中國(guó)與歐盟gmp的異同

中國(guó)/歐盟GMP的異同內(nèi)容提要背景藥品生命周期的相關(guān)法規(guī)歐盟GMP概述我國(guó)GMP規(guī)范與歐盟GMP的異同參考文獻(xiàn)背景說明中國(guó)藥品出口占比例很小，主要是原料藥。制劑，尤其是無菌制劑，除極少數(shù)合資企業(yè)外，進(jìn)不了先進(jìn)工業(yè)國(guó)的市場(chǎng)中藥的加工，前處理與原料藥生產(chǎn)相似，后處理則按制劑處理原料藥已執(zhí)行ICH的Q7A-原料藥GMP指南原料藥進(jìn)歐洲市場(chǎng)COS-歐洲藥典適用性認(rèn)證或EDMF/ASMF制藥企業(yè)要進(jìn)步，應(yīng)研究歐洲及國(guó)際上有關(guān)法規(guī)歐盟及其成員國(guó)歐盟的前身是歐洲經(jīng)濟(jì)共同體，創(chuàng)建于1951年，當(dāng)時(shí)只有法國(guó)、聯(lián)邦德國(guó)、意大利、荷蘭、比利時(shí)和盧森堡6個(gè)國(guó)家?！稓W盟》已經(jīng)完成歷史上第五次擴(kuò)大，馬耳他、波蘭等10國(guó)正式成為歐洲聯(lián)盟的成員。歐盟成員國(guó)現(xiàn)有25個(gè)國(guó)家，人口約4.5億，經(jīng)濟(jì)總量與美國(guó)不相上下。加入歐盟的條件根據(jù)1993年歐盟首腦會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)，候選國(guó)必須滿足如下要求：一個(gè)穩(wěn)定的民主國(guó)家，尊重人權(quán)、法治、保護(hù)多數(shù)人的利益有一個(gè)運(yùn)作良好的市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)執(zhí)行歐盟的規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)和政策簡(jiǎn)言之，就是政治民主化、經(jīng)濟(jì)市場(chǎng)化加入歐盟的條件-續(xù)加盟國(guó)必須把本國(guó)的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)方面等法律、法規(guī)納入歐盟的標(biāo)準(zhǔn)而歐盟的各種立法共有8萬頁(yè)之多GMP只是滄海一粟中國(guó)的藥品，要進(jìn)歐洲市場(chǎng)，必須研究歐盟的GMP和產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)要求與注冊(cè)/GMP相關(guān)的機(jī)構(gòu)-1EMEA：TheEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品局CHMP：CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用藥品委員會(huì)與注冊(cè)/GMP相關(guān)的機(jī)構(gòu)-2CVMP：CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse獸藥委員會(huì)HMPC：TheCommitteeonHerbalMedicinalProductswasestablishedin2004植物藥品委員會(huì)（2004年成立）這個(gè)委員會(huì)對(duì)傳統(tǒng)植物藥提供科學(xué)的見解PIC/SThePharmaceuticalInspectionConvention藥品檢查條約（國(guó)家組織）PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme藥品檢查合作計(jì)劃（技術(shù)權(quán)威）現(xiàn)這二個(gè)“精兵簡(jiǎn)政”，聯(lián)合辦公（統(tǒng)稱PIC/S）是國(guó)家及藥品檢查主管權(quán)威間的2個(gè)國(guó)際性工具他們共同積極并建設(shè)性地推動(dòng)在GMP領(lǐng)域中的合作。PIC/S歷史PIC藥品檢查條約組織，1970年由10個(gè)國(guó)家創(chuàng)建：Austria,Denmark,Finland,Iceland,Liechtenstein列支敦士登,Norway,Portugal,Sweden,SwitzerlandandUnitedKingdom.Australia澳大利亞是1993年P(guān)IC藥品檢查條約的最后一個(gè)成員

