病毒性肝炎課件-002

治療治療1病毒性肝炎的治療應(yīng)根據(jù)不同病原、不同臨床類型及組織學(xué)損害區(qū)別對(duì)待。治療原則：以休息、營養(yǎng)為主輔以適當(dāng)藥物避免飲酒、過度勞累和損害肝臟的藥物病毒性肝炎的治療應(yīng)根據(jù)不同病原、不同臨床類型及組織學(xué)損害區(qū)別2㈠急性病毒性肝炎的治療治療原則：如無特殊并發(fā)癥，應(yīng)以休息、營養(yǎng)等一般治療為主，避免濫用藥物。1.一般治療：隔離、休息、營養(yǎng)2.對(duì)癥治療：選用1～2種藥物即可（1）降黃疸藥物

西藥：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等中藥：苦黃注射液、丹參等淤膽型肝炎：糖皮質(zhì)激素、苯巴比妥等（2）降酶藥物：水飛薊類、甘草甜素類、垂盆草等（3）其他：改善納差、腹脹、惡心等癥狀3.抗病毒治療：一般不需要㈠急性病毒性肝炎的治療治療原則：如無特殊并發(fā)癥，應(yīng)以休息、3急性甲型、乙型和戊型肝炎：對(duì)癥及支持治療。孕婦和老年人患急性戊型肝炎，較易發(fā)展為重型肝炎，應(yīng)按較重肝炎處理。急性丙型肝炎：盡早抗病毒治療，早期應(yīng)用干擾素可減少慢性化，加用利巴韋林口服，800～1000mg/d，可增強(qiáng)療效。急性甲型、乙型和戊型肝炎：對(duì)癥及支持治療。4（二）慢性病毒性肝炎的治療治療原則：在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病毒治療是關(guān)鍵。(病原治療)●治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：HBVDNA陰轉(zhuǎn)，

肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定。HBeAg血清轉(zhuǎn)換，肝功能正常（二）慢性病毒性肝炎的治療治療原則：在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)5一般治療：合理休息、合理飲食、心理平衡改善和恢復(fù)肝功能：非特異性護(hù)肝藥：維生素、還原型谷胱甘肽、肝泰樂等降酶藥：甘草甜素、苦參素、聯(lián)苯雙酯、垂盆草、齊墩果酸等退黃藥：茵梔黃、苦黃、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂等免疫調(diào)節(jié)治療：胸腺肽等抗肝纖維化治療抗病毒治療：慢性乙肝α干擾素、核苷類似物等丙肝干擾素加利巴韋林一般治療：合理休息、合理飲食、心理平衡6治療總體目標(biāo)

最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。治療措施：抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療抗纖維化治療對(duì)癥治療

抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療總體目標(biāo)最大限度地長期抑制或消除7慢乙肝的治療目標(biāo)2008年APASL共識(shí)1 持久地抑制HBV復(fù)制…預(yù)防肝臟失代償、降低或預(yù)防進(jìn)展為肝硬化/肝癌及延長存活期2007年AASLD實(shí)踐指南2 獲得持續(xù)性地抑制HBV復(fù)制與肝病的緩解…最終目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭及肝癌2009年EASL實(shí)踐指南3 乙肝的治療目標(biāo)是通過預(yù)防肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌及死亡的疾病進(jìn)展來提高生活質(zhì)量與存活率。如果能夠持續(xù)地抑制HBV的復(fù)制，這一目標(biāo)就能實(shí)現(xiàn)，……慢乙肝的治療目標(biāo)2008年APASL共識(shí)181992

干擾素alfa-2b被批準(zhǔn)用于HBV治療2002

阿德福韋酯被批準(zhǔn)用于HBV治療2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準(zhǔn)

用于HBV治療1998

拉米夫定是首個(gè)被批準(zhǔn)用于HBV治療的核苷類似物2006

替比夫定被批準(zhǔn)用于HBV治療現(xiàn)有的抗HBV治療2008

替諾福韋被批準(zhǔn)用于HBV治療1992

干擾素alfa-2b2002

阿德福韋酯2005

9抗病毒治療藥物介紹

目前認(rèn)為具有直接抗病毒作用藥物兩大類：1.干擾素2.核苷類藥物此外尚有部分非主流抗病毒作用藥物抗病毒治療藥物介紹

目前認(rèn)為具有直接抗病毒作用藥物兩大類：10現(xiàn)有主流抗病毒治療藥物1.常規(guī)-干擾素和PEG-干擾素2.核苷類似物1）拉米夫定2）阿德福韋3）恩替卡韋4）替比夫定

