醫(yī)學(xué)課件：Cushing綜合征完整版

Cushing綜合征庫(kù)欣綜合征（CushingSyndrome）：各種病因造成腎上腺分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所致病癥的總稱。其中最多見(jiàn)者為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌亢進(jìn)所引起的臨床類型，稱為庫(kù)欣?。–ushing病，Cushingdisease）。

《內(nèi)科學(xué)》第8版人民衛(wèi)生出版社P703HarveyWilliamsCushingApril8,1869–October7,1939美國(guó)腦外科醫(yī)生，現(xiàn)代神經(jīng)外科學(xué)之父1912年，HarveyCushing報(bào)導(dǎo)了一例病例。女性，23歲。肥胖、多毛、月經(jīng)不調(diào)。20年后，Harvey假定這種“多腺體綜合征”是由原發(fā)性垂體異常導(dǎo)致腎上腺增生。病因分類依賴ACTH的Cushing綜合征1.

Cushing?。?0%）2.異位ACTH綜合征（15%）1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤2.腎上腺皮質(zhì)癌3.原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺增生，

可伴Carney綜合征不依賴ACTH的Cushing綜合征假性CS酒精中毒抑郁肥胖WilliamsTextbookofEndocrinology,12thedition.Page501糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元壞死房水生成↑小梁網(wǎng)基質(zhì)沉積↑，房水排出受阻調(diào)節(jié)腸道上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)外周血管淋巴細(xì)胞↓，免疫球蛋白↓，細(xì)胞因子↓皮膚：↓表皮細(xì)胞分裂及DNA合成，↓膠原形成肌肉：蛋白合成↓，肌肉萎縮抑制腺垂體激素合成及釋放血管平滑肌對(duì)CA及血管緊張素II敏感性↑血管緊張素原合成↑遠(yuǎn)端腎單位吸Na排KGFR↑，遠(yuǎn)端腎小管Na重吸收↑糖異生↑外周胰島素抵抗↑肝糖輸出↑游離脂肪酸↑致糖尿病效應(yīng)脂肪重新分布，內(nèi)臟肥胖抑制成骨細(xì)胞，骨細(xì)胞凋亡，↓腸道吸收鈣，↑腎臟排鈣臨床表現(xiàn)1.典型表現(xiàn)：向心性肥胖、滿月臉、多毛、多血質(zhì)、紫紋、肌無(wú)力、情緒改變、高血壓、易感染、性功能障礙、類固醇性糖尿病。向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)皮膚表現(xiàn)滿月臉，水牛背臨床表現(xiàn)2.重型：高血壓、水腫、低血鉀堿中毒3.早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不顯著，全身情況較好，尿游離皮質(zhì)醇↑。4.并發(fā)癥：心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀、肺部感染等。患者年齡較大，易忽略Cushing綜合征。1.診斷——有沒(méi)有Cushing綜合征？2.鑒別診斷——病因：垂體？外周？診斷血漿皮質(zhì)醇的水平及晝夜節(jié)律24h尿游離皮質(zhì)醇小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)1.診斷——有沒(méi)有Cushing綜合征？診斷血皮質(zhì)醇Cushing綜合征患者皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失，大部分人9am皮質(zhì)醇正常，而夜間皮質(zhì)醇水平升高。12MN

CORT＞200nmol/L（＞7.5μg/dL）對(duì)疾病有提示意義。隨機(jī)的清晨血CORT水平對(duì)于診斷意義不大。但由于皮質(zhì)醇水平受很多因素影響，理論上建議住院患者入院24-48h后進(jìn)行午夜皮質(zhì)醇測(cè)定。WilliamsTextbookofEndocrinology,12thedition.Page50524h尿游離皮質(zhì)醇（UFC）正常人＜220~330nmol/24h（80~120μg/24h）。應(yīng)該連續(xù)搜集2次或3次樣本。尿游離皮質(zhì)醇用于篩查很有用，盡管有8%-15%的Cushing綜合征患者此項(xiàng)檢查正常水平。尿游離皮質(zhì)醇水平中度升高，則還需其他檢查來(lái)確診Cushing綜合征。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)

原理：正常人服用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制ACTH及皮質(zhì)醇的分泌。

午夜1mg地米抑制法（1mg-DST）：12MN服用地米1mg，次日晨8:00抽血查ACTH、CORT。正常人次日8am-9am的血漿CORT＜140nmol/L（＜5μg/dL）。（1mg的假陽(yáng)性率僅有12.5%，而假陰性率＜2%。午夜法的敏感性高，但特異性低）