PICScheme藥品檢查合作計(jì)劃于1995創(chuàng)建，同年與條約組織聯(lián)合辦公，成為PIC/SPIC/S成員因歷史原因，不局限于歐洲國(guó)家PIC/S現(xiàn)有27個(gè)成員國(guó)CANADAAUSTRALIA主要成員AUSTRALIA LIECHTENSTEINBELGIUM NETHERLANDSCANADA NORWAYCZECHREPUBLIC PORTUGALDENMARK ROMANIAFINLAND SINGAPOREFRANCE SLOVAKREPUBLICHUNGARY SPAINICELAND SWEDENIRELAND SWITZERLAND(X2)ITALY UNITEDKINGDOMPICGERMANYPIC/S的基本情況始于1995年11月2日藥事主管部門之間非官方組織建立網(wǎng)絡(luò)、建立相互間的信任交流GMP方面的信息及經(jīng)驗(yàn)為檢查員建立完善質(zhì)量系統(tǒng)培訓(xùn)GMP檢查員協(xié)調(diào)GMP國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)藥品條約組織成員全部加盟前，二者同步運(yùn)行MainFeaturesofPIC/SCommencedoperatingon2Nov.1995AninformalarrangementbetweenAgenciesNetworkingandconfidencebuildingExchangeofinformationandexperienceonGMPDevelopmentofQualitySystemsforInspectoratesTrainingofinspectorsInternationalharmonisationofGMPConventionandSchemerunconcurrently(untilallPICmembersjoinPIC/S)二者的區(qū)別與聯(lián)系PICScheme藥品檢查計(jì)劃PIC藥品檢查條約Scheme（計(jì)劃/方案/策劃）Convention協(xié)定Aninformalarrangement非正式Aformaltreaty正式條約Hasnolegalstatus無法定地位Haslegalstatus法定地位BetweenHealthauthorities技術(shù)權(quán)威間Betweencountries國(guó)家之間Exchangeofinformation信息交流Mutualrecognitionofinspections檢查互認(rèn)ICH介紹ICH=TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)80年代，歐共體（現(xiàn)歐盟）提出，先在歐洲試行統(tǒng)一注冊(cè)技術(shù)要求，獲得成功，此后與日本及美國(guó)討論。1989年，WHO開始準(zhǔn)備1990年創(chuàng)建ICHICH成員EuropeanCommission-EuropeanUnion(EU) 歐盟EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations(EFPIA)歐洲制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)MinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan(MHLW)日本衛(wèi)生、勞動(dòng)和福利部JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)日本制藥企業(yè)協(xié)會(huì)USFoodandDrugAdministration(FDA)PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA)美國(guó)藥品研究和生產(chǎn)企業(yè)協(xié)會(huì)ICH的作用和意義：協(xié)調(diào)各國(guó)對(duì)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求；避免藥品研究生產(chǎn)部門人力、物力浪費(fèi)；避免單一國(guó)家因科技水平限制，難以制定出最科學(xué)合理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；保證藥品質(zhì)量，以及病人用藥安全性和有效性；打破了國(guó)與國(guó)界限和貿(mào)易壁壘，促進(jìn)藥品研發(fā)和生產(chǎn)管理，提高藥品質(zhì)量。因此，ICH指導(dǎo)文件是三方公認(rèn)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)ICH指導(dǎo)文件也日益成為國(guó)際上公認(rèn)的藥品注冊(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。Q7A是ICH指導(dǎo)文件的一個(gè)代碼，Q代表質(zhì)量，是ICH框架內(nèi)磋商的四個(gè)部分之一，7代表質(zhì)量部分的第七個(gè)議題，即GMP議題，A是在GMP議題下的第一個(gè)指導(dǎo)文件。到2003年，ICHQ7A的起草就已經(jīng)進(jìn)入最后一步（Step5），即三方共同遵照?qǐng)?zhí)行的階段。ICH觀察員Observers觀察員：TheWorldHealthOrganisation(WHO)

WHOhomepage

TheEuropeanFreeTradeArea(EFTA),歐洲自由貿(mào)易區(qū)Swissmedichomepage

Canada,加拿大

HealthProductsandFoodBranch

內(nèi)容提要背景藥品生命周期的相關(guān)法規(guī)歐盟GMP概述我國(guó)GMP規(guī)范與歐盟GMP的異同參考文獻(xiàn)藥品生命周期的相關(guān)法規(guī)臨床前階段:化學(xué)藥學(xué)毒理學(xué)一期(確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性)二期(劑量研究,50-100病例)三期(對(duì)照試驗(yàn)500-5000病例)藥政審查(資料和工廠)生產(chǎn)/四期臨床產(chǎn)品許可證臨床階段:商業(yè)化生產(chǎn)GLP經(jīng)商銷GCPGMPGSP批準(zhǔn)/轉(zhuǎn)正新藥申請(qǐng)(報(bào)臨床)/INDA報(bào)送藥政批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)(報(bào)生產(chǎn))/NDA報(bào)送藥政醫(yī)院/消費(fèi)者GUPGMP/GCP藥政檢查生產(chǎn)許可證200７年６月1日之前