此外尚有非主流抗病毒作用藥物

胸腺肽1苦參素等含生物堿類藥物

抗病毒藥物現(xiàn)有主流抗病毒治療藥物

抗病毒藥物111.干擾素

干擾素（IFN）1976年始用于治

療乙肝，至今仍為世人公認(rèn)的抗

HBV有效藥，是兼有抗病毒及增強(qiáng)

免疫功能的藥物。1.干擾素干擾素（IFN）1976年始用于治12干擾素抗病毒機(jī)制示意圖HBV顆粒前基因mRNA逆轉(zhuǎn)錄酶負(fù)鏈DNA細(xì)胞膜IFNNKMHCI+++_+cccDNAmRNA細(xì)胞核THTc干擾素抗病毒機(jī)制示意圖HBV顆粒前基因逆轉(zhuǎn)錄酶負(fù)鏈DNA細(xì)胞13肝細(xì)胞膜MHC-1糖蛋白↑

IFN-αNK細(xì)胞活化→IFN-γTNF-α

MФFCRDC抗原提呈T0→TH1IL-2R表達(dá)↑

TNF-αRIL-12↑TH1功能增強(qiáng)

IFN-γTNF-αIL-2↑

CTL活性增強(qiáng)

肝細(xì)胞膜MH14干擾素目前有兩種劑型：

1.普通IFNα：5mu/次，ihorim，qod（前2周qd作強(qiáng)化誘導(dǎo)）2.PegIFNα-2a：135-180μg/次，ih，qw或PegIFNα-2b：1.0-1.5μg/kg/次，ih，qw

療程：1年以上，原則上只要患者能耐受干擾素副作用、經(jīng)濟(jì)上能承受費(fèi)用，療程2年以上。干擾素目前有兩種劑型：15影響干擾素療效因素：下列因素對(duì)干擾素治療效果較好：（1）治療前ALT較高水平，2×ULN＜ALT≤10×ULN；（2）治療前HBV-DNA水平＜2×108cop/ml（普通干擾素＜5×106cop/ml）；（3）女性患者；（4）病程短；（5）非母嬰垂直傳播；（6）肝臟纖維化程度輕；（7）對(duì)治療的依從性好；（8）無HCV、HDV、HIV等合并感染者。（9）無糖尿病、脂肪肝等并發(fā)疾病。影響干擾素療效因素：下列因素對(duì)干擾素治療效果較好：16干擾素禁忌癥：（1）黃疸患者（TB≥34.2μmol/L）；（2）自身免疫性疾??；（3）肝硬化失代償期患者；（4）重要臟器疾病的患者（如嚴(yán)重心、腎疾病，糖尿病，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等）；（5）妊娠患者；（6）神經(jīng)精神疾??；（7）治療前外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L。干擾素禁忌癥：17類流感綜合征，通常在注射后2～4h發(fā)生；骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少；神經(jīng)精神癥狀，如焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神??；失眠、輕度皮疹、脫發(fā)；出現(xiàn)少見的不良反應(yīng)如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常等時(shí)，應(yīng)停藥觀察；誘發(fā)自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病等。

α干擾素抗病毒治療的不良反應(yīng)類流感綜合征，通常在注射后2～4h發(fā)生；α干擾素抗病毒治療的18干擾素目前趨勢：

IFN目前趨勢是普通IFN加量（5-8mu、國外有主張10mu）、延長誘導(dǎo)（2-4周、3-5mu肌注qd）、延長療程（12個(gè)月以上），同時(shí)應(yīng)評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效（停藥6-12個(gè)月以上）。

國外主張PegIFN應(yīng)替代普通IFN，療程應(yīng)1年以上。干擾素目前趨勢：IFN目前趨勢是普通I192.核苷類藥物

A.核苷類藥物介紹B.核苷類藥物耐藥C.四種核苷類藥物抗病毒能力比較D.優(yōu)化治療E.四種核苷類藥物血清轉(zhuǎn)換率比較2.核苷類藥物A.核苷類藥物介紹20自上世紀(jì)末拉米夫定上市以來，核苷類藥物快速發(fā)展，目前國外已有5種藥物上市，國內(nèi)為4種。自上世紀(jì)末拉米夫定上市以來，核苷類藥物快速21現(xiàn)有的口服抗病毒藥物拉米夫定替比夫定恩替卡韋核苷類阿德福韋替諾福韋核苷酸類ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.現(xiàn)有的口服抗病毒藥物拉米夫定替比夫定恩替卡韋核苷類阿德福韋替22核苷(酸)類似物抗病毒機(jī)制作用于HBV的聚合酶區(qū)，通過取代病毒復(fù)制過程中延長聚合酶鏈所需的結(jié)構(gòu)相似的核苷，終止鏈的延長，從而抑制病毒復(fù)制。