48h小劑量地米抑制試驗(yàn)：

試驗(yàn)開(kāi)始當(dāng)天9am抽基礎(chǔ)血CORT，地塞米松0.5mgQ6h，48小時(shí)后試驗(yàn)結(jié)束，再次抽血皮質(zhì)醇，若＜50nmol/L（＜2μg/dL），結(jié)果判讀為可以被抑制。（選擇2μg/dL作為切點(diǎn)值，具有97%-100%的真陽(yáng)性率，假陽(yáng)性率＜1%）注：有些藥物如苯妥英鈉、利福平會(huì)使地塞米松的代謝清除率升高，導(dǎo)致假陽(yáng)性。唾液皮質(zhì)醇單次午夜唾液皮質(zhì)醇＞2.0ng/mL（5.5nmol/L）具有100%敏感性，96%特異性。診斷有無(wú)CS判據(jù)：24hUFC大于正常范圍1-mgDST后血CORT＞1.8ug/dL（＞50nmol/L）午夜唾液CORT＞145ng/dL（＞4nmol/L）血漿ACTH水平血K+、HCO3-大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)美替拉酮試驗(yàn)CRH巖下竇靜脈采血垂體、腎上腺CT/MRI掃描閃爍掃描術(shù)（放射性核素掃描？）腫瘤標(biāo)志物1.診斷——有沒(méi)有Cushing綜合征？2.鑒別診斷——病因診斷血ACTH水平午夜ACTH＞5pmol/L（＞22pg/mL）提示ACTH依賴性的Cushing綜合征。（Williams）血ACTH水平增高或仍處于正常范圍提示為ACTH依賴型，如明顯降低則為非ACTH依賴型。（內(nèi)科學(xué)第8版P705）注：警惕ACTH分解造成檢測(cè)結(jié)果偏低。在MAH患者，ACTH可以低或間斷可檢出，可能誤診為腎上腺腺瘤，造成不必要的腎上腺切除；相反，若自發(fā)腎上腺腫瘤，即使ACTH可以檢出（垂體有問(wèn)題），此時(shí)也應(yīng)切除單側(cè)腎上腺。血K+95%以上的異位ACTH綜合征有低鉀堿中毒；不到10%的Cushing病有低鉀堿中毒；大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)原理：在Cushing病，負(fù)反饋抑制ACTH分泌的調(diào)定點(diǎn)重設(shè)到比正常偏高的水平。因此小劑量地米不能抑制，而大劑量可以。方法：地米2mgQ6h，連服48h，在0h及48h時(shí)測(cè)定血皮質(zhì)醇或尿游離皮質(zhì)醇（或者兩者都測(cè)），與基礎(chǔ)值相比，抑制超過(guò)50%被認(rèn)為是可以抑制。注：抑制效果與基礎(chǔ)皮質(zhì)醇分泌水平有關(guān)，通?；A(chǔ)皮質(zhì)醇水平低者抑制程度更大。約90%的Cushing病患者大劑量地米可以抑制，而10%的異位ACTH綜合征患者大劑量地米可抑制。50%由于無(wú)痛支氣管類癌瘤導(dǎo)致的異位ACTH綜合征可被大劑量抑制。然而，大的、侵襲性的垂體ACTH腺瘤導(dǎo)致的Cushing病，不能被大劑量抑制。巖下竇采血(IPSS)和選擇性靜脈插管IPSS是最有效的區(qū)分Cushing病和異位ACTH綜合征的試驗(yàn)。原理和方法：垂體兩側(cè)的靜脈血排入同側(cè)巖下竇，雙側(cè)巖下竇同時(shí)導(dǎo)管插入和靜脈采血可以區(qū)分ACTH的來(lái)源到底是垂體還是異位。靜脈注射100μgCRH0min、2min、5min、15min時(shí)抽血查ACTH。結(jié)果判讀：所有異位ACTH綜合征，巖下竇/外周靜脈ACTH＜1.4/1。而在Cushing病，該比值＞2.0。比值大于3.0作為診斷Cushing病，敏感度97%，特異度100%。IPSS巖下竇采血垂體、腎上腺CT/MRI任何影像學(xué)檢查都應(yīng)該配合生化檢查來(lái)分析結(jié)果。一旦生化檢查提示Cushing病，應(yīng)立即行垂體MRI（敏感性70%，特異性87%）。除非生化檢查提示原發(fā)腎上腺來(lái)源（即極低ACTH水平），否則不應(yīng)該行腎上腺影像學(xué)檢查。胸部、腹部、盆腔的薄層（0.5cm）掃描對(duì)于發(fā)現(xiàn)小的異位ACTH腫瘤是必要的。治療原則庫(kù)欣綜合征，病因經(jīng)生化確認(rèn)治療并發(fā)癥ACTH依賴性CS非ACTH依賴性CS懷疑EAS，影像：未見(jiàn)腫瘤懷疑CD，根據(jù)IPSS或腫塊＞6mm懷疑EAS，影像：提示腫瘤腫瘤切除無(wú)法切除緩解監(jiān)測(cè)復(fù)查手術(shù)失敗、未手術(shù)或復(fù)發(fā)控制高皮質(zhì)醇血癥；如果是CD，考慮：二次TSS；針對(duì)垂體的藥物治療；放療和類固醇合成抑制劑。針對(duì)所有病因，考慮：類固醇合成抑制劑；糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；雙側(cè)腎上腺切除術(shù)單側(cè)或雙側(cè)腎上腺切除術(shù)腎上腺影像緩解若可行，治療轉(zhuǎn)移性病變?cè)俅芜M(jìn)行定位研究注：EAS隱匿或轉(zhuǎn)移性異位ACTH分泌

