化學(xué)藥品技術(shù)審評要求(王亞敏)

化學(xué)藥品技術(shù)審評要求王亞敏

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2010年12月海口1

前言

藥品注冊技術(shù)審評要求

技術(shù)審評要求

注冊通用技術(shù)文件(CTD)

注冊申請實例

結(jié)語

目錄

2嚴(yán)格實施新《藥品注冊管理辦法》

新藥要“新”注重其臨床價值

仿制要“同”質(zhì)量一致、臨床可替代改劑型要“優(yōu)”研究要“實”

研發(fā)方向由開發(fā)藥，到開發(fā)“好”藥，再到開發(fā)高質(zhì)量的“好”藥3提升藥品技術(shù)審評要求——以法規(guī)為依據(jù)，以科學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)審評，嚴(yán)格控制風(fēng)險

加快構(gòu)建藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系步伐按照科學(xué)技術(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)，對國際公認(rèn)并遵循的指導(dǎo)原則的研究與篩選，并科學(xué)地借鑒、引入。先翻譯后轉(zhuǎn)化，有計劃分步驟推進(jìn)近百個

嚴(yán)格生物等效性試驗方法學(xué)的研究，加強有效性評價

加強安全性評價β－內(nèi)酰胺類抗生素提高了質(zhì)控要求制定了復(fù)方抗生素研究的技術(shù)要求4提升藥品技術(shù)審評要求

加強研發(fā)過程監(jiān)督充分利用生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場核查等技術(shù)監(jiān)督措施，加強過程控制和監(jiān)督督。

通過第三方驗證強化審評手段的科學(xué)性

針對共性問題統(tǒng)一審評標(biāo)準(zhǔn)，確保同品種審評的一致性。

在仿制藥中開展通用技術(shù)文件（CTD）格式申報資料提交研究，對于規(guī)范研發(fā)、規(guī)范審評以及與國際接軌具有促進(jìn)和提升作用56

藥品注冊技術(shù)審評要求

ICH6Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9……M4Q通用技術(shù)文件—CTD

CDE技術(shù)審評要求

SFDA發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化6CTD格式申報資料提交要求(原料藥/制劑)CTD格式主要研究信息匯總表

ICH6

M4Q通用技術(shù)文件—CTD

7

SFDA發(fā)布的部分技術(shù)指導(dǎo)原則

已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂中）

化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則

合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則SFDA發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求8

吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則

《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則SFDA發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求

9

化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》SFDA發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求

10

SFDA發(fā)布的技術(shù)要求

化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求

多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求

《過渡期品種集中審評（化學(xué)藥品）技術(shù)要求》

化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn)SFDA發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求11

與原料及制備工藝相關(guān)8項

制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求

原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF）

仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

工藝驗證的一般原則和方法

無菌工藝驗證資料的申報要求

藥用輔料的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化

12

與制劑相關(guān)3項

口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化

13

臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則15項

臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則 20項

不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則 44項

審評質(zhì)量管理規(guī)范 2項

藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范

管理程序 3項國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化

14

藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）

關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改處方工藝的幾點建議

關(guān)于“過渡期集中審評”化學(xué)藥品不批準(zhǔn)品種再申報的幾點建議

抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求

化藥集中審評品種案例（一）（二）

緩控釋制劑定義及命名（一）（二）

關(guān)于藥學(xué)對比研究的幾點要求CDE技術(shù)審評要求

15

提升仿制藥技術(shù)要求

規(guī)范審評，保證審評重點和尺度統(tǒng)一，提高審評效率

審評者加強影響產(chǎn)品工藝、仿制藥注冊通用技術(shù)文件（CTD）仿制要同處方、質(zhì)量的關(guān)鍵問題評價，提高技術(shù)要求

研究者全面和深入研究影響產(chǎn)品工藝、處方、質(zhì)量控制中的關(guān)鍵問題，提升研發(fā)水平

推動國際接軌,有助于國際化注冊進(jìn)程16關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知國食藥監(jiān)注[2010]387號2010年09月25日發(fā)布