核苷(酸)類似物抗病毒機(jī)制作用于HBV的聚合酶區(qū)，通過取代病23拉米夫定抗病毒機(jī)制示意圖拉米夫定抗病毒機(jī)制示意圖24A.核苷類藥物介紹A.核苷類藥物介紹251）.拉米夫定（Lamivudine)核苷類似物，1998年用于臨床安全、口服、方便，無副作用每年15～20％的血清轉(zhuǎn)換率弊端：每年約20％的變異停用拉米夫定后病毒易再出現(xiàn)1）.拉米夫定（Lamivudine)核苷類似物，1998年262）.阿德福韋（AdefovirDipivoxil)單磷酸腺苷類似物，口服制劑體外具有抗嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和皰疹病毒作用競爭性抑制HBVDNA多聚酶，抑制作用持久而較難產(chǎn)生耐受株細(xì)胞內(nèi)半衰期長（12～26小時(shí)）體外對(duì)野生株或拉米夫定耐受株均有抗病毒活性。缺點(diǎn)：抗病毒作用較弱。優(yōu)點(diǎn)：與其它核苷類藥物無交叉耐藥。2）.阿德福韋（AdefovirDipivoxil)單磷酸273）.恩替卡韋是一種鳥嘌呤類似物，強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制，耐藥率低。恩替卡韋在核苷初治患者中強(qiáng)效和高耐藥基因屏障低耐藥的雙重保障，能夠達(dá)到：持續(xù)治療4年，91%患者能夠達(dá)到并維持HBVDNA<300copies/mL15年累計(jì)基因耐藥發(fā)生率為1.2%2100%的患者肝組織學(xué)炎癥評(píng)分改善363%的患者肝組織學(xué)纖維化評(píng)分改善31.AdaptedfromHanS,etal.AASLD,November2–6,2007,Boston,USA.Poster938(Hepatology2007:46(suppl1):174A).2.TenneyD,etal.APASLMarch23–262008;Seoul,KoreaOralPL02.3.TakeharaT,etal.HepatolInt2008;2:A97–A98(AbstractPP007),andposterpresentationatAPASL2008.3）.恩替卡韋是一種鳥嘌呤類似物，強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制，耐藥284）.替比夫定Telbivudine(LdT)是一種脫氧胸腺嘧啶的左旋核苷類似物具有高度的選擇性和特異性抗乙肝病毒，與恩替卡韋一樣快速抑制病毒，并有較高HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率。主要作用于DNA依賴的HBVDNA的合成，由此影響到病毒的HBVDNA的生存能力、病毒顆粒的釋放以及cccDNA的水平。妊娠B級(jí)藥物。與拉米夫定之間存在交叉耐藥。4）.替比夫定Telbivudine(LdT)是一種脫氧胸29

B.核苷類藥物耐藥

核苷類藥物出現(xiàn)耐藥是不可避免的。HBV-DNAP只有合成功能，缺乏校正功能，HBV-DNA在復(fù)制過程中可出現(xiàn)變異。下面是四種核苷類藥物耐藥匯總。

B.核苷類藥物耐藥

核苷類藥物出現(xiàn)30核苷類藥物在初治患者中的耐藥發(fā)生率1.TenneyD,etal.APASLMarch23–262008;Seoul,KoreaOralPL02.2.ChangTT,etal.JGastroenterolHepatol2004;19:1276-82;3.HadziyannisS,etal.Gastroenterology2006;131:1743-51;4.AdaptedfromStandringDN,etal.EASLApril200626–30;Vienna,Austria.Poster514(JHepatology.2006;44(suppl2):S191).5.AdaptedfromLaiCL,etal.AASLD,October27–31,2006,Boston,USA.Abstract91(Hepatology2006;44(4suppl1):222A).6.AdaptedfromSnow-LampartA,etal.HepatitisBandCvirusresistancetoantiviraltherapies2008,Paris,France.Poster5.

