但嵌合型或等臂染色體所致者因癥狀不典型，需進(jìn)行染色體核型分析以鑒別。該癥除有生長(zhǎng)發(fā)育落后、骨齡明顯落后外，還有特殊面容、基礎(chǔ)代謝率低、智能低下，故不難與生長(zhǎng)激素缺乏癥區(qū)別。但有些晚發(fā)性病例癥狀不明顯，需借助血T4降低、TSH升高等指標(biāo)鑒別。先天性甲狀腺功能減退癥治療生長(zhǎng)激素基因重組人生長(zhǎng)激素替代治療已被廣泛應(yīng)用，目前大都采用0.1U/kg.d，每晚臨睡前皮下注射一次（或每周總劑量分6-7次注射）的方案。促生長(zhǎng)治療應(yīng)持續(xù)至骨骺閉合為止。治療時(shí)