TSS經(jīng)蝶骨選擇性腺瘤切除術(shù)

IPSS巖下竇靜脈采血藥物優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)劑量類固醇激素合成抑制劑酮康唑快速起效胃腸道反應(yīng)、肝臟壞死；男性性腺功能減退；酸性環(huán)境中藥物活性高400–1600mg/d;every6–8h

dosing甲吡酮快速起效胃腸道反應(yīng)；多毛癥；低鉀血癥；高血壓500mg/dto6g/d;every6–8hdosing米托坦抗腎上腺素-批準(zhǔn)用于腎臟腫瘤的治療起效慢，親脂性、半衰期長(zhǎng)，致畸性；胃腸道反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；男子女性型乳房；低白細(xì)胞和T4；肝功能受損；皮質(zhì)甾類結(jié)合球蛋白升高；QT間期延長(zhǎng)Startingdose,250mg;500mg/dto8g/d依托咪酯靜脈注射，快速起效須在ICU中監(jiān)測(cè)Bolusandtitrate帕西瑞肽（抑制腫瘤釋放ACTH）乏力、胃腸道反應(yīng)、頭暈；UFC低于正常上限2倍時(shí)療效好；皮下注射；惡心腹瀉；膽結(jié)石；高血糖；一過(guò)性肝功能受損；QT間期延長(zhǎng)1–7mg/wk600–900ugtwicedaily米非司酮（皮質(zhì)醇受體阻斷劑）流產(chǎn)，乏力，惡心，嘔吐，關(guān)節(jié)痛，頭痛，高血壓，低血鉀，水腫，子宮內(nèi)膜增厚300–1200mg/d預(yù)后在現(xiàn)代醫(yī)療環(huán)境下，即使是“治愈”的患者，心血管事件危險(xiǎn)因素也會(huì)在治療后存在很多年。高血壓和糖尿病可以改善，但是不一定能徹底根治。骨量減少，脊椎骨折、骨壞死不可逆轉(zhuǎn)；內(nèi)臟肥胖和肌痛可以逆轉(zhuǎn)。病例1患者，女，48歲。因“發(fā)現(xiàn)血糖升高7年余，雙下肢浮腫4月余”入院。診斷為2型糖尿病，以控制飲食及鍛煉，未服藥治療，監(jiān)測(cè)HbA1c

在5.0%-6.0%左右。近4月來(lái)出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，偶有顏面浮腫，伴乏力、怕冷。在梨園醫(yī)院查甲狀腺功能示甲減，給予補(bǔ)充甲狀腺素、利尿治療，患者雙下肢浮腫稍減輕。出院后患者仍有雙下肢浮腫，遂來(lái)我院，以“糖尿病”收入我科。既往：高血壓7年余，血壓最高達(dá)170/110mmHg，曾口服依那普利、安內(nèi)真治療，患者出現(xiàn)下肢水腫后換為依那普利、絡(luò)活喜治療，目前血壓控制在150/90mmHg左右。體檢：眼瞼輕度浮腫。雙下肢膝關(guān)節(jié)以下凹陷性水腫，以踝關(guān)節(jié)片明顯。心肺腹（-）。ACTH(pmol/L)8amCORTug/L4pmCORTug/L12MNCORTug/L基礎(chǔ)值27.47313.20205.90169.20小劑量地米后18.64293.70249.0159.40大劑量地米后7.4151.1742.32172.902012.01.18腎上腺CT直接增強(qiáng)：雙側(cè)腎上腺增粗，考慮腎上腺增生。2012.01.19垂體MRI直接增強(qiáng)：垂體高度約5mm，垂體右側(cè)可見(jiàn)一小圓形低信號(hào)影，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明顯強(qiáng)化。垂體瘤可能。巖下竇采血第一次抽血（0min）第二次抽血（5min）左巖下竇靜脈ACTH12.9111.97右?guī)r下竇靜脈ACTH38.9836.80股靜脈（外周）ACTH15.7515.85下腔靜脈ACTH15.40-上腔靜脈ACTH17.99-奇靜脈ACTH16.6