HBeAg(+)和(-)患者基因型ETV耐藥10204060801001234累計(jì)發(fā)生率(%)

0.2%0.5%1.2%51.2%1.2%663278149120108N=(年)基因型LVD耐藥210002040608012345發(fā)生率(%)17405767NDHBeAg(+)患者58585858N=(年)基因型ADV耐藥3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345累計(jì)發(fā)生率(%)183134NANA60N=(年)現(xiàn)有數(shù)據(jù)–非頭對(duì)頭研究020406080100Cumulativeincidence(%)因基因型LdT耐藥導(dǎo)致病毒突破4,54223912345NDNDNDHBeAg(+)HBeAg(-)458222458222N=(年)TDF：TDF：沒有治療超過48周基因型耐藥的數(shù)據(jù)6沒有治療超過48周基因型耐藥的數(shù)據(jù)6核苷類藥物在初治患者中的耐藥發(fā)生率1.TenneyD,31與耐藥相關(guān)的病毒變異LAMETVLdTFTCADVV173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250VAASLD,2004與耐藥相關(guān)的病毒變異LAMV173LL180M32抗病毒耐藥的模式Y(jié)earsHBVDNA(log10IU/mL)基因型耐藥病毒學(xué)突破病毒學(xué)反彈2ULN生化學(xué)突破肝炎復(fù)燃LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45(2):507-5390864123ALT(U/L)抗病毒耐藥的模式Y(jié)earsHBVDNA(log10IU33耐藥后的臨床結(jié)果：臨床獲益的喪失HBeAg血清轉(zhuǎn)換率下降1組織學(xué)改善的逆轉(zhuǎn)2疾病進(jìn)展發(fā)生率升高3肝硬化患者疾病嚴(yán)重惡化4,5移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)和肝移植患者死亡6可能的公共衛(wèi)生問題免疫逃逸？耐藥病毒株的傳播？1.Leungetal.Hepatology.2001;33:1527-1532.2.Dienstagetal.Gastroenterology.2003;124:105-117.3.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.4.Yuenetal.JHepatol.2003;39:850-855.5.SiAhmedetal.Hepatology.2000;32:1078-1088.6.Mutimeretal.Gut.2000;46:107-113.耐藥后的臨床結(jié)果：臨床獲益的喪失HBeAg血清轉(zhuǎn)換率下降1134核苷(酸)類似物耐藥者的處理基本原則

1.拉米夫定治療過程如出現(xiàn)耐藥,可加用阿德福韋酯,也可以換用恩替卡韋(1mg/d)治療（我個(gè)人反對(duì)用，因?yàn)?04通路問題）。

2.從未應(yīng)用過拉米夫定治療的患者如對(duì)阿德福韋酯耐藥,則加用或換用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療。

3.對(duì)替比夫定耐藥的患者可加用阿德福韋酯。

4.對(duì)核苷(酸)類似物耐藥者,IFN是一種治療選擇。核苷(酸)類似物耐藥者的處理基本原則

35預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方法避免不必要的治療使用抗病毒療效理想的藥物比如，選擇長期治療耐藥發(fā)生率低的藥物提高患者依從性，避免治療中斷及時(shí)評(píng)估早期病毒學(xué)應(yīng)答，及時(shí)處理避免單藥序貫治療考慮初治患者聯(lián)合治療方案LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693

RichmanDD.AntivirRes1996;29:31–33ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962LokHepatology45(2):507-539SungJ,etal.JHepatol.2003;38(suppl2):25-26.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2004;351:1206-1217.LauGK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方法避免不必要的治療Locarnini36C.四種核苷類藥物抗病毒能力比較

根據(jù)國內(nèi)外臨床資料核苷類藥物可分為兩類：

中強(qiáng)效抑制類藥物：拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定

弱效抑制類藥物：阿德福韋C.四種核苷類藥物抗病毒能力比較

根據(jù)國內(nèi)外臨37國際的1年臨床研究顯示,替比夫定與恩替卡韋都能夠強(qiáng)效抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR?

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降的值Log1012234,５亞洲人種的比例（%）：59305739573982658760分析的病例數(shù)：171123355313354325458222271177國際的1年臨床研究顯示,替比夫定與恩替卡韋都38國際和中國的1年臨床研究顯示

核苷類藥物1年對(duì)HBV-DNA抑制程度有明顯差別，分別為：

ADV對(duì)HBV-DNA下降幅度為3-4Log10。LAM對(duì)HBV-DNA下降幅度為4-5Log10。LDT/ETV對(duì)HBV-DNA下降幅度為5-7Log10。

國際和中國的1年臨床研究顯示核苷類藥物139

我們以300cop/ml（相等于102cop/ml

）為基數(shù)計(jì)算，核苷類藥物抗病毒能力范圍大致可分為：

低強(qiáng)度ADV為105-6cop/ml以下。

中強(qiáng)度LAM為106-7cop/ml以下。

高強(qiáng)度LDT/ETV為107-9cop/ml以下。我們以300cop/ml（相等于102cop/m40E.四種核苷類藥物血清轉(zhuǎn)換率比較

下面是核苷類藥物治療1年后HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率比較。從中發(fā)現(xiàn)都較干擾素低。E.四種核苷類藥物血清轉(zhuǎn)換率比較