為提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實現(xiàn)與國際接軌，國家食品藥品監(jiān)督管理局在研究ICH通用技術(shù)文件（簡稱CTD）的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實際情況，組織制定了《化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，現(xiàn)予以發(fā)布，并將有關(guān)事宜通知如下：一、《藥品注冊管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。二、《藥品注冊管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。173.2.S.1基本信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性CTD格式申報資料提交要求（原料藥）183.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥物名稱3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明3.2.S.1.3理化性質(zhì)性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。193.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖（2）工藝描述以注冊批為代表，按工藝流程來描述工藝操作，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍

203.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.3物料控制列表：物料/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/生產(chǎn)企業(yè)/使用步驟物料質(zhì)量控制信息

——明確標(biāo)準(zhǔn)（項目、檢測方法和限度）——提供必要的方法學(xué)驗證資料關(guān)鍵起始原料的質(zhì)量控制資料——制備工藝資料及質(zhì)量控制研究資料3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

列出關(guān)鍵步驟（包括精制/純化）及其工藝參數(shù)控制范圍

列出中間體質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提供必要的方法學(xué)驗證資料

213.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.5工藝驗證和評價無菌原料藥提供工藝驗證方案和驗證報告。其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批記錄樣稿，承諾上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證。

3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)工藝路線的選擇依據(jù)工藝研究說明關(guān)鍵步驟確定，工藝參數(shù)控制范圍的合理性。工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等及相關(guān)的支持性驗證研究資料。工藝研究數(shù)據(jù)匯總列表

22工藝研究關(guān)鍵步驟/工藝控制目的通過詳實研究證明生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量符合目標(biāo)要求藥品關(guān)鍵問題起始原料的選擇生產(chǎn)過程的控制放大研究工藝的評價與申報資料23工藝研究關(guān)鍵步驟/工藝控制起始原料的選擇

重要性其質(zhì)量直接與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)，GMP監(jiān)管的起點

研究——根據(jù)起始原料工藝路線，分析可能由起始原料引入的雜質(zhì)，對起始原料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是否可以有效檢出、控制這些雜質(zhì)和起始原料的質(zhì)量進(jìn)行研究驗證；分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)，以便后續(xù)針對性研究。是終產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要內(nèi)容?！潭ㄆ鹗荚蟻碓?、工藝與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)24工藝開發(fā)研究關(guān)鍵步驟/工藝控制生產(chǎn)過程的控制/放大研究

生產(chǎn)過程控制研究中間體的質(zhì)控工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝步驟的控制建立嚴(yán)格的操作規(guī)范，GMP進(jìn)行控制

放大研究小試階段進(jìn)行充分的研究，確定各種關(guān)鍵的過程控制因素；然后結(jié)合大生產(chǎn)的具體情況進(jìn)行放大驗證。生產(chǎn)可控、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定25酒石酸長春瑞濱

26

合成路線長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。

起始原料研究提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供貨商的檢驗報告書，原補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗的項目包括性狀、水分、含量測定。

存在問題

未提供長春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量監(jiān)控方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制訂有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。

酒石酸長春瑞濱

27工藝研究數(shù)據(jù)匯總列表批號試驗日期試驗地點試驗?zāi)康?樣品用途規(guī)模收率工藝情況/一致性產(chǎn)品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等283.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證立體結(jié)構(gòu)，結(jié)晶水，多晶型……（2）理化性質(zhì)

詳細(xì)理化性質(zhì)，……用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）、粒度等3.2.S.3.2雜質(zhì)列表說明可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑）雜質(zhì)來源（原料帶入？副產(chǎn)物？降解產(chǎn)生？）提供控制限度，是否列入標(biāo)準(zhǔn)？已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料

293.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證按照有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料可按檢查方法逐項提供以表格形式整理驗證結(jié)果提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜

檢查項目

方法（列明方法的編號）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度303.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.4批檢驗報告不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。和已上市產(chǎn)品質(zhì)量對比研究結(jié)果。3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器——包材類型、來源及相關(guān)證明文件——包材選擇依據(jù)——針對所選包材進(jìn)行的支持性研究

313.2.S.7穩(wěn)定性

3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)—樣品情況/考察條件/考察指標(biāo)/考察結(jié)果—對變化趨勢進(jìn)行分析—提出貯存條件/有效期

3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果/圖譜323.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成說明具體劑型

合理嗎？列表說明單位劑量產(chǎn)品處方組成

附帶專用溶劑按以上表格方式列出處方說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。成份

用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)333.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.6對照品3.2.P.7穩(wěn)定性