藥品注冊(cè)與GMP檢查的關(guān)系在歐洲，給制劑廠發(fā)MarketingAuthorization，相當(dāng)于我國(guó)的制劑生產(chǎn)批文原料藥不發(fā)注冊(cè)證，只有EDMF/ASMF的編號(hào)/批準(zhǔn)書或歐洲藥典適用性COS/CEP證書GMP跟注冊(cè)走，無制劑品種，沒有注冊(cè)問題可言產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)前，要審核所用原料的資料，此資料按ICHCTD（CommonTechnicalDocument）和Guideline上報(bào)現(xiàn)場(chǎng)檢查專家?guī)е?cè)資料的審核意見和藥廠GMP檢查方面的問題進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查制劑的注冊(cè)的3種形式集中審評(píng)：高風(fēng)險(xiǎn)藥品，如生物制品，報(bào)歐洲藥品局EMEA，一旦批準(zhǔn)，全歐認(rèn)可主審國(guó)審評(píng)：如先向德國(guó)申請(qǐng)，如產(chǎn)品到瑞典或芬蘭等其它國(guó)家，材料審核合格后，還應(yīng)交輔審國(guó)審評(píng)；獨(dú)立審評(píng)：是即產(chǎn)品只有在某一個(gè)國(guó)家銷售，只此只報(bào)一個(gè)國(guó)家。這些均是由制劑廠提出申請(qǐng)，原料藥廠不得到批件，只得到EDMF/ASMF的編號(hào)或COS/CEP證書，當(dāng)然這也是一種認(rèn)可?，F(xiàn)在要通過REACH注冊(cè)國(guó)際上制藥業(yè)遵循的法規(guī)/指南制劑：歐盟新版GMP指南原料：原料藥GMP指南（Q7A）原料藥標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)，歐、美、日一致，也按這一標(biāo)準(zhǔn)上報(bào)材料，并按此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其它國(guó)家進(jìn)行檢查制劑：FDA對(duì)歐盟國(guó)家也需要GMP檢查歐盟、FDA對(duì)無菌藥品的檢查十分嚴(yán)格歐盟GMP的依據(jù)CommissionDirective2003/94/EC,of8October2003,layingdowntheprinciplesandguidelinesofgoodmanufacturingpracticeinrespectofmedicinalproductsforhumanuseandinvestigationalmedicinalproductsforhumanuseReplacementofCommissionDirective91/356/ECof13June1991tocovergoodmanufacturingpracticeofinvestigationalmedicinalproducts.2003年10月8日，委員會(huì)指令2003/94/EC，下發(fā)了人用藥品、人用臨床研究藥品的GMP指南，替代1991的版本******歐盟新版GMP指南修訂歐盟官方網(wǎng)站近日發(fā)布了歐盟新修訂的GMP指南，其最大變化是將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理引入了藥品的GMP指南。新修訂的GMP指南將于2008年7月1日生效。歐盟新GMP指南對(duì)修訂原則制造許可的持有人必須制造確保適合預(yù)期用途符合上市許可要求的藥品，不能由于安全性、質(zhì)量或有效性不足而將患者置于風(fēng)險(xiǎn)之中。要可靠地達(dá)到這樣的質(zhì)量目標(biāo)，必須有一個(gè)綜合設(shè)計(jì)和正確實(shí)施的系統(tǒng)，要整合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系以及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)。本次修訂最顯著的變化將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)放在了與生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等同等重要的位置。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)用于藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、交流與審核的系統(tǒng)過程，具有前瞻性或回顧性。該指南對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理新增加了一個(gè)附錄（附錄20），全面引用了ICH-Q9(關(guān)于質(zhì)量管理)。該附錄于2008年3月1日生效。

歐盟在此次GMP修訂中，還對(duì)原指南附錄1“無菌藥品制造”中對(duì)潔凈室的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。新的附錄1將于2009年3月1日開始實(shí)施，但其中對(duì)凍干瓶壓蓋的要求將于2010年3月1日開始實(shí)施。"REACH"的法案全稱<關(guān)于化學(xué)品注冊(cè)、評(píng)估、許可和限制法案>(Registration,EvaluationandAuthorizationofChemicals),于2006年12月13日由歐盟通過并將于2007年6月1日正式實(shí)施。屆時(shí)它將取代歐盟現(xiàn)有的<危險(xiǎn)物質(zhì)分類、包裝和標(biāo)簽指令>等40多項(xiàng)有關(guān)化學(xué)品的指令和法規(guī),對(duì)歐盟市場(chǎng)上和進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的所有化學(xué)品強(qiáng)制要求注冊(cè)、評(píng)估和許可,實(shí)施安全監(jiān)控。表面上看,這是個(gè)化學(xué)品法案,影響的是幾乎所有商品,因?yàn)閹缀鯖]有商品不使用化工產(chǎn)品。REACH的流程,

簡(jiǎn)單來說可以分為三步。第一步,企業(yè)必須收集和報(bào)告其與化學(xué)品有關(guān)的活動(dòng)的數(shù)據(jù),包括該化學(xué)品的物理化學(xué)性質(zhì)、各種參數(shù)、在產(chǎn)業(yè)鏈上不同環(huán)節(jié)的流向和用途;第二步,對(duì)于被要求進(jìn)一步做實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)的物質(zhì),必須在歐盟認(rèn)可的GLP實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行檢測(cè)并