下面是核苷41EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對(duì)頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對(duì)待患者比例（%）治療1年時(shí)核苷（酸）類似物治療乙肝1年療效

HBeAg陽性患者的HBe血清轉(zhuǎn)換率EASLClinicalPracticeGuideli42三、慢性乙肝抗病毒治療存在的問題

慢性乙肝抗病毒治療，目前存在療效不夠滿意、復(fù)發(fā)率高、有的藥物毒性較大、價(jià)格昂貴和易出現(xiàn)病毒變異、耐藥等問題。三、慢性乙肝抗病毒治療存在的問題慢性43療效不夠滿意、復(fù)發(fā)率高的原有以下幾個(gè)方面：療效不夠滿意、復(fù)發(fā)率高的原有以下幾440

⒈HBV為細(xì)胞內(nèi)寄生和復(fù)制，抗病毒藥物在細(xì)胞內(nèi)不易達(dá)到有效濃度，因此影響抗病毒效果。此外，HBV除在肝細(xì)胞中復(fù)制外，還在其它組織如膽管、胰腺、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞中復(fù)制?？共《舅幬镙^易清除血液中的HBV，而組織細(xì)胞中的HBV不易被清除，成為復(fù)發(fā)的重要原因。0

⒈HBV為細(xì)胞內(nèi)寄生和復(fù)制，抗45

⒉HBV易發(fā)生變異，變異后HBV通常對(duì)抗病毒藥物發(fā)生耐藥或療效不好。如前C區(qū)變異，干擾素治療效果差。LAM治療后出現(xiàn)YMDD變異株等。⒉HBV易發(fā)生變異，變異后HBV通常對(duì)抗病毒藥46

⒊HBV-DNA可與宿主細(xì)胞染色體DNA整合，整合后的HBV-DNA不易被抗病毒藥物清除。⒊HBV-DNA可與宿主細(xì)胞染色體DNA整合47

⒋HBV-DNA在復(fù)制過程中，以cccDNA作為復(fù)制的原始模板，而目前的抗病毒藥物尚不能徹底清除cccDNA。一旦停藥后，cccDNA可以作為HBV復(fù)制模板，重新轉(zhuǎn)錄復(fù)制，成為復(fù)發(fā)的重要原因。⒋HBV-DNA在復(fù)制過程中，以cccDNA48

⒌嬰幼兒期HBV感染慢乙肝易形成人體免疫耐受，使抗病毒治療效果不佳。⒌嬰幼兒期HBV感染慢乙肝易形成人體免疫耐受491.抗病毒治療指證

2.抗病毒治療期間常規(guī)監(jiān)測

3.抗病毒治療的終點(diǎn)

4.特殊人群的抗病毒治療

5.耐藥處理的基本原則四、慢性乙肝抗病毒治療原則1.抗病毒治療指證

2.抗病毒治50HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者的治療指證

1.對(duì)于HBeAg陽性患者的治療指證:ALT升高>2×ULN且HBVDNA>105copies/ml(2.0×104IU/ml)的HBeAg陽性患者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療。2.對(duì)于HBeAg陰性患者的治療指證:ALT升高>2×ULN且HBVDNA>104copies/ml(2.0×103IU/ml)的HBeAg陰性患者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療。3.如有失代償肝病或有此傾向的患者應(yīng)盡早開始治療,否則應(yīng)接受3~6個(gè)月的觀察。HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者的治療指證51抗病毒治療期間常規(guī)監(jiān)測

1.治療期間,應(yīng)至少每3個(gè)月檢測1次ALT、HBeAg和(或)HBVDNA。如用阿德福韋酯,應(yīng)監(jiān)測患者腎功能。IFN治療期間必須監(jiān)測各種不良反應(yīng)。

2.治療結(jié)束后,在最初3個(gè)月應(yīng)每月檢測1次ALT和HBVDNA,以防早期復(fù)發(fā)。然后每3個(gè)月(主要針對(duì)肝硬化患者以及HBeAg或HBVDNA仍然陽性的患者)或6個(gè)月(針對(duì)有應(yīng)答者)檢測1次ALT和HBVDNA。對(duì)于無應(yīng)答者,需要更進(jìn)一步監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)延遲應(yīng)答,或者在符合適應(yīng)證時(shí)計(jì)劃進(jìn)行再治療?？共《局委熎陂g常規(guī)監(jiān)測