CTD格式申報資料提交要求（制劑）343.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

ICHQ83.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥原/輔料相容性;分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性，如晶型、溶解性、粒度分布、密度等。3.2.P.2.1.2輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)——輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)——是否適合所用的給藥途徑

353.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

ICHQ83.2.P.2.2制劑研究3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程從文獻(xiàn)信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）及與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)

3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性——分析與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度，粒徑分布、多晶型、流變學(xué)——與對照藥品質(zhì)量特性對比研究有關(guān)物質(zhì)溶出行為不同溶出條件下比較

363.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

ICHQ83.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。匯總代表性批次（如臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）樣品批分析結(jié)果項目有關(guān)物質(zhì)、溶出度、其他指標(biāo)結(jié)果具體數(shù)據(jù)？

373.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

ICHQ83.2.P.2.4包裝材料/容器

——包材類型、來源及相關(guān)證明文件——包材選擇依據(jù)——針對所選包材進(jìn)行的支持性研究考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑。遷移試驗考察包材中成分（尤其是添加劑）是否會滲出至藥品中吸附試驗考察是否會由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等3.2.P.2.5相容性

制劑和附帶溶劑或者給藥裝置

38

被仿制品處方未知

被仿制品處方中輔料種類明確，用量、規(guī)格未知

可獲得被仿制品詳細(xì)處方處方篩選和優(yōu)化處方設(shè)計處方組成的考察處方開發(fā)研究39處方開發(fā)研究

可獲得被仿制品詳細(xì)處方

分析被仿制品處方的合理性

如處方合理

對比和驗證研究確定采用

如需調(diào)整輔料用量進(jìn)行篩選優(yōu)化研究

如該處方不采用

進(jìn)行

詳細(xì)的處方研究——處方不合理——輔料無法獲得

處方篩選和優(yōu)化40處方開發(fā)研究

可獲得詳細(xì)處方——對比與驗證研究

原料藥質(zhì)量，輔料來源、規(guī)格等能否一致？如不一致，需考察變更的影響

生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致？如不一致，需考察變更的影響

藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？41處方開發(fā)研究

被仿制品處方中輔料種類明確，用量、規(guī)格未知

分析被仿制品處方的合理性

如處方合理

進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究

如該處方不采用需進(jìn)行詳細(xì)的處方研究——處方不合理——輔料無法獲得

處方設(shè)計處方篩選和優(yōu)化42硫辛酸注射液

德國STADAPharmGmbH進(jìn)口，說明書中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代處方）苯甲醇：局部麻醉作用，提高ivim耐受性

80年代修改處方

乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽替代，刪除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇）

新處方制劑極大提高了局部耐受性

工藝改進(jìn)：控制注射用水中氧含量，充氮氣

國內(nèi)仿制產(chǎn)品——采用60年代已被淘汰的處方？

案例分析43處方開發(fā)研究

被仿制品處方未知處方需進(jìn)行設(shè)計和詳細(xì)篩選和優(yōu)化后研究確定

原料藥的質(zhì)量控制（來源、質(zhì)量要求？）輔料的質(zhì)量控制（來源、質(zhì)量要求？）處方篩選和優(yōu)化處方設(shè)計處方組成的考察44

購買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥，提供合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料采用新研制的原料藥申報注射劑

與制劑同時申報按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報資料原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床（免臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)）的必要條件。

注射劑原料藥的質(zhì)量控制45

采用已批準(zhǔn)上市的非注射途徑原料藥注射用原料藥

已有上市，改用注射用原料藥。

無對原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

重點關(guān)注：

精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其研究資料

精制前后的質(zhì)量對比研究資料雜質(zhì)研究

《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

重點是在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強對影響藥品安全性指標(biāo)的控制。必要時需進(jìn)行相關(guān)的安全性研究驗證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理。注射劑原料藥的質(zhì)量控制46

輔料選擇的一般原則

符合藥用要求

不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用

根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料

詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意：

已上市產(chǎn)品中給藥途徑，該給藥途徑下的安全性？有無更好輔料替代？(如眼科制劑的抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大

