庫欣綜合的臨床診斷與治療

庫欣綜合征姚秀宇吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科大事記1899年SirWilliamOsler發(fā)現(xiàn)該病與糖皮質(zhì)激素有關(guān)1912年HarveyCushing首先報道7例1928年報道肺燕麥細胞癌引起Cushing1932年正式命名Cushing'ssyndrome1934年報道腎上腺腺瘤引起的Cushing1962年命名異位ACTHsyndrome1985年發(fā)現(xiàn)異位CRHsyndrome，同年發(fā)現(xiàn)特發(fā)性Cushing'ssyndrome其他：垂體經(jīng)蝶竇手術(shù)庫欣綜合征定義體內(nèi)糖皮質(zhì)激素過多長期與慢性引起代謝紊亂導(dǎo)致臨床表現(xiàn)庫欣氏綜合癥的分類ACTH依賴性1.下丘腦垂體性庫欣氏綜合征——庫欣氏病(60%)2.異位ACTH綜合癥（支氣管、胸腺、胰腺類癌等）3.異位CRH*綜合癥(8%)4.大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生（有自主分泌）5.醫(yī)源性：因ACTH或其類似物治療ACTH非依賴性

1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤(25%) 2.腎上腺皮質(zhì)腺癌

3.腎上腺大結(jié)節(jié)增生

4.腎上腺小結(jié)節(jié)增生（Meador）

5.腎上腺增生：由于胃抑多肽、vasopressin、β-腎上腺能類似物、白介素-1等導(dǎo)致腎上腺受體功能與數(shù)量異常

6.醫(yī)源性：長期使用糖皮質(zhì)激素臨床表現(xiàn)脂代謝異常蛋白質(zhì)代謝異常糖代謝異常性功能異常高血壓水電解質(zhì)代謝異常血液系統(tǒng)改變對病原體抵抗力下降皮膚色素變化神經(jīng)精神改變向心性肥胖 95.1％高血壓 88.9％多血質(zhì) 80.4％多毛 77.9％月經(jīng)紊亂 76.7％痤瘡 76.1％ 紫紋 73.2％色素沉著 46.0％感染 35.5％浮腫 34.9％背痛 20.4％臨床表現(xiàn)無論何種病因引起的庫欣，自發(fā)發(fā)病的起病都是比較隱匿，從不典型到癥征明顯，一般腎上腺增生型的為3年，腎上腺腫瘤型的為1－2年。男女均可見，男女病例約在1:2-3，各年齡均有發(fā)病，高峰在20－40歲，年齡向下不少見，兒童與60歲以上的，腎上腺腫瘤性庫欣較多。脂肪代謝異常正常生理情況下，皮質(zhì)醇對脂肪代謝只起一個允許作用(permittingfunction)糖皮質(zhì)激素過多時，它既促進分解代謝，也促進合成代謝肌細胞也有這種狀況胰島素敏感性較高的脂肪細胞，脂肪堆積個體差異較大臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝

正常情況下，糖皮質(zhì)激素主要引起肝外組織蛋白分解，在肝臟，也多是誘導(dǎo)一些酶的形成，這些作用與體內(nèi)其他因素如生長因子、胰島素等協(xié)同作用，使體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝保持平衡，也就是保持氮平衡。糖皮質(zhì)激素過多情況下，雖少數(shù)蛋白質(zhì)合成有所增加，但大多數(shù)蛋白質(zhì)合成受抑制，被分解，因而，庫欣氏綜合征病人總處在負氮平衡狀態(tài)，長此以往，出現(xiàn)各種相關(guān)系統(tǒng)的癥狀與體征

臨床表現(xiàn)皮膚菲薄

基底部的生發(fā)上皮細胞代謝更新明顯減慢，表皮角質(zhì)層脫落后補充減少，結(jié)果角質(zhì)層蛋白減少，其最終結(jié)果是皮膚就象一層薄薄的半透明紙，蒙在體表，使皮下組織與血管能透見。加上皮下真皮層彈力纖維減少，其結(jié)果是皮膚缺乏彈力支持，沒有健康光澤。

臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝紫紋擴張的為血管多是微靜脈——藍色皮膚的彈力纖維斷裂皮膚菲薄，透見其為藍紫色庫欣的皮膚條紋早期與肥胖類似，也呈粉紅色典型紫紋

臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝皮下粘膜出血

皮下微血管彈力纖維減少，血管擴張，細胞更新代謝減慢，這些都導(dǎo)致血管抵抗力下降，再加上血小板功能也是低下，病人受到輕微的損傷，即出現(xiàn)皮下出血，形成紫癜。臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝多血質(zhì)

面部血管擴張，皮膚菲薄可透見皮下血管，面部靜脈回流好，再加上庫欣病人紅細胞與血紅蛋白增加，使一般庫欣病人看上去面部紅潤，呈多血質(zhì)狀態(tài)。

臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝肌肉萎縮，四肢變細

這與脂肪被動員，肌纖維分解減少有關(guān)。另外，肌細胞總處在缺鉀狀態(tài)，病人乏力明顯，活動減少，更使肌纖維減少。臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝骨質(zhì)疏松

糖皮質(zhì)激素對鈣磷代謝也只起允許作用大量糖皮質(zhì)激素，可以通過抑制1,25－(OH)2D3合成或直接抑制腸道吸收，增加骨對PTH的敏感性，繼而增加骨鈣的排出庫欣的病人體內(nèi)蛋白合成減少，骨基值形成也減少臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝

骨鈣被動員，蛋白質(zhì)分解，新的骨基值不能良好的形成，鈣不能沉著，也就是新骨不能形成，長此以往，庫欣病人不可避免的要形成骨質(zhì)疏松。病程越長，骨質(zhì)疏松越明顯。庫欣病人，只有少數(shù)體內(nèi)雄激素明顯增加的病人才不出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。

臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝骨質(zhì)疏松

由于骨質(zhì)疏松，病人常有腰背痛及全身其他部位骨痛，在庫欣氏綜合征，病理性骨折不少見，多見于椎骨椎體與肋骨。多發(fā)性肋骨病理性骨折，骨痂形成后難以吸收愈合，使胸部X－片的肺野中有許多淡的球狀陰影，易誤診為轉(zhuǎn)移癌。臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝骨質(zhì)疏松糖代謝紊亂

糖皮質(zhì)激素過多，對抗胰島素，引起糖利用減少，糖異生增強，使體內(nèi)胰島素水平增高。隨著病程延長，病情加重，出現(xiàn)IGT，最終形成繼發(fā)性糖尿病──類固醇性糖尿病。這種糖尿病體內(nèi)有大量的胰島素，糖尿病病情穩(wěn)定，不易產(chǎn)生酮癥。臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝性功能改變

表現(xiàn)為男女性功能減退:過多的糖皮質(zhì)激素，使LHRH的分泌節(jié)律改變腎上腺皮質(zhì)分泌大量的皮質(zhì)醇，其中間產(chǎn)物也相應(yīng)的過多的分泌到血液中去在男性在女性臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝水和電解質(zhì)紊亂

由于皮質(zhì)醇大量增多，病人始終處在低鉀狀態(tài)，血鉀一般是正常的，但多是正常低值，是體內(nèi)細胞鉀外移代償，這種脆弱的鉀平衡很容易被打破，如在飲食不當(dāng)、排泄因素增強，病人很容易產(chǎn)生低血鉀。相當(dāng)一部分病人因體內(nèi)鹽皮質(zhì)激素活性升高，出現(xiàn)水鈉儲留。如果病人一開始就出現(xiàn)低血鉀，應(yīng)高度警惕腎上腺癌腫或異位ACTH綜合征。臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝高血壓

高血壓原因是上面提到過的水鈉儲留和胰島素抵抗

鹽皮質(zhì)激素活性水平升高，這種高血壓應(yīng)是一種低腎素、低血管緊張素，甚至低醛固酮的高容量高血壓臨床實際測定中，血漿醛固酮水平正?；蚱?，24小時尿醛固酮多正常，腎素與血管緊張素水平可正常、偏低，激發(fā)試驗應(yīng)較低，實際臨床數(shù)據(jù)是不一定的在皮質(zhì)醇過多狀態(tài)下，機體對腎素、血管緊張素敏感性增加臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝對造血系統(tǒng)的影響

由于大量皮質(zhì)醇的細胞膜穩(wěn)定作用，雄激素與皮質(zhì)醇對骨髓紅系刺激，病人多出現(xiàn)紅細胞增多癥糖皮質(zhì)激素還抑制破壞淋巴細胞，使白細胞在血內(nèi)重分布，結(jié)果外周血中相對中性白細胞增多，淋巴細胞、嗜酸性細胞減少臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝對病原體的抵抗力降低人體的層層抵抗的關(guān)卡機體的特異性免疫糖皮質(zhì)激素正常的生理作用沒有糖皮質(zhì)激素的支持，非特異免疫的要素形成困難，特異免疫也難以有效的進行過多的糖皮質(zhì)激素，則從另一個方面，使整個免疫系統(tǒng)被抑制臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝皮膚色素變化