1.治療期間,應(yīng)至少52抗病毒治療終點(diǎn)對(duì)干擾素和胸腺肽-α1（日達(dá)仙）1.對(duì)HBeAg陽性患者的IFN療程至少為4~6個(gè)月。2.對(duì)于HBeAg陰性患者則至少需治療1年。3.PegIFN的療程對(duì)HBeAg陽性患者和對(duì)于HBeAg陰性患者至少分別為6個(gè)月和12個(gè)月。4.對(duì)于HBeAg陽性和陰性患者,胸腺肽-α1的療程為6個(gè)月。

注意：停藥有明確指證，即完全應(yīng)答后至少6個(gè)月以上?？共《局委熃K點(diǎn)對(duì)干擾素和胸腺肽-α1（日達(dá)仙）53HBVDNA

轉(zhuǎn)陰(<300copies/mL)抗-HBe

血清學(xué)轉(zhuǎn)換預(yù)防并發(fā)癥延長生存期治療療程HBeAg

消失ALT

復(fù)常HBeAg(+)

患者AsiaPacificConsensusStatement2008.LiawY-F,etal.HepatolInt.DOI10.1007/s12072-008-9080-3.初始應(yīng)答持續(xù)應(yīng)答持久抑制乙肝病毒復(fù)制慢性乙肝治療目標(biāo)短（近）期目標(biāo)長（遠(yuǎn)）期目標(biāo)HBVDNA

轉(zhuǎn)陰抗-HBe

血清學(xué)轉(zhuǎn)換預(yù)防并發(fā)癥治療療54抗病毒治療終點(diǎn)

核苷(酸)類似物的療程基本原則:

1.對(duì)于HBeAg陽性患者,當(dāng)至少間隔6個(gè)月檢測2次結(jié)果顯示HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA檢測不到時(shí),可以停藥。

2.對(duì)于HBeAg陰性患者,當(dāng)間隔6個(gè)月檢測3次結(jié)果均顯示HBVDNA檢測不到時(shí)可停藥。

抗病毒治療終點(diǎn)核苷(酸)類似物的療程基本原則:

55特殊人群的抗病毒治療1育齡女性患者1.對(duì)育齡女性患者的治療:對(duì)尚未妊娠者優(yōu)先選用IFN類治療,但不鼓勵(lì)I(lǐng)FN治療期間妊娠。2.接受口服抗病毒藥物治療的婦女如已妊娠,則可以繼續(xù)應(yīng)用妊娠B類藥物治療。

注意：目前sFDA批準(zhǔn)的唯一妊娠B類CHB治療藥物為替比夫定。USAFDA已批準(zhǔn)替比夫定、拉米夫定為妊娠B類CHB治療藥物。

特殊人群的抗病毒治療1育齡女性患者56特殊人群的抗病毒治療2感染HIV的CHB1.對(duì)合并感染HIV的CHB但不需抗HIV治療的患者,優(yōu)先用阿德福韋酯、替比夫定或IFN(CD4>500)抗HBV治療。2.如合并HIV感染的CHB患者正在抗HIV治療,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案中應(yīng)包括替諾福韋或拉米夫定聯(lián)合替諾福韋。

特殊人群的抗病毒治療2感染HIV的CHB57特殊人群的抗病毒治療3合并HCV或HDV感染的CHB對(duì)于合并HCV或HDV感染的CHB患者在判定何種病毒占優(yōu)勢后再進(jìn)行相應(yīng)治療。

特殊人群的抗病毒治療3合并HCV或HDV感染的CHB58特殊人群的抗病毒治療4肝功能失代償初治患者具有明顯或肝功能即將失代償?shù)暮塑?酸)類似物初治患者應(yīng)以拉米夫定為首選治療藥物,也可以使用恩替卡韋和替比夫定兩種藥物。

特殊人群的抗病毒治療4肝功能失代償初治患者59特殊人群的抗病毒治療5免疫抑制治療或化療的CHB患者對(duì)擬接受免疫抑制治療或化療的HBsAg陽性患者,開始上述治療前直接使用抗病毒藥物,療程至少至上述治療結(jié)束后12周。特殊人群的抗病毒治療5免疫抑制治療或化療的CHB患者60特殊人群的抗病毒治療6肝移植患者肝移植前對(duì)所有列入肝移植名單且PCR檢測HBVDNA為陽性的患者應(yīng)給予核苷(酸)類似物治療。

肝移植后,拉米夫定和小劑量乙肝免疫球蛋白(HBIG,400~800單位,每日肌注1次,共1周,之后每月肌注400~800單位,長期應(yīng)用)可安全有效地預(yù)防移植物HBV再感染)。此外,還可考慮聯(lián)合使用拉米夫定和阿德福韋酯。肝移植后12個(gè)月或以上應(yīng)用阿德福韋酯代替HBIG是一種經(jīng)濟(jì)有效的預(yù)防措施。對(duì)“低危”患者可考慮用拉米夫定單藥治療。