）

各給藥途徑下合理用量范圍

用量是否超出常規(guī)？用量有無可靠依據(jù)？

相容性藥物與輔料間，不同輔料間處方組成的考察——輔料47注射劑輔料的質(zhì)量控制選用輔料的基本原則

符合注射用要求

在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。

盡可能采用注射劑常用輔料。

48采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料按新輔料與制劑一并申報注冊，除以下情況：

■使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料申請臨床暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊證》須提供該輔料國外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì)量控制資料（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告）制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊。

關(guān)注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？

注射劑輔料的質(zhì)量控制49輔料相容性研究

指導(dǎo)原則輔料用量大：原料藥/輔料=1：5物理混合輔料用量小：原料藥/輔料=1：0.251：0.05物理混合【考察】1、影響因素試驗條件（強光、熱、濕），時間10天？更長？2、加速試驗40℃/75%RH，1個月？【注意】以原料藥、輔料作為試驗對照組50

制劑基本性能評價

——設(shè)計試驗（如比較法，正交設(shè)計等）進(jìn)行最佳選擇——考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項目，關(guān)注制劑的個性化指標(biāo)考察

穩(wěn)定性評價對制劑基本項目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品繼續(xù)進(jìn)行影響因素、加速考察——直到可以區(qū)分不同處方的差異!

確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素處方篩選和優(yōu)化51處方篩選和優(yōu)化——處方確定

對于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床研究前已經(jīng)確定。

特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。

例：某緩釋制劑體外研究顯示釋放符合要求體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋藥速度過快52

案例分析處方組成考察——輔料的質(zhì)量控制不符合要求多烯磷脂酰膽堿注射液【處方組成】主藥，膽酸，維生素E，苯甲醇等

主要輔料膽酸為供口服用，輔料的質(zhì)量控制不符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求》的規(guī)定

防腐劑、抗氧劑用量篩選研究不充分，未結(jié)合輔料的作用和穩(wěn)定性考察結(jié)果提供其用量的可靠依據(jù)。53

熊去氧膽酸CP2005版口服制劑用【含量】98.5%滴定法【雜質(zhì)控制】TLC法

豬去氧膽酸地升國標(biāo)人工牛黃原料用【含量】98.0%滴定法【雜質(zhì)控制】無

膽酸中藥標(biāo)準(zhǔn)人工牛黃原料用【含量】80%UV法【雜質(zhì)控制】無

脫氧膽酸鈉未批準(zhǔn)藥用企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

去氧膽酸鈉無進(jìn)口注冊申請證明性文件，也未提供制備工藝和質(zhì)量控制等研究資料各種膽酸鹽質(zhì)量控制不符合規(guī)定54

案例分析處方設(shè)計未考慮藥物性質(zhì)/輔料性質(zhì)，處方設(shè)計不合理二巰丁二酸膠囊【處方】二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg【主要問題】

藥物水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計2個處方，篩選沒有進(jìn)行溶出度考察

鹽酸小檗堿制劑【處方】鹽酸小檗堿50g，輔料，日落黃50g/1000g【主要問題】處方設(shè)計時日落黃用量缺乏依據(jù)！55

案例分析處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性

克霉唑陰道片【處方篩選】設(shè)計5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì)【主要問題】克霉唑為水難溶性藥物

重要考察項目——溶出度？【建議】陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意：

水溶性差的原料藥的粒度控制

溶出度研究56

案例分析處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性

雙氯芬酸鈉凝膠【處方篩選】設(shè)計4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等【主要問題】經(jīng)皮給藥外用制劑，與療效有關(guān)的重要項目——經(jīng)皮滲透情況的比較研究？【建議】外用制劑處方研究中注意：

體外經(jīng)皮滲透比較研究

考慮（可能的藥效學(xué)研究）？57

案例分析處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性

多潘立酮混懸液【處方】主藥，對羥基苯甲酸甲酯1.0g/對羥基苯甲酸丙酯0.2g，蔗糖300g，助懸劑/1000ml【主要問題】處方未篩選。含糖量30％，防腐劑用量無試驗依據(jù)（篩選/穩(wěn)定性試驗）【注意】考察沉降體積比、粘度、重分散性等

防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗（效能）確定58

認(rèn)真進(jìn)行仿制制劑處方組成的考察和研究

有可參考信息時，注意分析上市處方處方組成的合理性，哪個更優(yōu)？

原料藥（給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等）和輔料（給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的適合條件、型號、生產(chǎn)企業(yè)等）的質(zhì)量控制是否符合要求？