腎上腺腺瘤的庫欣病人皮膚色素是減少的庫欣氏病的病人皮膚偏黑異位ACTH綜合征臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝神經(jīng)精神異常

迄今為止，未見特別的神經(jīng)損傷描述病人有不同程度的精神癥狀疾病－心理障礙與糖皮質(zhì)激素有關(guān)在庫欣氏綜合征病人，有一點確實存在，一小部分病人的抑郁傾向非常明顯，可以產(chǎn)生幻覺，并有自殺傾向，形成精神分裂癥臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝CUSHING

的診斷定性診斷定位診斷Cushing的定性診斷臨床表現(xiàn)血Ｆ晝夜節(jié)律24小時尿F1mg地塞米松抑制試驗2mg地塞米松抑制試驗唾液皮質(zhì)醇測定CUSHING的診斷臨床表現(xiàn)典型不典型與典型的比例CUSHING的診斷血F晝夜節(jié)律8Am,4Pm,12Pm典型庫欣：12Pm血F大于5ug/dl不典型情況:庫欣、非庫欣現(xiàn)在狀況：受生活方式和外界因素影響CUSHING的診斷24小時尿F診斷價值：是庫欣UFC一定高；敏感性100%假陽性：很多急慢性應(yīng)急假陰性：庫欣，尤其早期CUSHING的診斷1mg地塞米松抑制試驗方法：午夜11～12點DXM1mg口服，比較服藥前后8Am血F結(jié)果判斷：

—小于1.8ug/dl，排除庫欣

—大于5ug/dl，進一步檢查

—1.8～5ug/dl之間，隨訪

—50％？篩選試驗：受干擾因素多CUSHING的診斷2mg地塞米松抑制試驗方法：先留24UFC和8Am血F作為對照DX0.5mgq6h（0.75mgq8h）X2天第二天測24hUFC和第三天測8Am血F結(jié)果判斷：UFC抑制到正常范圍內(nèi)，并超過50％為被抑制；或第三天8Am血F小于1.8ug/dl為被抑制UFC不抑制，或第三天8Am血F大于5ug/dl（50％？），確診庫欣假陽性：15～25％假陽性：假陰性：庫欣早期它的敏感性只達79％，特異性只在74％，因此它可能不再推薦使用CUSHING的診斷庫欣定性診斷的補充ACTH興奮試驗CRH興奮試驗甲吡酮抑制試驗CUSHING的診斷CRH結(jié)合地塞米松抑制試驗

中午開始，0.5mgDX，g6h×8次，第三天早上6點結(jié)束，2小時后8點鐘，CRH－1

g/kg體重，iv,30~40秒注射完，15分鐘后測血漿皮質(zhì)醇。如血漿皮質(zhì)醇大于1.4

g/dl可以確定出幾乎所有的庫欣，所有的假性庫欣，該試驗都達不到這一數(shù)值這一方法的缺點是要求實驗室測定的方法準確性高，敏感性好，能準確的測出低濃度的血漿皮質(zhì)醇唾液皮質(zhì)醇測定臨床意義同血F晝夜節(jié)律收集的唾液是通過專門收集管，可以減少靜脈穿刺導(dǎo)致的激素波動我們中心與國外的研究結(jié)果提示，唾液皮質(zhì)醇測定可以代替午夜抽血和1mgDXM抑制試驗，特別是在門診篩查時意義更大庫欣的鑒別診斷單純性肥胖多囊卵巢綜合征抑郁性精神病與下丘腦綜合征中一部分酒精性類庫欣CUSHING的診斷單純性肥胖與庫欣UFC：體重指數(shù)大于35％的約半數(shù)超標24小時血F晝夜節(jié)律：受生活方式影響，多存在，血F基礎(chǔ)水平較高1mgDX抑制試驗：現(xiàn)大于5％不抑制2mgDX抑制試驗：基本都抑制，例外情況CUSHING的鑒別診斷多囊卵巢綜合征明顯肥胖者需與庫欣鑒別血尿F多稍高或2mgDXM能抑制慢性應(yīng)激

包括病種，這一類病人的特征是臨床上與庫欣相去甚遠1mgD