對(duì)于原來無HBV感染的患者接受抗HBc陽性供體的患者,應(yīng)接受拉米夫定或HBIG長期預(yù)防性治療。特殊人群的抗病毒治療6肝移植患者61慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療

PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFNα。國外最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PEG-IFNα-2a(180μg)或PEG-IFNα-2b(1.5μg/kg)每周1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療48周的療效相似，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率可達(dá)54%～56%；普通IFNα（3MU）肌肉注射每周3次聯(lián)合利巴韋林治療48周的SVR率稍低，為44%～47%；慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療62單用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治療48周的SVR率分別僅為25%～39%和12%～19%。我國的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，PEG-IFNα-2a(180μg)24周單藥治療慢性丙型肝炎的總SVR率為41.5%，其中基因1型患者為35.4%，非1型患者為66.7%。因此，如無利巴韋林的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。

單用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治療48周的S63(三）重型肝炎●病情能否逆轉(zhuǎn)取決于存活肝細(xì)胞的數(shù)量及其再生能力●治療原則：及早發(fā)現(xiàn)與治療，以對(duì)癥支持治療為主，防治并發(fā)癥，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，給肝細(xì)胞以再生的機(jī)會(huì)。(三）重型肝炎●病情能否逆轉(zhuǎn)取決于存活肝細(xì)胞的數(shù)量及其64一般和支持療法

絕對(duì)臥床休息，密切觀察病情。盡可能減少飲食中的蛋白質(zhì)，以控制腸內(nèi)氨的來源。靜脈滴注5%～10%葡萄糖溶液，補(bǔ)充足量維生素B、C及K。靜脈輸入人血漿白蛋白或新鮮血漿。注意維持水和電解質(zhì)平衡。禁用對(duì)肝、腎有損害的藥物。注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生。

一般和支持療法65

重型肝炎促進(jìn)肝細(xì)胞再生胰高血糖素-胰島素（G-I）療法：胰高血糖素1mg和胰島素10U加入10％葡萄糖500ml，1次/d，療程14天。其療效尚有爭議。肝細(xì)胞生長因子（HGF）：為小分子多肽類物質(zhì)。靜脈滴注120～200mg/d，療程一個(gè)月或更長，可能有一定療效。前列腺素E1(PGE1)：可保護(hù)肝細(xì)胞，減少肝細(xì)胞壞死、改善肝臟的血液循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。靜脈滴注10～20μg/d。重型肝炎促進(jìn)肝細(xì)胞再生66免疫調(diào)節(jié)治療：目前對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（嚴(yán)重酒精性肝炎）等是其適應(yīng)證。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用。為調(diào)節(jié)肝衰竭患者機(jī)體的免疫功能、減少感染等并發(fā)癥，可酌情使用胸腺素α1等免疫調(diào)節(jié)劑。

免疫調(diào)節(jié)治療：目前對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存67防治并發(fā)癥

（1）肝性腦?。?/p>

（2）腦水腫：

（3）肝腎綜合征：

（4）感染：（5）出血：防治并發(fā)癥

（1）肝性腦?。?/p>

（2）腦水腫：

（68并發(fā)癥的防治:肝性腦病的防治氨中毒的防治：低蛋白飲食；酸化及保持大便通暢；口服諾氟沙星以抑制腸道細(xì)菌；降低血氨(乙酰谷酰胺、谷氨酸鈉、門冬氨酸鉀鎂)?；謴?fù)正常神經(jīng)遞質(zhì)：左旋多巴維持氨基酸平衡：肝安防治腦水腫：使用脫水劑、速尿積極消除其誘因：