仿制制劑原料藥的理化性質(zhì)應(yīng)充分了解

重視輔料/主藥相容性研究案例給予我們的提示······59

處方設(shè)計應(yīng)明確考察目的，有針對性研究

基于前期對藥物/輔料考察有針對性設(shè)計，系統(tǒng)設(shè)計各種處方進(jìn)行篩選研究

實踐經(jīng)驗可以幫助簡化設(shè)計

處方與制備工藝密切相關(guān)，制備工藝的設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過程的可銜接性，在處方設(shè)計時需注意此點。案例給予我們的提示······60

處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重要，確能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方

避免為了申報資料完整進(jìn)行的“研究”

重要考察指標(biāo)缺失，處方篩選結(jié)果不可靠！水難溶性藥物制劑缺少溶出度？注射劑缺少有關(guān)物質(zhì)？含量測定方法不專屬？

處方篩選考察方法宜可以發(fā)現(xiàn)不同處方的差異——研究方法和思路不必局限于指導(dǎo)原則

確定的影響制劑質(zhì)量的處方的關(guān)鍵因素——后續(xù)生產(chǎn)中加強控制案例給予我們的提示······61制備工藝開發(fā)研究工藝參數(shù)的確定制備工藝的選擇工藝驗證與放大

被仿制品制備工藝未知

結(jié)合劑型、原料藥和輔料的特點，選擇合理的制備工藝，并進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究

確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)

關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制

工藝驗證

62

結(jié)合劑型特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)選擇工藝

有多晶型(晶型與穩(wěn)定性/BE相關(guān)）避免引起轉(zhuǎn)晶

遇濕、熱不穩(wěn)定工藝避免水分、溫度的影響

易氧化藥物將溶劑加熱放冷后再溶解藥物惰性氣體保護(hù)溶劑除氧

易揮發(fā)性藥物最后加入，避免制備過程的損失

如緩釋制劑滲透泵技術(shù)——零級釋藥親水凝膠骨架片工藝——簡便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢

制備工藝的選擇——基本考慮63

仿制制劑工藝設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性——工業(yè)化放大生產(chǎn)的可能性

脂肪乳注射劑——工業(yè)化放大生產(chǎn)工藝的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性

緩釋制劑

巴布膏劑、貼劑、透皮制劑等制備工藝的選擇——基本考慮64工藝參數(shù)的確定——結(jié)合藥物理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制

注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)

對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相應(yīng)質(zhì)控參數(shù)

藥物粉碎設(shè)備、具體方法、粒度要求；藥物/輔料混合設(shè)備、時間；混合物料質(zhì)控（水分）；片劑壓片的壓力等

包衣溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時間等65處方組成——輔料質(zhì)量控制不符合要求制備工藝選擇——滅菌工藝不合理制備工藝研究——缺少關(guān)鍵考察項目復(fù)方倍他米松注射液

考慮藥物的理化性質(zhì)未控制與療效相關(guān)的關(guān)鍵項目——粒度

輔料的質(zhì)量控制——不符合注射用要求（口服）

考慮劑型特點，滅菌工藝選擇不合理——100℃/30min，無菌保證水平不符合規(guī)定

輔料用量篩選研究不充分——防腐劑用量研究、含量控制缺失

案例分析663.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方（生產(chǎn)規(guī)模，列表）3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖（2）工藝描述以注冊批為代表，按單元操作過程描述工藝，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍

明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)大容量注射液原輔料預(yù)處理→藥品內(nèi)包材處理和滅菌→配液方式、溫度→初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速→藥液允許的放置時間→滅菌溫度、滅菌時間和目標(biāo)F0值等

673.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備型號/關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)

（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模口服制劑——大生產(chǎn)規(guī)模不超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍特殊制劑？

3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍支持性研究資料？列出中間體質(zhì)控要求，支持性方法學(xué)驗證？

683.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.5工藝驗證和評價無菌制劑及特殊工藝制劑提供工藝驗證方案和驗證報告。其他可提交工藝驗證資料也可提供工藝驗證方案和批記錄樣稿，承諾上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證。

工藝驗證內(nèi)容：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。

69工藝驗證