并發(fā)癥的防治:69重型肝炎的對(duì)癥治療——防治出血洛賽克等H+-K+-ATP酶抑制劑使用足量止血藥物，輸入新鮮血漿，血液，血小板，凝血因子心得安等降低門靜脈高壓并發(fā)食道，胃底靜脈曲張出血，可選用垂體后葉素或生長抑素重型肝炎的對(duì)癥治療——防治出血洛賽克等H+-K+-ATP酶抑70重型肝炎的對(duì)癥治療——防治繼發(fā)感染保持環(huán)境衛(wèi)生，加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理，嚴(yán)格消毒隔離，防止醫(yī)院感染。常見的感染部位為：呼吸道，腹腔，胸腔，膽系，腸道等，一旦出現(xiàn)，應(yīng)及早應(yīng)用抗菌藥物。臨床應(yīng)爭取早期診斷，找到明確的感染部位，在用抗生素前采集標(biāo)本做培養(yǎng)。據(jù)感染部位，感染嚴(yán)重性，機(jī)體的免疫狀況采取經(jīng)驗(yàn)性合理用藥。長期應(yīng)用抗生素應(yīng)警惕并發(fā)真菌感染重型肝炎的對(duì)癥治療——防治繼發(fā)感染保持環(huán)境衛(wèi)生，加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理71重型肝炎的對(duì)癥治療—防治腎功能不全嚴(yán)重黃疸，血容量不足，繼發(fā)感染，低血鉀，DIC，應(yīng)用損腎藥物為主要誘因，應(yīng)注意避免并及時(shí)處理出現(xiàn)少尿和無尿，應(yīng)鑒別是血容量不足還是腎功能不全所致，并做相應(yīng)處理擴(kuò)張血容量，可用增加腎血流量的藥物(如凱時(shí)，多巴胺，特利加壓素)，可肌肉或靜脈注射呋塞米（速尿）必要時(shí)也可采用人工肝支持系統(tǒng)進(jìn)行血液濾過治療。應(yīng)盡早爭取肝臟移植。重型肝炎的對(duì)癥治療—防治腎功能不全嚴(yán)重黃疸，血容量不足，繼發(fā)72肝衰竭的抗病毒治療重型肝炎（肝衰竭）患者HBV復(fù)制活躍(HBVDNA≥104拷貝/ml)，應(yīng)盡早抗病毒治療；抗病毒治療藥物選擇以核苷類藥物為主，不主張使用干擾素類；抗病毒治療對(duì)患者近期病情改善不明顯，但對(duì)長期治療及預(yù)后有重要意義。

肝衰竭的抗病毒治療73人工肝支持系統(tǒng)人工肝支持系統(tǒng)是一套治療肝功能衰竭的系列組合方法，它借助非生物型或生物型的體外裝置，清除血中各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，暫時(shí)代償肝臟的部分功能，從而使肝細(xì)胞得以再生直至自體肝臟恢復(fù)或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。目前的人工肝多數(shù)只能取代肝臟的部分功能，因此又被稱為人工肝支持系統(tǒng)（artificialliversupportsystem，ALSS），簡稱人工肝。人工肝支持系統(tǒng)人工肝支持系統(tǒng)是一套治療肝功能衰竭的系列組合方74病毒性肝炎課件_00275表人工肝支持系統(tǒng)的分型

分型技術(shù)功能Ⅰ型（非生物型）血液透析／濾過血液／血漿灌流、置換以解毒功能為主，補(bǔ)充有益物質(zhì)Ⅱ型（生物型）體外生物反應(yīng)裝置、體外植入肝細(xì)胞具有肝特異性解毒、生物合成及轉(zhuǎn)化功能

Ⅲ型（混合型）Ⅱ型與Ⅰ型混合組成兼有Ⅰ、Ⅱ型功能分型技術(shù)功能Ⅰ型（非生物型）血液透析／濾過血液／血漿灌流、置換以解毒功能為主，補(bǔ)充有益物質(zhì)Ⅱ型（生物型）體外生物反應(yīng)裝置、體外植入肝細(xì)胞具有肝特異性解毒、生物合成及轉(zhuǎn)化功能

Ⅲ型（混合型）Ⅱ型與Ⅰ型混合組成兼有Ⅰ、Ⅱ型功能分型技術(shù)功能Ⅰ型（非生物型）血液透析／濾過血液／血漿灌流、置換以解毒功能為主，補(bǔ)充有益物質(zhì)Ⅱ型（生物型）體外生物反應(yīng)裝置、體外植入肝細(xì)胞具有肝特異性解毒、生物合成及轉(zhuǎn)化功能

Ⅲ型（混合型）Ⅱ型與Ⅰ型混合組成兼有Ⅰ、Ⅱ型功能表人工肝支持系統(tǒng)的分型分型技術(shù)功能Ⅰ型（非生物型）血液76肝移植肝移植：該技術(shù)治療終末期肝病基本成熟。肝（干）細(xì)胞移植：肝細(xì)胞移植是將正常成年肝細(xì)胞、不同發(fā)育階段肝細(xì)胞、肝潛能細(xì)胞、修飾型肝細(xì)胞以及相關(guān)生長刺激因子，通過不同途徑移植到受體適當(dāng)?shù)陌形唬怪ň?、增殖、重建肝組織結(jié)構(gòu)，以發(fā)揮正常肝功能的肝組織工程。

肝移植肝移植：該技術(shù)治療終末期肝病基本成熟。77圖肝移植術(shù)所摘除的病肝圖肝移植術(shù)所摘除的病肝78圖肝移植術(shù)所移植的供體肝圖肝移植術(shù)所移